力爾凡輔助吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期膀胱癌的療效觀察

解 放 孫曉剛 李 巖 趙繼明 牛志宏 呂家駒 丁森泰

膀胱尿路上皮癌是泌尿生殖系常見(jiàn)的腫瘤，盡管吉西他濱聯(lián)合順鉑的GC方案已被應(yīng)用為治療晚期膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)一線方案[1]，但對(duì)于T3～T4和(或)N+M0膀胱癌高?；颊?，5年生存率也僅為25%～35%[2]。此外，雖然GC方案較MVAC(氨甲蝶呤、長(zhǎng)春堿、阿霉素、順鉑)方案耐受性好，但也仍有明顯的臨床不良反應(yīng)[1]。研究證實(shí)鏈球菌制劑力爾凡作為1種廣譜、雙效的生物免疫增強(qiáng)劑，能夠減輕放、化療不良反應(yīng)并提高療效[3-5]，但是目前尚缺乏力爾凡配合化療藥物對(duì)晚期膀胱癌治療效果的研究。我們應(yīng)用力爾凡聯(lián)合GC方案化療治療晚期膀胱尿路上皮癌，并與單純GC方案化療進(jìn)行了比較，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究納入了2009年1月-2012年6月83例在我院病理檢查證實(shí)為膀胱尿路上皮癌患者，所有患者化療前評(píng)估KPS評(píng)分>70分，每個(gè)化療周期前24 h常規(guī)行血常規(guī)、肝腎功能等輔助檢查證實(shí)相關(guān)指標(biāo)均無(wú)明顯異常。83例中男性64例，女性19例，年齡39～86歲，平均年齡(64.9±10.8)歲。參考國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)2009年分期方法[6]，臨床分期均為T(mén)3b～T4期，其中盆腔膀胱周?chē)K器組織浸潤(rùn)8例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例，肺轉(zhuǎn)移7例，肝轉(zhuǎn)移11例，骨轉(zhuǎn)移4例，全身多發(fā)轉(zhuǎn)移41例。83例患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(39例)及對(duì)照組(44例)。

1.2 治療方案

對(duì)照組僅給予吉西他濱聯(lián)合順鉑(GC)化療。吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注第1、8、15天，30～60 min滴完；順鉑30 mg/m2，化療第1～3天靜脈滴注，28天為1個(gè)療程?；熐?天常規(guī)每日水化，化療前30 min靜脈推注地塞米松10 mg、肌內(nèi)注射苯海拉明40 mg，常規(guī)給予高選擇性5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑預(yù)防消化道反應(yīng)及止吐治療，同時(shí)根據(jù)飲食情況補(bǔ)液。對(duì)化療后Ⅱ度以上粒細(xì)胞缺乏者給予集落刺激因子升白細(xì)胞治療。實(shí)驗(yàn)組除常規(guī)行GC治療外，給予甘露聚糖肽(商品名力爾凡，10 mg/支)聯(lián)合治療。靜脈滴注力爾凡20 mg+生理鹽水100 ml，每天1次，連用21天。2組患者進(jìn)行2周期治療后評(píng)價(jià)療效，有效患者完成6個(gè)療程治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 每周期治療前后對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)體檢及影像學(xué)檢查測(cè)量、評(píng)估腫瘤病灶，根據(jù)WHO規(guī)定的實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，療效評(píng)價(jià)分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。此外，研究開(kāi)始及2個(gè)治療周期結(jié)束時(shí)評(píng)價(jià)對(duì)比2組KPS評(píng)分變化。

1.3.2 不良反應(yīng) 所有患者每周期定期復(fù)查血常規(guī)，肝、腎功能。不良反應(yīng)按照WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，依次分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用方差分析(one-way ANOVA)和獨(dú)立t檢驗(yàn)對(duì)比組間數(shù)據(jù)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果

