紫杉醇治療婦科惡性腫瘤的藥代動(dòng)力學(xué)與臨床效果的關(guān)系研究

周宏萍，劉耘

（開灤總醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北唐山063000）

紫杉醇治療婦科惡性腫瘤的藥代動(dòng)力學(xué)與臨床效果的關(guān)系研究

周宏萍，劉耘

（開灤總醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北唐山063000）

目的探討紫杉醇治療婦科惡性腫瘤的藥代動(dòng)力學(xué)與臨床效果的關(guān)系。方法選取2009年1月～2013年12月期間開灤總醫(yī)院收治的婦科惡性腫瘤患者78例，采用紫杉醇175mg/m2靜滴3 h，在化療后不同時(shí)間采集血標(biāo)本，測定血漿藥物濃度，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，分析紫杉醇藥代動(dòng)力學(xué)與臨床效果的關(guān)系。結(jié)果紫杉醇血漿藥物峰濃度平均值為(3.99±1.07）mg/L，藥物血漿濃度時(shí)間曲線下面積為(9.74±2.45）mg/(h·L），平均藥物消除半衰期(13.7±3.2）h，平均表觀分布容積(162.9±49.5）L/m2，平均清除率(8.2±1.0）L/(h·kg）。血藥濃度-時(shí)間曲線符合二室模型；化療有效者血藥濃度＞0.1μmol/L的持續(xù)時(shí)間(16.8±4.8）h大于化療無效者(13.5±2.9）h，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）；出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者藥物峰濃度(4.61±0.86）mg/L高于未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者(3.65±1.13）mg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01）。結(jié)論紫杉醇藥物峰濃度與治療后效果及嚴(yán)重不良反應(yīng)相關(guān)。

紫杉醇；婦科惡性腫瘤；藥代動(dòng)力學(xué)；臨床效果

近年來，卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌等婦科惡性腫瘤的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢［1］，紫杉醇作為一線化療藥得到了廣泛應(yīng)用。作為抗腫瘤藥物，紫杉醇同樣具有治療指數(shù)窄、毒性反應(yīng)大的特點(diǎn)［2］，而到目前為止臨床上尚沒有可靠的、簡單易操作的反映藥物療效和不良反應(yīng)之間關(guān)系的監(jiān)測手段，紫杉醇在臨床應(yīng)用中具有很大的盲目性，很難保證獲得最大療效的同時(shí)，將毒性反應(yīng)降到最小。已有研究顯示，紫杉醇具有非線性動(dòng)力學(xué)特征，其生物利用度與藥物峰濃度（Cmax）和藥物濃度時(shí)間曲線下面積（AUC）沒有比例關(guān)系，不能采用經(jīng)驗(yàn)給藥調(diào)整給藥劑量［3］。本研究通過觀察婦科惡性腫瘤患者使用紫杉醇后的血藥濃度，分析療效、不良反應(yīng)與藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的關(guān)系，尋找合理的給藥劑量和給藥方案以減少紫杉醇化療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生率，減輕不良反應(yīng)的程度，為達(dá)到紫杉醇“高效低毒”的化療效果提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2009年1月～2013年12月期間就診于開灤總醫(yī)院婦產(chǎn)科的婦科惡性腫瘤患者為研究對象。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診的乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等婦科惡性腫瘤患者且無其他腫瘤病史；②年齡18～70歲；③白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）＞4×109/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）＞100 ×109/L。研究對象排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝腎功能障礙患者；②實(shí)驗(yàn)前4周進(jìn)行過其他藥物化療者；③預(yù)計(jì)生存期少于12周者；④過敏體質(zhì)者；⑤未簽知情同意書者。共選擇患者78例納入研究，平均年齡（52.7±13.2）歲，其中卵巢惡性腫瘤患者59例，宮頸癌患者17例，子宮內(nèi)膜癌患者2例。所有研究對象均自愿參加，并簽署知情同意書，本研究方案得到開灤總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 給藥方案 175mg/m2紫杉醇（四川太極制藥有限公司，批號33070023）溶于5%葡萄糖溶液500mL，在3 h內(nèi)完成靜脈滴注，1次/3周，根據(jù)患者具體情況，進(jìn)行3～6周期化療。輸注紫杉醇前常規(guī)應(yīng)用抗過敏性反應(yīng)的藥物地塞米松（海南全星制藥有限公司，批號08061205）、苯海拉明（江蘇省金潭制藥廠，批號08102408）和西咪替丁（大同市利群制藥，批號08051921）。輸注期間監(jiān)測血壓和脈搏。根據(jù)臨床治療需要，采用順鉑（齊魯制藥有限公司，批號08112306）作為合并化療用藥。

