培美曲塞在不可手術(shù)的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌同期放化療中的應(yīng)用

李春鳴，余更生 (廣東省江門市中心醫(yī)院腫瘤科，廣東 江門 529000)

非小細(xì)胞肺癌是常見的惡性腫瘤，在我國其發(fā)病率逐漸上升。在非小細(xì)胞肺癌里Ⅲ期病例標(biāo)準(zhǔn)的治療方案為同期放化療［1］。但是，目前的同期放化療方案的一個常見問題是其毒副作用較大，影響患者的依從性，進(jìn)而可能影響療效［2］。因此，本研究擬采用培美曲塞結(jié)合三維適形放療，探討其在不可手術(shù)的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌應(yīng)用的可行性?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：收集2011年6月～2013年6月我院收治的23例病例，其中男15例，女8例，年齡45～63歲，中位年齡55歲;腫瘤≤3 cm 15例，3 cm＜腫瘤≤7 cm 7例，＞7 cm 1例。根據(jù)第7版AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)，T1期12例，T2期9例，T3期1例，T4期1例，N1期2例，N2期15例，N3期6例;ⅢA期16例，ⅢB期7例;病理分級Ⅰ級4例，Ⅱ級10例，Ⅲ級8例，未分級1例;腫瘤位于左上肺5例，左下肺4例，右上肺7例，右中肺3例，右下肺4例。隨訪2～18個月，中位隨訪時間為8個月。病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：入組標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診為腺癌的不能手術(shù)的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌;②年齡＞18歲;③PS評分0～1分;④有可評估的病灶;⑤正常的造血功能、肝腎功能及心肺功能。排除標(biāo)準(zhǔn)：①最近5年曾接受過化療或任何時候接受過胸部放療;②同時合并其他惡性腫瘤;③同時合并其他嚴(yán)重的內(nèi)科疾病;④有使用葉酸、Vit B12及激素的禁忌證;⑤放療計劃中接受20 Gy以上劑量的肺組織超過35%。

1.2 化療方案：首次靜脈滴注培美曲塞前5～7天開始口服葉酸0.5 mg/d直至最后一程培美曲塞后3周;首次靜脈滴注培美曲塞前1周肌內(nèi)注射Vit B121 mg，以后每9周補充1次;每程培美曲塞前一天、當(dāng)天及后一天需口服地塞米松(4 mg/次，2 次/d);培美曲塞(500 mg/m2)加順鉑(60 ～75 mg/m2，常規(guī)水化)在放療的第1天和第21天靜脈滴注，在放療結(jié)束后上述化療方案再鞏固治療2程。

1.3 放療方案：采用三維適形放療技術(shù)，首先獲取與放療體位相同的增強CT圖像，勾畫靶區(qū)：影像所見腫瘤為大體腫瘤體積，腫瘤外放0.8 cm為臨床靶區(qū)(結(jié)合腫瘤體積、臨近正常組織耐受劑量以及患者身體情況考慮是否予選擇性淋巴結(jié)照射)，臨床靶區(qū)外放1 cm為計劃靶區(qū)，設(shè)計及評估放療計劃。其中總放射治療劑量為60～66 Gy(每次2 Gy，共30～33次，每周5次)，并限制肺、心臟、脊髓、食管、臂叢神經(jīng)的受照劑量。

1.4 療效及毒副作用評估：每個患者治療前均需接受基線評估，包括體格檢查、血常規(guī)、血液實驗室檢查、胸腹部CT等，在同期放化療過程中，每周評估血常規(guī)及相關(guān)毒副作用(包括胃腸道反應(yīng)、發(fā)射性肺炎及放射性食管炎等)，在鞏固化療中，則每3周評估上述項目;CT在同期放化療結(jié)束后4周以及所有治療結(jié)束后4周進(jìn)行;以后每3個月進(jìn)行上述評估。毒副作用評估根據(jù)CTCAE3.0(Common terminology criteria for adverse events v3.0)以及RTOG急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)記錄;療效評估則根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)記錄。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法：所有觀察項目包括血液毒性、胃腸道反應(yīng)、放射性食管炎、放射性肺炎的發(fā)生率以及治療有效率等均以百分比表示。

2 結(jié)果

2.1 血液學(xué)毒性：23例患者在治療結(jié)束后白細(xì)胞減少的發(fā)生率為73.9%(17/23)，其中Ⅰ～Ⅱ級、Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制發(fā)生率分別為60.9%(14/23)、13%(3/23);5例出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級血紅蛋白下降;4例患者出現(xiàn)血小板減少，詳見表1。所有出現(xiàn)骨髓抑制的患者經(jīng)對癥支持治療后均能恢復(fù)及完成治療。

表1 培美曲塞加順鉑同期聯(lián)合放療治療肺癌的血液毒性［例(%)］

2.2 非血液學(xué)毒性：培美曲塞加順鉑同期聯(lián)合放療治療肺癌的主要非血液學(xué)毒性表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、放射性食管炎及放射性肺炎，其發(fā)生率分別為73.9%、43.5%、47.8%。其他非血液毒性包括：Ⅰ～Ⅱ級轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率為17.4%，詳見表2。所有病例經(jīng)對癥處理均可恢復(fù)，不影響治療的執(zhí)行。

