經(jīng)皮肝動脈化療栓塞術聯(lián)合索拉非尼治療肝癌的療效及不良反應研究

張玉山，高國生

（1.南陽市中心醫(yī)院感染科，河南南陽473000；2.寧波市感染病醫(yī)院肝病科，浙江寧波315000）

經(jīng)皮肝動脈化療栓塞術聯(lián)合索拉非尼治療肝癌的療效及不良反應研究

張玉山1，高國生2

（1.南陽市中心醫(yī)院感染科，河南南陽473000；2.寧波市感染病醫(yī)院肝病科，浙江寧波315000）

目的探討經(jīng)皮肝動脈化療栓塞術(transarterial chemoembolization，TACE）聯(lián)合索拉非尼治療肝癌的療效及不良反應。方法選取2011年3月～2013年3月間南陽市中心醫(yī)院收治的48例中晚期肝癌患者根據(jù)患者意愿，分為TACE聯(lián)合索拉非尼治療組(試驗組）和單純TACE治療組(對照組），每組24例。比較2組患者中位生存時間、臨床療效、生活質(zhì)量、肝功能指標及不良反應。結(jié)果直至隨訪截止的時間，試驗組患者中位生存時間(15.9個月）明顯長于對照組(9.3個月），差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.288，P= 0.031）；試驗組客觀有效率、臨床獲益率(58.3%，87.5%）明顯優(yōu)于對照組(33.3%，54.2%），差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05）；試驗組生活質(zhì)量改善率(79.2%）明顯高于對照組(37.5%），差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05）；治療后2組患者ALT、TBIL水平均明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05）。結(jié)論TACE聯(lián)合索拉非尼較單純TACE治療肝癌具有更好的療效，能夠有效延長患者生存期，保證其生活質(zhì)量，且不良反應耐受性好。

肝癌；皮肝動脈化療栓塞術；索拉非尼；療效；不良反應

肝癌（liver carcinoma）是全球最常見的惡性腫瘤之一，其病因主要有肝炎病毒感染、酒精性肝硬化等［1］。傳統(tǒng)的肝癌根治性治療方法有肝切除術、射頻消融術和肝移植術，但只限于極早期和早期患者效果良好［2-3］。經(jīng)皮肝動脈化療栓塞術（transarterial chemoembolization，TACE）作為主要的非根治性治療方式，其療效已被大量的臨床試驗所證實［4-5］。然而，反復多次TACE治療不僅加重肝臟損害，且由于不能造成腫瘤組織徹底壞死，反而會誘發(fā)局部缺血、缺氧，引起代償性的側(cè)支循環(huán)建立［6］，導致殘余腫瘤組織中缺氧誘導因子、血管內(nèi)皮生長因子等表達增加，進而引起腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移。研究表明索拉非尼（sorafenib）可延長晚期肝癌患者生存期，具有抑制腫瘤細胞增殖和血管生成的雙重作用［7］。因此本文擬對2011年3月～2013年3月在南陽市中心醫(yī)院進行治療的中晚期肝癌患者進行對比分析，綜合評價TACE聯(lián)合索拉非尼治療肝癌的療效及不良反應，為2者聯(lián)合治療的臨床應用提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2011年3月～2013年3月在南陽市中心醫(yī)院進行治療的48例中晚期肝癌患者為研究對象。其中男性30例，女性18例，年齡在48～68歲之間。納入標準：①所有病例均未接受過系統(tǒng)治療；②巴塞羅那（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）肝癌分期標準［8-10］確定為中晚期患者；③肝功能Child-Pugh分級A或B級。排除標準：①曾接受過TACE和索拉非尼以外的聯(lián)合治療；②因難以耐受不良反應或其他原因停服藥超過1個月者。48例中晚期肝癌患者根據(jù)個人意愿，分為TACE聯(lián)合索拉非尼治療組（試驗組）和單純TACE治療組（對照組）各24例，其中，試驗組男性20例，女性4例；對照組男性10例，女性14例。經(jīng)秩和檢驗，2組患者基本資料差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。在實驗前獲得患者知情同意并簽署知情同意書，并得到南陽市中心醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 治療方法

1.2.1 TACE治療：TACE采用Seldinger法經(jīng)皮行股動脈穿刺，將導管置入肝動脈（必要時采用微導管超選至供血動脈），注入碘油和化療藥物（吡柔比星、表柔比星、羥基喜樹堿）的混合液，栓塞劑采用明膠海綿?；熕幬铩⒌庥蛣┝考癟ACE的治療周期是由臨床醫(yī)生根據(jù)患者肝功能及腫瘤情況決定。