實(shí)驗(yàn)組39例患者均完成2個(gè)療程以上治療周期，總周期數(shù)162個(gè)，平均完成4.2個(gè)周期，2組平均完成周期數(shù)沒(méi)有顯著差異。治療組中CR 6例(15.4%)，PR 20例(51.3%)，SD 10例(25.6%)，PD 3例(7.7%)，總有效率為66.7%。對(duì)照組44例患者提前退出治療2例，其中1例因化療1周期后出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，給予細(xì)胞集落刺激因子恢復(fù)正常后自動(dòng)放棄繼續(xù)化療；另1例因化療第2天出現(xiàn)急性腎功能不全，給予對(duì)癥處理后血肌苷、尿素氮恢復(fù)正常后退出。其余42例患者至少完成2個(gè)療程以上化療周期，總周期數(shù)151個(gè)，平均完成3.6個(gè)周期。其中CR 5例(11.9%)，PR 16例(38.1%)，SD 13例(31.0%)，PD 8例(19.0%)，總有效率為50.0%。實(shí)驗(yàn)組總有效率與對(duì)照組相比，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.18)。

2.2 臨床受益反應(yīng)

KPS評(píng)分：治療2周期后實(shí)驗(yàn)組中KPS穩(wěn)定22例(56.4%)，提高12例(30.8%)，下降5例(12.8%)。實(shí)驗(yàn)組治療前KPS平均評(píng)分為77.4分，與對(duì)照組相比沒(méi)有顯著差異；治療2個(gè)周期后平均KSP評(píng)分為79.0分，與治療前相比沒(méi)有顯著變化(P=0.496)。對(duì)照組患者中KPS評(píng)分穩(wěn)定19例(45.2%)，提高9例(21.4%)，下降14例(33.3%)。對(duì)照組治療前平均KSP評(píng)分為78.8分，治療2個(gè)周期后平均KPS評(píng)分下降至76.2分，但與治療前相比沒(méi)有顯著變化(P=0.240)。實(shí)驗(yàn)組治療后平均KPS(79.0)與對(duì)照組治療后平均KPS(76.2)相比提高，但是差異卻沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.263)。此外，對(duì)比治療2個(gè)周期后KSP評(píng)分穩(wěn)定及提高人數(shù)，實(shí)驗(yàn)組(34/39)比對(duì)照組(28/42)顯著增加(P=0.037)。

2.3 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)以及骨髓抑制等。骨髓抑制表現(xiàn)為白細(xì)胞降低、血小板減少、貧血。無(wú)明顯發(fā)熱且過(guò)敏反應(yīng)均較輕，給予對(duì)癥治療后無(wú)明顯不適。除對(duì)照組1例患者因腎功能不全退出研究外，其他完成患者均未出現(xiàn)明顯肝、腎功能損害，全組患者未出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡。實(shí)驗(yàn)組在脫發(fā)、貧血、白細(xì)胞降低及血小板減少等方面發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，見(jiàn)表1。在該研究的血液學(xué)毒性反應(yīng)中，Ⅲ～Ⅳ度血小板減少率實(shí)驗(yàn)組為3.1% (5/162)，對(duì)照組為6.6% (10/151)，但沒(méi)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.187)；Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞降低實(shí)驗(yàn)組為4.9% (8/162)，對(duì)照組為13.9% (21/151)，實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組顯著降低(P=0.006)；除對(duì)照組中出現(xiàn)了1例Ⅲ度貧血，其他患者貧血均為輕度。此外治療周期實(shí)驗(yàn)組推遲13例/次，對(duì)照組推遲31例/次，均為骨髓抑制造成白細(xì)胞或者血小板減少未恢復(fù)，給予細(xì)胞集落刺激因子恢復(fù)正常后繼續(xù)化療，周期推遲最長(zhǎng)未超過(guò)1周；實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組顯著減少(P=0.001)。此外，結(jié)果還發(fā)現(xiàn)對(duì)照組2周期治療后出現(xiàn)脫發(fā)(53.6%)的患者明顯多于實(shí)驗(yàn)組(36.4%)(P=0.003)。見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組患者不良反應(yīng)/例