化療后每周查血小板、血常規(guī)及肝腎功能。每3周行心電圖、婦科檢查、B超檢查及肝腎功能檢查。

1.3 血藥濃度檢測 分別在每次化療前、開始輸注0.5 h、1.5 h，輸注結(jié)束時(shí)、輸注結(jié)束后0.5、1、2、4、8、12、24、36、48 h采集患者肘靜脈血2 mL，肝素抗凝，4℃離心10 min，取上層血漿-80℃保存?zhèn)溆谩?/p>

采用高效液相色譜-紫外檢測法（HPLC-UV）測定紫杉醇血藥濃度。色譜條件：Dima kromasil C18色譜柱（250 mm×4.6 mm，0.5μm）；流動(dòng)相為乙腈：水=53：47，檢測波長227 nm，流速1.0mL/min，柱溫30℃，進(jìn)樣量20μL。

1.4 藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 采用DAS 3.0藥代動(dòng)力學(xué)分析軟件處理血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)。檢測的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括：血漿藥物峰濃度（Cmax）、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）、平均藥物消除半衰期（t1/2z）、平均清除率（CL）、平均表觀分布容積（Vd）及血藥濃度＞0.1μmol/L的持續(xù)時(shí)間（t＞0.1）。其中Cmax采用實(shí)測值，AUC采用梯形法進(jìn)行計(jì)算，藥物消除半衰期按公式t1/2z=0.693/λz計(jì)算（λz為末端消除速率常數(shù)），通過對數(shù)血藥濃度-時(shí)間曲線末端直線部分的斜率求得該值，其他參數(shù)均采用非房室模型法進(jìn)行計(jì)算。

1.5 療效評價(jià) 化療結(jié)束后進(jìn)行療效評價(jià)，參照WHO腫瘤化療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［4］，完全緩解：化療結(jié)束后肉眼及雙合診、三合診檢查，病灶完全消失，陰道不規(guī)則流血停止，至少維持4周。部分緩解：化療結(jié)束后病灶明顯縮小，病灶直徑縮小 ＞50%，至少維持4周。病情穩(wěn)定：化療結(jié)束后病灶無改變或病灶直徑縮?。?0%，至少維持6周。惡化：化療結(jié)束后病灶長大或出現(xiàn)新病灶。

1.6 不良反應(yīng)觀察 藥物不良反應(yīng)分級參照WHO抗腫瘤藥物各系統(tǒng)急性及亞急性毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分為0～I(xiàn)V度［5］。骨髓抑制毒性用WBC下降的百分率描述，肝功能損害由肝酶中升高倍數(shù)最高者表示?；€數(shù)據(jù)為治療前1天的測定值。出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥或（和）肝功能損害未嚴(yán)重的不良反應(yīng)者。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本次研究的數(shù)據(jù)資料采用SPSS19.0軟件進(jìn)行分析，正態(tài)計(jì)量資料采用“±s”表示，2個(gè)獨(dú)立樣本檢驗(yàn)采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 紫杉醇藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 78例患者均完成了全部療程的化療和藥代動(dòng)力學(xué)檢測。78例患者在紫杉醇輸注過程中，血藥濃度逐漸增加，輸注結(jié)束后即刻血藥濃度達(dá)到最高，隨后迅速下降，24 h內(nèi)即降至0.1μmol/L（85 ng/mL）以下，24 h后下降速度明顯減緩。紫杉醇Cmax值為（3.99±1.07）mg/L，AUC值為（9.74±2.45）mg/（h·L），平均藥物消除半衰期（13.7±3.2）h，平均表觀分布容積（162.9±49.5）L/m2，平均清除率（8.2±1.0）L/（h·kg）。血藥濃度-時(shí)間曲線經(jīng)DAS擬合后符合二室模型。

2.2 不同療效患者藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較 78例患者化療結(jié)束后，有效者69例（其中完全緩解29例，部分緩解40例），無效者9例（其中病情穩(wěn)定7例，惡化2例）?；熡行д吲c無效者比較，血藥濃度＞0.1μmol/L的持續(xù)時(shí)間（t＞0.1）更長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；藥物峰濃度、藥物濃度-時(shí)間曲線下面積、消除半衰期、表觀分布容積（Vd）和清除率（CL）在2組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 不同療效患者藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較Tab.1 Comparison of pharmacokinetic of paclitaxel between patientswith different clinical effect