1.2.2 索拉非尼治療：索拉非尼的起始劑量為400mg/次，2次/d；首次服用均在第一次TACE術后的30 d內(nèi)，具體時間根據(jù)患者TACE術后恢復情況；重復行TACE治療前1天停用索拉非尼。藥物劑量的調(diào)整或中斷由臨床醫(yī)生根據(jù)索拉非尼說明書及患者藥物相關的不良反應決定。

1.3 隨訪及評價指標 所有患者隨訪至2014年3月30日，采用電話隨訪或門診隨訪。試驗組以服用索拉非尼的日期為計時起點，對照組以進行TACE日期為計時起點，均以月為單位。評價指標：①對比2組患者中位生存時間；②按照實體瘤的療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）標準進行療效評價。CR：所有目標病灶消失；PR：基線病灶長徑總和縮小30%；PD：基線病灶長徑總和增加20%或出現(xiàn)新病灶；SD：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD；③參照卡氏評分標準進行生活質(zhì)量評價100分：健康狀況正常，無主訴或明顯客觀癥狀；90分：帶病能維持正?；顒佑休p微癥侯或客觀癥狀；80分：經(jīng)努力雖能自理，但不能正?；顒踊蛞话愎ぷ?；60分：生活能自理，但需他人幫助；50分；生活大部分不能自理，經(jīng)常治療及護理；40分；生活不能自理，需?？浦委熂白o理；30分：生活完全不能自理，雖非危重，但需住治療；20分：病情嚴重，必須接受支持治療；10分：垂危，病情急劇惡化；④于術前1周、術后2周檢測白蛋白（albumin，ALB）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）等肝功能指標；⑤根據(jù)美國國立癌癥協(xié)會通用毒性標準CTC3.0版對試驗組和對照組所產(chǎn)生的毒性反應進行觀察、記錄和評價。

1.4 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0進行統(tǒng)計學處理，正態(tài)計量資料用“±s”表示，正態(tài)資料組間比較采用t檢驗，樣本率的比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者中位生存時間比較 直至隨訪截止的時間，試驗組患者中位生存時間（median overall survival，mOS）為15.9個月（95%CI：0.8～20.5），對照組mOS為9.3個月（95%CI：6.4～9.8），試驗組明顯長于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（χ2= 5.288，P=0.008）。

2.2 2組患者臨床療效及生活質(zhì)量比較 治療后，試驗組客觀有效率（ORR）和臨床獲益率（CBR）均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；試驗組生活質(zhì)量改善程度明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

表1 2組患者臨床療效及生活質(zhì)量比較［n（%）］Tab.1 Comparison of the clinical efficacy and quality of life in two groups［n（%）］

2.3 治療前后2組患者肝功能指標比較 治療后2組患者ALT、TBIL含量明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

表2 治療前后2組患者肝功能指標比較Tab.2 Comparison of the liver function indexes between two groups before and after treatment

2.4 2組患者不良反應發(fā)生率比較 試驗組各不良反應發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（見表3）。

表3 2組患者不良反應發(fā)生率比較［n（%）］Tab.3 Comparison of the incidence of adverse reactions in two groups［n（%）］

3 討論

肝癌作為惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率居高的疾病，其治療方法主要包括根治性治療方法和非根治性治療方法。由于肝癌起病隱匿，進展迅速，多數(shù)患者在確診時已經(jīng)處于中晚期，喪失了進行根治性手術治療的機會，因此探索手術聯(lián)合其他治療方法成為肝癌治療的一種新趨勢。