3 討論

尿路上皮癌占膀胱癌的90.0%以上，且近年來(lái)發(fā)病率逐漸增高[7]。目前對(duì)于浸潤(rùn)性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法為根治性膀胱切除術(shù)，但術(shù)后仍有50.0%的患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。因此，提高晚期膀胱癌患者的生存率已成為臨床醫(yī)師尤為關(guān)注的問(wèn)題。轉(zhuǎn)移性膀胱癌應(yīng)常規(guī)行全身系統(tǒng)化療，尤其是無(wú)法切除、彌漫性轉(zhuǎn)移、可測(cè)量的轉(zhuǎn)移病灶，身體狀況不宜或不愿意接受根治性膀胱切除術(shù)者也可行全身系統(tǒng)化療±放療。全身化療2～3周期后進(jìn)行評(píng)價(jià)，如腫瘤減小或穩(wěn)定，則追加2周期化療。既往研究證實(shí)膀胱癌對(duì)含順鉑的化療方案比較敏感，總有效率為40%～75%，其中12%～20%的患者局部病灶獲得完全緩解，10%～20%的患者可獲得長(zhǎng)期生存[8]。目前，吉西他濱聯(lián)合順鉑(GC方案)已被認(rèn)為是治療晚期膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)一線方案，研究顯示GC方案的CR為12%～22%，PR為33.0%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為23周，中位總生存時(shí)間為13.8個(gè)月，較MVAC方案耐受性好[1,9]。同時(shí)研究提示，GC方案可使部分患者獲得臨床受益，表現(xiàn)為KPS評(píng)分升高及體重增加，但是否能明顯改善患者的生活質(zhì)量有待更多的研究進(jìn)一步證實(shí)[10-11]。

力爾凡是溶血性鏈球菌經(jīng)深層發(fā)酵精致提取的甘露聚糖肽,可顯著抑制腫瘤細(xì)胞DNA多聚酶的活性，從而降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA的合成，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂和增殖，并促使腫瘤染色體斷裂細(xì)胞凋亡；力爾凡還具有強(qiáng)大的免疫增強(qiáng)作用，可以活化巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和T-細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子來(lái)間接地達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的作用。此外，研究還提示力爾凡可以減少化療藥物對(duì)白細(xì)胞和血小板的殺傷作用，同時(shí)通過(guò)促使CSF的分泌以增強(qiáng)白細(xì)胞及血小板的數(shù)量，因此力爾凡與放、化療合用可起到增效減毒作用，從而能有效提高患者生存質(zhì)量[3,5,12]。在本次研究對(duì)照組中GC方案CR (11.9%)及PR (38.1%)與以上文獻(xiàn)報(bào)道相符合，同時(shí)聯(lián)合力爾凡的實(shí)驗(yàn)組CR (15.4%)及PR (51.3%)雖然在治療緩解率上高于對(duì)照組，但卻與對(duì)照組沒(méi)有顯著差異。該結(jié)果也提示了力爾凡對(duì)膀胱尿路上皮癌可能具有一定臨床治療效果，但因?yàn)楸狙芯坎±龜?shù)目有限，所以隨著今后進(jìn)一步研究患者例數(shù)的增多可得出更準(zhǔn)確的結(jié)論。