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況與藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系 中性粒細(xì)胞減少癥和肝功能損害是使用紫杉醇后比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。78例患者化療后均出現(xiàn)不同程度的白細(xì)胞下降、脫發(fā)、惡心等不良反應(yīng)，其中有18例發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥，21例出現(xiàn)肝功能損害，19例同時(shí)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥和肝功能損害。出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者與未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者比較，藥物峰濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)在2組間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 不同不良反應(yīng)者藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較Tab.2 Comparison of pharmacokinetic of paclitaxel between patients with different adverse reaction

3 討論

紫杉醇是從紅豆杉屬植物中分離出來的一種二萜類化合物，1992年底被美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)為抗晚期癌癥藥物。國內(nèi)對紫杉醇藥代動(dòng)力學(xué)的研究較少，且結(jié)果并不完全一致。本研究以78例婦科惡性腫瘤患者為研究對象，靜脈滴注紫杉醇3 h，結(jié)果顯示，在輸注結(jié)束即刻血藥濃度達(dá)到最高峰，采用DAS軟件對測定的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后，顯示除1例患者符合三室模型外，其余77例患者均符合二室模型，平均血藥濃度-時(shí)間曲線同樣也符合二室模型。楊瑩等［6］將紫杉醇175mg/m2加入5%葡萄糖500mL，3 h內(nèi)靜脈滴注完畢，結(jié)果顯示，紫杉醇在靜滴10min后即達(dá)到最大血藥濃度，平均最高濃度為14.39mg/ L，代謝過程符合三室模型，與本研究結(jié)果不符。錢雋等［7］將紫杉醇175mg/m2加入5%葡萄糖500mL，3 h內(nèi)靜脈滴注完畢，結(jié)果顯示紫杉醇在靜脈輸注完畢后達(dá)到最大血藥濃度7.4 mg/L，劉加濤等［8］報(bào)道紫杉醇的代謝符合二室模型。本研究中絕大多數(shù)患者紫杉醇代謝模型為二室代謝模型，個(gè)別患者為三室模型，結(jié)果提示，紫杉醇在患者體內(nèi)的代謝模型具有較大的個(gè)體差異性，在進(jìn)行臨床治療時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，以制定更有效的個(gè)體化化療方案。

本研究結(jié)果還顯示：紫杉醇治療有效者血藥濃度＞0.1 μmol/L（85 ng/mL）的持續(xù)時(shí)間高于紫杉醇治療無效者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而血藥濃度峰值、AUC、消除半衰期、表觀分布容積、清除率等藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)在2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多項(xiàng)研究已證實(shí)［9-11］，紫杉醇濃度為0.1μmol/L是臨床上較為合適的治療濃度。此外，Huizing等［12］研究發(fā)現(xiàn)，在紫杉醇治療肺癌患者中，紫杉醇濃度＞0.1μmol/L的時(shí)間超過15 h的患者總體生存都得到改善。結(jié)合本研究結(jié)果，臨床在采用紫杉醇進(jìn)行治療時(shí)，較高血藥濃度的持續(xù)時(shí)間同樣是影響紫杉醇治療效果的主要因素。

紫杉醇的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、神經(jīng)毒性和肌肉毒性等［13］，中性粒細(xì)胞減少癥和肝功能損害是使用紫杉醇后比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，在很大程度上影響了紫杉醇的使用療程和應(yīng)用周期，同時(shí)影響了患者使用紫杉醇的耐受性，也增加了不良反應(yīng)的治療費(fèi)用［14-15］。因此，如何在保證紫杉醇治療效果的同時(shí)，減少或降低不良反應(yīng)是臨床研究的熱點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，在紫杉醇治療過程中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者藥物峰濃度要顯著高于未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而其他藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)在2組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究提示，紫杉醇治療過程中嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物峰濃度的高低有關(guān)系，臨床治療過程中，在保證紫杉醇治療濃度的同時(shí)，應(yīng)盡量降低紫杉醇峰濃度，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，達(dá)到更好的治療效果。

［1］ Tianmin X，Weiqin C，Manhua C，et al.How to prevent the iatrogenic diffusion of gynecologicalmalignant tumors［J］.Eur JGynaecol Oncol，2013，34(2）：166-169.

［2］Lee HJ，Heo DS，Cho JY，et al.A Phase IStudy of Oral Paclitaxelwith a Novel P-Glycoprotein Inhibitor，HM30181A，in Patients with Advanced Solid Cancer［J］.Cancer Res Treat，2014，46(3）：234-242.

［3］Lv F，Cao J，Zhang J，et al.Phase I and pharmacokinetic study of polymeric micelle？formulated paclitaxel in adult Chinese patientswith advanced solid tumors［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2014，73 (6）：1173-1179.

［4］朱華.紫杉醇注射液治療婦科惡性腫瘤臨床觀察［J］.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2011，18(30）：52-53.