目前，TACE聯(lián)合索拉菲尼治療中晚期肝癌已得到普遍研究，針對2者聯(lián)合應用效果如何，各研究報道不一。Sansonno［11］等研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組中位腫瘤進展時間（9.2個月）明顯長于單純TACE組（4.9個月）；劉亞妮［12］研究顯示，TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期肝癌可提高半年生存率；Guan等［13］研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合索拉菲尼組與單用TACE治療2組患者的CBR并無統(tǒng)計學差異，而Kudo等［14］與姜海英等［15］的研究中卻支持TACE聯(lián)合索拉非尼的CBR高于單一TACE治療。本研究結(jié)果顯示，試驗組中位生存時間（15.9個月）明顯長于對照組（9.3個月），試驗組臨床有效率（58.3%、87.5%）、生活質(zhì)量改善率（79.2%）均明顯優(yōu)于對照組（33.3%、54.2%、37.5%），說明TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期肝癌比單用TACE治療更加有效，2者聯(lián)合能更好的抑制腫瘤生長，有效的改善患者的生活質(zhì)量。TACE主要通過栓塞腫瘤供血動脈，阻斷腫瘤的血供，導致腫瘤病灶缺血，促使腫瘤細胞壞死、凋亡而達到治療目的［16］。由于肝動脈解剖變異多，門靜脈供血以及腫瘤側(cè)支循環(huán)形成等原因，單純治療腫瘤完全壞死率低［17］。治療后又不可避免地導致腫瘤細胞和周圍組織缺氧，刺激殘存瘤細胞的生長、轉(zhuǎn)移甚至新腫瘤病灶的生成，進一步降低了TACE的療效。索拉菲尼作為一種多激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤作用。一方面，直接抑制Ras/Raf/ MEKUERK信號通路，抑制腫瘤細胞增殖；另一方面，抑制與新生血管生成相關受體活性，如VEGFR-2、VEGFR-3，阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長［18-19］。索拉非尼以其特有的抗癌機制，有效地減弱了TACE治療后期所引起的腫瘤轉(zhuǎn)移、復發(fā)等，在一定程度上彌補了TACE的不足。同時試驗組各不良反應發(fā)生率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義，說明聯(lián)合索拉非尼不會增加TACE治療的不良反應。雖然不良反應率較高，但大部分患者給予對癥治療后可緩解，總體上是安全可行的。

綜上所述，TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期肝癌患者是一種相對安全且可行的治療方式，同時其治療效果優(yōu)于單純TACE治療。但由于本研究為回顧性分析，樣本量較小且缺乏單用索拉非尼的患者進行對比，不足以得出理由充分的結(jié)論，因此未來還需進行隨機對照試驗。此外，對于如何更好的調(diào)節(jié)TACE治療周期、選擇TACE化療藥物和索拉非尼劑量來平衡聯(lián)合治療的不良反應與療效之間的關系，仍需進一步臨床研究。相信隨著TACE技術的不斷進步，其與索拉菲尼的聯(lián)合應用會成為更加可靠的治療肝癌方法。

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（編校：王儼儼）

Clinical efficacy and adverse reactions of transarterial chemoembolization combined w ith sorafenib in treatment of liver carcinoma

ZHANG Yu-shan1，GAO Guo-sheng2

（1.Department of Infection，Nanyang Central Hospital，Nanyang 473000，China；2.Department of Liver Disease，Ningbo Infectious Disease Hospital，Ningbo 315000，China）

ObjectiveTo explore the clinical efficacy and adverse reactions of transarterial chemoembolization（TACE）combined with sorafenib for the treatment of liver carcinoma.MethodsForty-eight cases of intermediate-advanced liver carcinoma patients were divided into TACE combined with sorafenib group（test group）and TACE only group（control group）according to the wishes of the patient，with 24 patients in each group.The median Survival Time（mOS），clinical efficacy，quality of life，liver function indexes and adverse reactions were compared in two groups.ResultsUntil the deadline of follow-up time，themOS in test group（15.9 months）was significantly higher than that in control group（9.3 months）.The difference was statistically significant（P＜0.05）.The ORR，CBR in test group（58.3%，87.5%）were significantly higher than those in control group（33.3%，54.2%）.The difference was statistically significant（P＜0.05）.The quality of life improvement rate in test group（79.2%）was significantly higher than that in control group（37.5%）.The differences were statistically significant（P＜0.05）.The ALB，TBIL increased significantly after treatment than before treatment in both groups.The differences were statistically significant（P＜0.05）.ConclusionTACE combined with sorafenib ismore efficiency than TACE only treatment，and it could effectively extend the period of life to guarantee the quality of life.What'smore，it has well tolerated adverse reactions，which isworthy of promoting.

liver carcinoma；TACE；sorafenib；clinical efficacy；adverse reactions

R36.1

A

1005-1678(2014）07-0099-03

2011年浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生計劃（2011KYB107）

張玉山，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：感染性疾病及肝臟病的臨床研究，E-mail：zhang66286@163.com。