此外，我們本次還針對(duì)兩組化療方案對(duì)患者的生活質(zhì)量的影響進(jìn)行了研究。結(jié)果提示雖然治療2周期對(duì)照組有33.3%患者因?yàn)榛煻鴮?dǎo)致了KSP評(píng)分下降，但是治療前與治療后相比KPS評(píng)分沒(méi)有顯著變化，說(shuō)明患者對(duì)GC方案耐受性良好。同時(shí)，結(jié)果還發(fā)現(xiàn)雖然實(shí)驗(yàn)組中患者治療2個(gè)周期后平均KSP評(píng)分較治療前提高并不顯著，但是僅有12.8%患者KSP評(píng)分出現(xiàn)下降。治療前后相比沒(méi)有明顯變化。為了避免患者分組造成的誤差，我們?cè)陔S機(jī)分組的基礎(chǔ)上對(duì)比了實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療前的KSP評(píng)分，結(jié)果2組沒(méi)有顯著差異。但是通過(guò)對(duì)比治療2個(gè)周期后KSP評(píng)分穩(wěn)定及提高人數(shù)，實(shí)驗(yàn)組比單純GC方案對(duì)照組顯著增加，提示聯(lián)合力爾凡進(jìn)行化療可使患者在化療后具有更好的臨床受益，即力爾凡的使用對(duì)提高患者生活質(zhì)量有明顯的意義。

本次研究探討了兩組患者用藥后的不良反應(yīng)，2組均未出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡病例，提示2組方案的安全性、耐受性較高。其中GC方案對(duì)照組的研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相符[13]。GC方案主要不良反應(yīng)表現(xiàn)在骨髓抑制的血液學(xué)毒性，此外發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)也都是常見(jiàn)反應(yīng)。其中3～4級(jí)的白細(xì)胞和血小板減少在GC方案中雖然常見(jiàn)，但卻常常不需輸血，除1例患者出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制后給予細(xì)胞集落刺激因子恢復(fù)正常后自動(dòng)放棄治療外，其他患者僅需對(duì)癥處理后并必要時(shí)推遲周期均可在恢復(fù)正常后繼續(xù)化療。本次研究中聯(lián)合力爾凡治療組的血紅蛋白、血小板、白細(xì)胞減少率與對(duì)照組相比均較低，尤其是顯著改善了白細(xì)胞減少。同時(shí)，聯(lián)合力爾凡治療患者因骨髓抑制導(dǎo)致周期推遲病例數(shù)也明顯減少。該結(jié)果與力爾凡早期研究結(jié)果一致，表明力爾凡對(duì)化療引起的血液細(xì)胞減少，尤其是WBC減少具有保護(hù)作用[5,14]。雖然以往研究提示力爾凡通過(guò)促使造血刺激因子分泌方式來(lái)減輕化療的骨髓抑制，但是其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

以往研究提示聯(lián)合力爾凡化療方案發(fā)熱反應(yīng)有所增高，認(rèn)為這與力爾凡本身激發(fā)免疫活性而引起的發(fā)熱有關(guān)[5]。然而本組研究中2組患者過(guò)敏反應(yīng)均較輕，給予對(duì)癥治療后無(wú)明顯不適，均無(wú)因藥物直接因其的中度以上發(fā)熱反應(yīng)。此外，本次完成研究的2組患者未出現(xiàn)明顯肝、腎功能損害，但是對(duì)照組中出現(xiàn)了1例因急性腎功能不全的患者，雖然給予對(duì)癥處理后血肌苷、尿素氮恢復(fù)正常，患者仍要求退出研究。以往的研究也提示雖然順鉑可導(dǎo)致腎功能不全，但是GC方案腎功能損害臨床并不常見(jiàn)，年齡較大且腎臟儲(chǔ)備功能較差可能是出現(xiàn)腎功能急性下降的基礎(chǔ)誘發(fā)因素，同時(shí)提示化療過(guò)程中完善腎功能相關(guān)檢查較為必要[11]。此外，脫發(fā)是GC聯(lián)合化療常見(jiàn)的副反應(yīng)，其發(fā)生原因與細(xì)胞毒抗癌藥物對(duì)毛囊細(xì)胞的損傷有關(guān)，目前也還沒(méi)有肯定的藥物可以對(duì)脫發(fā)進(jìn)行預(yù)防和治療。但是本次研究結(jié)果中力爾凡輔助治療組在治療2周期后的早期評(píng)價(jià)中脫發(fā)的患者比例明顯要低于對(duì)照組，提示力爾凡可能在保護(hù)毛囊生發(fā)細(xì)胞方面也可能存在一定作用。但本次研究?jī)H對(duì)2周期后近期不良反應(yīng)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，所以該結(jié)果還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