表2 培美曲塞加順鉑同期聯(lián)合放療治療肺癌的非血液毒性［例(%)］

2.3 治療療效：本研究中，沒有出現(xiàn)完全緩解的病例，部分緩解率為52.2%(12/23)，腫瘤穩(wěn)定30.4%(7/23)，4例在治療中進(jìn)展。

3 討論

非小細(xì)胞肺癌是常見的惡性腫瘤，手術(shù)是唯一可以根治的治療方法，但由于非小細(xì)胞肺癌起病隱匿及癥狀非特異性，許多患者確診時已屬晚期，對于不能手術(shù)的局部晚期肺癌患者來講，同期放化療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。目前，非小細(xì)胞肺癌同期放化療常用的化療方案為足葉乙甙加順鉑，可供選擇的方案為紫杉醇加卡鉑，但上述方案與放療同時應(yīng)用時會因不良反應(yīng)較大而調(diào)整劑量而導(dǎo)致全身化療強度不足，從而影響療效。因此，肺癌同期放化療的一個研究方向就是探索新的化療方案和放療技術(shù)，減少放化療毒副作用，提高療效。

培美曲塞一種多靶點抗葉酸化療藥物，已被推薦用于一線治療局部晚期及轉(zhuǎn)移性肺癌［3］。與其他傳統(tǒng)化療藥物相比，其優(yōu)勢主要體現(xiàn)在毒性低，不良反應(yīng)較輕。同時，一些臨床前期試驗發(fā)現(xiàn)培美曲塞與放療有協(xié)同作用。因此，已有一些Ⅰ期臨床試驗探討培美曲塞加卡鉑在肺癌同期放化療中的可行性，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)培美曲塞加卡鉑可以在同期放化療全量注射。進(jìn)一步的Ⅱ期臨床試驗顯示，培美曲塞加卡鉑的肺癌同期放化療，有效率可達(dá)77%，18個月生存率可達(dá)58%，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、放射性食管炎等［4］。目前已有Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行，結(jié)果尚未出來。在放療技術(shù)方面，三維適形放療已在臨床中廣泛開展，與傳統(tǒng)放療技術(shù)相比，其放療劑量分布與腫瘤形狀更接近，從而能提高腫瘤區(qū)劑量而減少正常組織受量，從而提高療效并降低毒副作用。因此，本研究擬綜合應(yīng)用培美曲塞和三維適形放療技術(shù)，用于肺癌的同期放化療，觀察其有效性及毒性，探討其在臨床應(yīng)用的前景。

與上述研究不同的是，本研究采用順鉑替代卡鉑作為治療藥物，并根據(jù)文獻(xiàn)報道結(jié)果［5］，僅選擇肺腺癌患者作為入組病例。本研究中，常見的血液毒性為白細(xì)胞減少，主要是Ⅰ～Ⅱ度減少(60.9%)，僅3例出現(xiàn)Ⅲ度以上毒性，且所有患者均無出現(xiàn)嚴(yán)重的感染，予升白治療后均可恢復(fù)正常，而貧血、血小板減少發(fā)生的比率不高，而且程度并不嚴(yán)重。由于采用了順鉑作為治療藥物，故患者發(fā)生胃腸道反映的情況較多(73.9%)，但均在可控制的范圍內(nèi)。在肺癌的放療里，常見的并可能影響治療進(jìn)程的不良反應(yīng)是急性放射性食管炎，Cardenal F等報道［5］，3程培美曲塞加順鉑聯(lián)合放療治療肺癌，其Ⅲ度食管炎發(fā)生率高達(dá)60%，但本研究，食管炎的發(fā)生率為43.5%，且主要為Ⅰ～Ⅱ度，可能主要與患者僅接受2個療程的同期化療有關(guān)。肺癌放療的另一常見不良反應(yīng)為放射性肺炎，本研究里放射性肺炎多數(shù)并不嚴(yán)重，通常僅在隨訪復(fù)查CT時發(fā)現(xiàn)，而患者并無明顯癥狀，對有癥狀的患者予對癥及消炎治療后均可緩解。總的來說，培美曲塞加順鉑在肺癌同期放化療里的毒性可耐受，與Xu Y等的觀點相同［6］，在他們的研究里，共入組了21例患者(包括腺癌及非腺癌病例)，采用相同的治療方案，其Ⅲ度以上毒性的發(fā)生率分別為白細(xì)胞減少(28.5%)、嘔吐(4.8%)、吞咽困難(9.5%)及放射性肺炎(4.8%)。在治療療效方面，總的疾病控制率為82.6%，有4例在治療過程中出現(xiàn)進(jìn)展，主要的治療失敗方式為局部腫瘤進(jìn)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

綜上所述，全量的培美曲塞聯(lián)合順鉑在不可手術(shù)的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的同期放化療中，其毒副作用可耐受，且具有較高的治療療效，提示該方案有一定的臨床應(yīng)用前景，但因本研究并非隨機(jī)對照實驗，且例數(shù)較少，尚需更多的臨床研究去進(jìn)一步證實。

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