布地奈德聯(lián)合孟魯司特鈉對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者肺功能及血清中IL-6、IL-8和TNF-α的影響

虞玉英，胡克崇，徐慧芳

（1.瑞安市中醫(yī)院呼吸內(nèi)科，浙江溫州325200；2.浙江省臺(tái)州市中心醫(yī)院心胸外科，浙江臺(tái)州318000）

布地奈德聯(lián)合孟魯司特鈉對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者肺功能及血清中IL-6、IL-8和TNF-α的影響

虞玉英1，胡克崇1，徐慧芳2

（1.瑞安市中醫(yī)院呼吸內(nèi)科，浙江溫州325200；2.浙江省臺(tái)州市中心醫(yī)院心胸外科，浙江臺(tái)州318000）

目的探討布地奈德聯(lián)合孟魯司特鈉對(duì)慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者肺功能及血清中白細(xì)胞介素-6(IL-6）、白細(xì)胞介素-8(IL-8）和腫瘤壞死因子(TNF-α）水平的影響，分析其臨床效果。方法選取2012年4月～2013年12月瑞安市中醫(yī)院收治的120例COPD患者，隨機(jī)均分為觀察組和對(duì)照組(n=60），觀察組采用在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用布地奈德聯(lián)合孟魯司特鈉治療，對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用布地奈德治療。治療前、后測(cè)定2組患者的肺功能，并檢測(cè)患者血清中IL-6、IL-8和TNF-α水平。結(jié)果觀察組的療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05）；治療后觀察組的用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、最大呼氣中期流速(maximum midexpiratory flow，MMEF）和呼氣峰流速(peak expiratory flow，PEF）均顯著大于對(duì)照組(P＜0.05）；觀察組與對(duì)照組在治療后血清中IL-6、IL-8和TNF-α的表達(dá)均較治療前明顯降低，但2組相比，經(jīng)治療后觀察組的下降更明顯，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）。結(jié)論布地奈德聯(lián)合孟魯司特鈉治療COPD療效明顯，可通過減少細(xì)胞因子釋放，控制氣道炎癥發(fā)生，改善肺功能。

布地奈德；孟魯司特鈉；慢性阻塞性肺疾病；IL-6；IL-8；TNF-α

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是我國(guó)一種常見、多發(fā)、高致殘率和高致死率的慢性呼吸道疾病，我國(guó)最新的流行病學(xué)資料顯示：慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)［1-2］。由于疾病反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，炎癥細(xì)胞異常活化并參與氣道慢性非特異性的炎癥，導(dǎo)致患者氣道反應(yīng)性的增加，而出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作性咳嗽、氣短、喘息以及胸悶等臨床癥狀，患者出現(xiàn)肺功能的進(jìn)行性下降。COPD是一種輕度全身炎癥反應(yīng)綜合征，其血清中各種炎性介質(zhì)在急性期增多，包括IL-6、IL 8、IL-10、TNF-α、CRP等［3］。為此，本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用布地奈德聯(lián)合聯(lián)合孟魯司特鈉對(duì)慢性阻塞性肺病患者進(jìn)行治療，并檢測(cè)治療前后患者血清中IL-6、IL-8、TNF-α水平，取得了良好的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年4月～2013年12月在瑞安市中醫(yī)院收治的120例慢性阻塞性肺疾病患者，所有患者均為急性發(fā)病并且符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的COPD診治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，所有患者的主要臨床表現(xiàn)為咳嗽，呼吸困難，喘息，雙肺可聞哮鳴音和細(xì)濕啰音，夜間不能入睡，患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組60例，男35例，女25例，年齡56～82歲，平均（67.2±7.2）歲，病程3～40年，平均（13.4±3.9）年，病情分為：輕度患者6例，中度患者26例，重度患者21例，極重度7例，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加小劑量布地奈德聯(lián)合孟魯司特鈉治療。對(duì)照組60例，男34例，女26例，年齡48～86歲，平均（67.5±8.1）歲，病程5～37年，病情分為：輕度患者7例，中度患者25例，重度患者20例，極重度8例，對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用布地奈德治療。2組患者的性別比例、年齡范圍和病情嚴(yán)重程度等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)獲得所有患者知情同意，簽署知情同意書，并獲得瑞安市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組患者都給予常規(guī)基礎(chǔ)治療包括抗感染、祛痰、吸氧及糾正酸堿平衡等對(duì)癥治療。觀察組同時(shí)給予氧氣驅(qū)動(dòng)霧化吸入布地奈德（澳大利亞阿斯利康公司生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)H20090903），經(jīng)口吸入，2 mg/次，2次/d，睡前口服孟魯司特鈉片（杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20030002），每晚1次，每次口服10mg。對(duì)照組同時(shí)僅給予氧氣驅(qū)動(dòng)霧化吸入布地奈德，經(jīng)口吸入，2mg/次，2次/d。2組患者均以7 d為1個(gè)療程，服用2個(gè)療程。