總之，通過(guò)本次對(duì)晚期膀胱尿路上皮癌患者采用力爾凡輔助GC化療方案治療效果的觀察，發(fā)現(xiàn)力爾凡對(duì)尿路上皮癌具有一定抗腫瘤作用，與GC化療藥物聯(lián)合使用時(shí)可能起到相互增效的作用。同時(shí)，研究還提示力爾凡能夠減輕化療導(dǎo)致的骨髓抑制，對(duì)減輕化療的不良反應(yīng)有一定作用，耐受性好，值得臨床推廣使用。

[1] Als AB,Sengelov L,von der Maase H.Long-term survival after gemcitabine and cisplatin in patients with locally advanced transitional cell carcinoma of the bladder:focus on supplementary treatment strategies〔J〕.Eur Urol,2007,52(2):478-486.

[2] Stenzl A,Cowan NC,De Santis M,et al.Treatment of muscle-invasive and metastatic bladder cancer:Update of the EAU Guidelines〔J〕.Actas Urol Esp,2012,36(8):449-460.

[3] 金懋林.胃癌化學(xué)治療的發(fā)展與運(yùn)用〔J〕.中國(guó)腫瘤臨床，2000，27(10):792-798.

[4] Shinomiya Y，Harada M，Tamada K，et al.The augmenting effect of OK432-stimulated B cells on the in vitro generation of anti-tumor cytotoxic T lymphocytes from tumor-draining lymph node cells:the possible role of interleukin-12〔J〕.In Vivo，1997，11(1):1-8.

[5] 韓忠誠(chéng)，王 芳，柳 江，等.力爾凡聯(lián)合NP方案治療非小細(xì)胞肺癌療效觀察〔J〕.腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2009,22(4):327-329.

[6] Sobin LH,Gospodariwicz M,Wittekind C,et al.TNM classification of malignant tumors〔M〕.7th ed.New York:Wiley-Blackwell,2009:262-265.

[7] 張 薇,項(xiàng)永兵,劉振偉,等.上海市區(qū)老年人泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤發(fā)病趨勢(shì)分析(1973～1999年)〔J〕.癌癥，2004，23(5):555-558.

[8] Rosenberg JE,Carroll PR,Small EJ.Update on chemotherapy for advanced bladder cancer〔J〕.J Urol,2005,174(1):14-20.

[9] Stein JP.Contemporary concepts of radical cystectomy and the treatment of bladder cancer〔J〕.J Urol,2003,169(1):116-117.

[10] Kaneko G,Kikuchi E,Matsumoto K,et al.Neoadjuvant ge-mcitabine plus cisplatin for muscle-invasive bladder cancer〔J〕.Jpn J Clin Oncol,2011,41(7):908.

[11] 畢 興，陳 鵬，舒 博，等.吉西他濱與順鉑聯(lián)合化療治療晚期膀胱癌的療效和不良反應(yīng)〔J〕.新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，33(9):1086-1088.

[12] 劉新蘭，李云霞，王軼萍，等.力爾凡聯(lián)合化療治療惡性胸腹腔積液的臨床觀察〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2003,18(2):210-211.

[13] Von der Maase H,Hansen SW,Roberts JT，et al.Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate,vinblastine,doxorubicin,and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer:results of a large,randomized,multinational,multicenter,phase Ⅲ study〔J〕.J Clin Oncol，2000，18(17):3068-3077.

[14] 張弘綱，孫 燕.力爾凡合并化、放療治療惡性腫瘤的多中心臨床研究〔J〕.中國(guó)腫瘤臨床，2001，28(4):282-287.