［5］Wang ZX，Cao JX，Liu ZP，et al.Combination of chemotherapy and immunotherapy for colon cancer in China：ameta-analysis［J］.World J Gastroenterol，2014，20(4）：1095-1106.

［6］楊瑩，曹豐.國產(chǎn)紫杉醇在患者血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)及臨床觀察［J］.中國腫瘤臨床與康復(fù)，2001，8(3）：70-71.

［7］錢雋，王漪璇，郁韻秋，等.注射用紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇注射液在腫瘤患者中的藥動(dòng)學(xué)比較［J］.腫瘤，2011，31(12）：1103-1107.

［8］劉加濤，孫國平，陳小歡，等.紫杉醇用于非小細(xì)胞肺癌的藥代動(dòng)力學(xué)與療效、毒性反應(yīng)關(guān)系研究［J］.安徽醫(yī)藥，2012，16(9）：1253-1256.

［9］桂玲，廖蓮?fù)?，江?紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉆二線治療復(fù)發(fā)性卵巢癌37例分析［J］.實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2011，8(1）：102-103.

［10］Shawky H，Tawfik H，Hewidy M.Weekly dose-dense paclitaxel and carboplatin in recurrent ovarian carcinoma：A phase II trial.J Egypt Natl Canc Inst［J］，2014，26(3）：139-145.

［11］Yuan M，Yang Y，LvW，etal.Paclitaxel combined with capecitabine as first-line chemotherapy for advanced or recurrent gastric cancer［J］. Oncol Lett，2014，8(1）：351-354.

［12］Huizing MT，Giaccone G，Van Warmerdam LJ，et al.Pharmacokinetics of paclitaxel and carboplatin in a dose-escalating and dose-sequencing study in patients with non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，1997，15(1）：317-329.

［13］Akin JM，Waddell JA，Solimando DA.Paclitaxel and Carboplatin(TC）Regimen for Ovarian Cancer［J］.Hosp Pharm，2014，49(5）：425-431.

［14］Koudelka S，Turánek J.Liposomal paclitaxel formulations［J］.JControl Release，2012，163(3）：322-334.

［15］孫燕，石遠(yuǎn)凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：582-617.

（編校：王儼儼）

Association study between clinical pharmacokinetic of paclitaxel and chinical effect in patients w ith gynecologicalmalignant tumor

ZHOU Hong-ping，LIU Yun

（Department of Gynecology and Obstetrics，Kailuan General Hospital，Tangshan 063000，China）

ObjectiveTo observe the association between clinical pharmacokinetic of paclitaxel and adverse reactions in patients with gynecologicalmalignant tumor.Methods78 patientswith femalemalignant tumor selected from Jan.2009 to Dec.2013 in Kailuan General Hospitalwere treated with paclitaxel（intravenous drip 175 mg/m23 h）.The blood drug level of paclitaxel was measured at different time after treating.The DAS software was used to calculate the parameter of pharmacokinetic of paclitaxel，and the SPSS software was used to analyze the association between clinical pharmacokinetic of paclitaxeland adverse reaction in patientswith femalemalignant tumor.ResultsThe peak plasma concentrations（Cmax）was（3.99± 1.07）mg/L，the areas under the plasma concentration-time curve（AUC）was（9.74±2.45）mg/（h·L），the plasma elimination half-life（t1/2z）was（13.7±3.2）h，the apparent volumes of distribution（Vd）was（162.9±49.5）L/m2，the plasma clearance rates（CL）was（8.2±1.0）L/（h·kg）.The kinetics of paclitaxelwas fitted to two-compartmentmodel.The time of drug concentration＞0.1μmol/L（t＞0.1）in responder patients（16.8± 4.8）h was higher than that in nonresponder patients（13.5±2.9）h，and the difference was significant（P＜0.05）.The Cmaxin patients with severity adverse reactions（4.61±0.86）mg/Lwere higher than those in patientswithout severity adverse reaction（3.65±1.13）mg/L，and the difference was significant（P＜0.01）.ConclusionThe Cmaxof paclitaxel is associated with efficacy after treatment and severity adverse reactions.

paclitaxel；gynecologicalmalignant tumor；pharmacokinetic；chinical effect

R 711

A

1005-1678(2014）07-0084-03

中國煤炭工業(yè)協(xié)會(huì)2012年度科學(xué)技術(shù)研究指導(dǎo)性計(jì)劃項(xiàng)目（MTKJ2012-418）

周宏萍，女，學(xué)士，主治醫(yī)師，研究方向：婦產(chǎn)科惡性腫瘤治療，E-mail：futurely@126.com。