1.2.2 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：治療后評(píng)價(jià)2組患者療效按以下標(biāo)準(zhǔn)。臨床控制：PEF或FEV1增加量≥35%，患者咳嗽、氣喘、胸悶等臨床癥狀完全緩解；顯效：PEF或FEV1增加量為25%～35%，患者的臨床癥狀顯著減輕；有效：PEF或FEV1增加量為15%～24%，患者的臨床癥狀有所改善；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。同時(shí)觀察2組患者的咳嗽，喘息，呼吸困難，哮鳴音和胸悶等臨床癥狀緩解時(shí)間。

1.2.3 肺功能檢測(cè)：記錄2組患者治療前后用力肺活量（FVC），第一秒用力呼氣容積（FEV1），最大呼氣中期流速（MMEF）以及呼氣峰流速（PEF）。肺功能測(cè)定采用德國(guó)耶格公司肺功能儀檢驗(yàn)測(cè)定。

1.2.4 血清中IL-6、IL-8、TNF-α的檢測(cè)：2組患者入院后（治療前）次日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采取靜脈血4mL，室溫靜置1～2 h后經(jīng)3 000 r/min離心10min后，移液器留取上層血清放置EP管中，-80℃低溫冰箱貯存?zhèn)溆谩Ｖ委?周后對(duì)2組患者以上述同樣方法取血保存。采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）檢測(cè)治療前及治療后2組患者血漿中IL-6、IL-8和TNF-α的濃度。IL-6試劑盒購(gòu)自上海藍(lán)基生物科技有限公司，批號(hào)E1000198；IL-8試劑盒購(gòu)自上海西唐生物科技有限公司，批號(hào)R30452XL；TNF-α試劑盒由上海百蕊生物科技有限公司提供，批號(hào)20110810。測(cè)定程序嚴(yán)格按照各試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)計(jì)量資料用“±s”表示，計(jì)量數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)，樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平為P＜0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效情況比較 經(jīng)治療后2組患者臨床療效情況見表1；統(tǒng)計(jì)學(xué)χ2檢驗(yàn)顯示觀察組的治療總有效率顯著大于對(duì)照組（χ2=3.95，P＜0.05，見表1）。

表1 2組患者治療后療效情況比較［n（%）］Tab.1 Comparison of the efficacy between two groups［n（%）］

2.2 2組患者治療前后的FVC、FEV1、MMEF和PEF比較治療前2組患者的FVC、FEV1、MMEF和PEF相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是治療后觀察組的FVC、FEV1、MMEF和PEF均顯著地高于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05，見表2）。

表2 2組患者治療前后的FVC、FEV1、MMEF和PEF比較Tab.2 Comparison of FVC，F(xiàn)EV1，MMEF and PEF between two groups of patients before and after treatment

2.3 2組患者治療前后血清中IL-6、IL-8、TNF-α表達(dá)水平治療前后2組患者血清中IL-6、IL-8、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后2組患者血清中IL-6、IL-8、TNF-α水平和治療前比較都明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后觀察組患者血清中IL-6、IL-8、TNF-α水平與對(duì)照組患者比較，表達(dá)水平更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表3 2組患者治療前后血清中IL-6、IL-8、TNF-α比較Tab.3 Comparison of the serum levels of IL-6、IL-8、TNF-αtetween two groups of patients before and after treatment

3 討論

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是臨床上一種常見的疾病，患者的飲食不當(dāng)以及氣候的突然變化等因素誘發(fā)其急性反復(fù)發(fā)作，發(fā)作時(shí)患者常出現(xiàn)咳痰、氣短氣急、痰量增多，呈膿性或粘液膿性，可伴有發(fā)熱等炎癥明顯加重的癥狀，并且致死率、住院率高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。相關(guān)研究表明慢性黏膜水腫、支氣管平滑肌收縮、氣道重塑以及多種炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)產(chǎn)生是COPD發(fā)作的病理生理學(xué)基礎(chǔ)［4］，COPD常由于感染而激活炎性細(xì)胞釋放多種介質(zhì)，如IL-6、IL-8、TNF-α等，這些炎性介質(zhì)促進(jìn)中性粒細(xì)胞炎性反應(yīng)，破壞肺組織結(jié)構(gòu)［3］。IL-6能通過促進(jìn)B細(xì)胞的成熟而分泌IgG、IgA、IgE等細(xì)胞因子，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)［5］。IL-8是一種炎性細(xì)胞內(nèi)源性趨化因子，其主要作用是可趨化中性粒細(xì)胞，使其變形使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高脫顆粒，使外周血中組胺釋放增多而引發(fā)炎癥反應(yīng)［6-7］；TNF-α被激活后，激活中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，增加其細(xì)胞毒性，釋放更多細(xì)胞因子IL-6、IL-8和其它細(xì)胞炎性因子，加快炎癥進(jìn)程［8-9］。

研究指出，糖皮質(zhì)激素能抑制嗜酸性細(xì)胞的分化和增殖，抑制炎性介質(zhì)的釋放，能顯著地降低血液中炎性介質(zhì)的水平，從而有效地控制氣道非特異性炎癥，使COPD得到有效地控制［9］。吸入糖皮質(zhì)激素用于治療COPD，可顯著改善患者的肺功能、臨床癥狀和生命質(zhì)量等，明顯減少COPD急性發(fā)作的發(fā)生，在急性期短期應(yīng)用激素的療效已得到肯定，可以顯著提高COPD治療成功率［10-11］。布地奈德是較為理想的吸入型糖皮質(zhì)激素，可霧化吸入，與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合力強(qiáng)，可減少嗜酸性粒細(xì)胞的生成，進(jìn)而減少循環(huán)中IL-6、IL-8、TNF-α以及細(xì)胞粘附因子等炎癥介質(zhì)發(fā)揮抗炎作用［12］。本文研究結(jié)果顯示，對(duì)照組患者治療后，血清中IL-6、IL-8、TNF-α水平較治療前水平下降，差異比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

隨著對(duì)COPD研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)白三烯是COPD發(fā)生發(fā)展的另外一種重要的炎癥介質(zhì)，白三烯主要包括二羥酸類和半胱氨?；?。半胱氨酰白三烯作為一種重要的炎性介質(zhì)，廣泛地分布在患者的呼吸道。相關(guān)研究證實(shí)，單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素并不能抑制COPD患者的白三烯的活性，而孟魯司特鈉是白三烯高選擇性受體拮抗劑，通過減弱氣道平滑肌中的白三烯活性，阻滯炎癥細(xì)胞活化、游走、聚集，并明顯抑制白三烯引起的支氣管痙攣收縮及黏膜水腫，減輕氣道炎癥，改善肺功能［13］。同時(shí)，孟魯司特鈉與布地奈德合用有協(xié)同作用，可以彌補(bǔ)布地奈德的抗炎缺陷，提高糖皮質(zhì)激素的療效［14］。本文數(shù)據(jù)顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用布地奈德聯(lián)合孟魯司特鈉治療COPD患者，觀察組治療有效率為96.7%，明顯高于對(duì)照組的85.0%，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。經(jīng)治療后FVC、FEV1、MMEF、PEF改善較對(duì)照組明顯（P＜0.05）。比較2組患者治療后血清中IL-6、IL-8、TNF-α水平，發(fā)現(xiàn)治療組2種藥物聯(lián)用，3種細(xì)胞因子水平顯著降低，與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

上述研究數(shù)據(jù)表明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用布地奈德霧化吸入聯(lián)合孟魯司特鈉治療COPD能提高療效，通過降低血清中相關(guān)細(xì)胞因子而改善炎癥反應(yīng)，改善肺功能。

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（編校：吳茜）

Effect of budesonide combined w ith montelukast on lung function and serum levels of IL-6，IL-8 and TNF-αin patients w ith chronic obstructive pulmonary disease

YU Yu-ying1，HU Ke-chong1，XU Hui-fang2

（1.Respiratory Medicine，Ruian City Hospital，Wenzhou 325200，China；2.Cardiothoracic Surgery，Central Hospital of Zhejiang Province，Taizhou 318000，China）

ObjectiveTo explore the effect and lung function of the budesonide combined with montelukast for treatment of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）and the effect on serum IL-6，IL-8 and TNF-α.Methods120 patients with COPD in our hospital from April 2012 to December 2013 were randomly divided into observation group and control group（n=60）.Observation group was given budesonide combined with montelukast on the basis of general routine treatment and control group was given budesonide on the basis of general routine treatment.The lung function and the level of IL-6、IL-8 and TNF-αin serum were detected berore and after treatment.ResultsThe efficacy in observation group was significantly better than that in control group（P＜0.05）.The forced vital capacity（FVC），forced expiratory volume in one second（FEV1），maximalmid expiratory flow（MMEF），and peak expiratory flow（PEF）in the observation group were significantly higher than those in the control group（P＜0.05）.In addition，after treatment the levels of IL-6，IL-8 and TNF-αexpression in serum of the observation group and control group were significantly lower than before treatment，but the levels of the observation group after treatmentwas significantly lower than the control group，the differencewere statistically significant（P＜0.05）.ConclusionThe efficacy of the budesonide combined with montelukast for treatment of COPD is exact by reducing cytokine release，controling airway inflammation to improve the lung function.It isworthy to be popularized.

budesonide；montelukast；COPD；IL-6；IL-8；TNF-α

R562；R453

A

1005-1678(2014）07-0153-03

瑞安市科技局基金資助項(xiàng)目（201302014）

虞玉英，女，大專，主管護(hù)師研究方向：慢性阻塞性肺疾病的基礎(chǔ)和臨床，E-mail：qch18214600130@163.com。