胸腺惡性腫瘤化療的相關(guān)定義和策略

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 付浩 編譯

中國胸腺瘤協(xié)作組 全體成員 審校

中國胸腺瘤協(xié)作組成員單位：上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院：方文濤（胸外科）、谷志濤（胸外科），王常祿（放療科），張杰（病理科）；復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院：譚黎杰（胸外科）；華山醫(yī)院：龐烈文（胸外科）；同濟(jì)大學(xué)附屬肺科醫(yī)院：陳崗（病理科）；中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院：傅劍華（胸外科）；鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院：李?。ㄐ赝饪疲磺鄭u大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院：沈毅（胸外科）；天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院：于振濤（胸外科）；四川省腫瘤醫(yī)院：韓泳濤（胸外科）；北京大學(xué)附屬第三醫(yī)院：閆天生（胸外科）；北京大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院：曹登峰（病理科），陳克能（胸外科），付浩（胸外科）（通訊作者：陳克能，E-mail: chenkeneng@bjmu.edu.cn；方文濤，E-mail: vwtfang@hotmail.com）

胸腺惡性腫瘤是少見的上皮源性腫瘤，但部分腫瘤侵襲性強(qiáng)且治療效果不佳[1]。胸腺瘤多發(fā)于前縱隔，手術(shù)切除是主要的根治性治療方式[1]。然而，30%的患者確診時(shí)即為進(jìn)展期胸腺瘤，包括侵犯鄰近臟器，向胸膜、心包播散，以及胸腔外臟器的轉(zhuǎn)移。對(duì)于進(jìn)展期胸腺瘤，化療有兩個(gè)明確目的，其一是降低腫瘤負(fù)荷為后續(xù)手術(shù)或放療創(chuàng)造機(jī)會(huì)，其二是延長疾病的控制時(shí)間。對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)可以采取相同的化療策略。盡管胸腺癌發(fā)病率很低，但診斷時(shí)多已是晚期，全身性治療顯得尤為重要。

雖然已有前瞻性臨床試驗(yàn)，但胸腺腫瘤化療仍建立在回顧性研究的基礎(chǔ)上[2-21]。這些研究表明胸腺瘤對(duì)某些細(xì)胞毒性化療藥物較為敏感，但胸腺癌的敏感性較之胸腺瘤為差。然而，研究中患者的詳細(xì)信息（如疾病范圍或一般狀況）記錄不全，治療的程序也模糊不清，難以比較。因此，有必要建立國際胸腺腫瘤協(xié)作組構(gòu)建胸腺腫瘤前瞻性數(shù)據(jù)庫，建立統(tǒng)一、規(guī)范的定義和標(biāo)準(zhǔn)。ITMIG已經(jīng)對(duì)生存、復(fù)發(fā)評(píng)估終點(diǎn)以及療效評(píng)估的方法進(jìn)行了定義，但關(guān)于化療的問題，包括治療順序、一般方案和類固醇激素的作用等尚未作出統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。為此，ITMIG首先由一個(gè)核心工作組回顧分析現(xiàn)有文獻(xiàn)資料，并對(duì)胸腺瘤化療的定義提出初步建議，由包括放射腫瘤專家在內(nèi)的一個(gè)擴(kuò)大工作組再次進(jìn)行討論。最終由所有ITMIG會(huì)員討論并于2010年11月16日批準(zhǔn)。本文就此作一綜述。

1 胸腺腫瘤的化療

1.1 治療目的 化療可用于胸腺腫瘤治療的不同階段（表1）。對(duì)于局部進(jìn)展期腫瘤，化療可以是根治性治療的組成部分，治療目的是獲得長期無瘤生存。因此對(duì)于局部進(jìn)展期腫瘤，常采用化療聯(lián)合局部治療的模式，如術(shù)前化療+手術(shù)、手術(shù)+術(shù)后化療或放化療。對(duì)于進(jìn)展期或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胸腺瘤患者，化療是姑息性治療手段，目的是改善腫瘤相關(guān)癥狀，雖然有理由希望延長腫瘤控制時(shí)間，但并不期望根治腫瘤，此時(shí)，化療就是單一的治療手段。

因化療目的不同化療的反應(yīng)率和生存率也有所不同，因此建議在化療開始前首先明確治療目的：①化療目的是根治性或姑息性？②對(duì)以根治性為目的的化療，接下來擬行手術(shù)或放療或二者聯(lián)合？然而最終治療目的的確認(rèn)需要根據(jù)腫瘤反應(yīng)和其他指標(biāo)進(jìn)行調(diào)整，研究者應(yīng)以化療患者最終接受的治療方案記錄治療目的，包含以上信息的前瞻性數(shù)據(jù)庫可以使不同中心的報(bào)告有效的整合。由于初始化療后行手術(shù)治療和放療的兩組患者數(shù)量差異較大（表2），提示這些研究的入組標(biāo)準(zhǔn)也不一致。這就要求我們記錄統(tǒng)一的入組標(biāo)準(zhǔn)、治療目的和最終給予的治療方案。

1.2 化療記錄的要求 各研究中心報(bào)告術(shù)前、術(shù)后和姑息性化療時(shí)，應(yīng)包括下列內(nèi)容：①應(yīng)用何種細(xì)胞毒類藥物；②化療周期數(shù)；③最終是否實(shí)施＞70%計(jì)劃劑量[22]。此閾值常用于II期臨床試驗(yàn)，以確定化療藥物的有效性。應(yīng)當(dāng)根據(jù)NCI不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（CTC），系統(tǒng)地評(píng)估并記錄急性和慢性化療毒性反應(yīng)[23]。記錄3-5級(jí)毒性反應(yīng)和劑量限制性毒性反應(yīng)。胸腺瘤患者生存時(shí)間長于其他惡性腫瘤，因此研究者應(yīng)額外關(guān)注慢性和遲發(fā)性毒性反應(yīng)的準(zhǔn)確評(píng)估。尤其值得注意的是，蒽環(huán)類藥物與放療或手術(shù)聯(lián)用可增加心臟毒性，可引起副腫瘤性心肌炎[24]。

胸腺腫瘤化療療效評(píng)價(jià)應(yīng)按ITMIG規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)描述[25]。胸腺瘤和胸腺癌的結(jié)果應(yīng)分開報(bào)告，療效評(píng)價(jià)的主要手段為CT掃描。接受奧曲肽治療的患者，應(yīng)記錄治療前奧曲肽掃描結(jié)果[26]。建議系統(tǒng)地記錄抗腫瘤治療及對(duì)副瘤綜合征治療的效果，如特異性的藥物或免疫抑制劑的應(yīng)用[27]。

1.3 根治性化療 根治性化療的模式包括術(shù)前或放療前化療、同步放化療以及術(shù)后化療（表1和圖1）。

1.3.1 初始化療 初始化療是指無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期胸腺腫瘤患者的初始治療（Masaoka-Koga分期為II期-VIa期的患者）[28]。胸腺瘤對(duì)化療的敏感為初始化療提供了理論基礎(chǔ)。初始化療的主要目的是增加R0切除率，后者是胸腺腫瘤最重要的預(yù)后因素[29]，常用化療藥物見表2。通常行2-4周期初始化療，末次化療后3-4周行增強(qiáng)CT評(píng)效。如果手術(shù)切除是局部進(jìn)展期胸腺腫瘤的主要治療目的，那么最終治療方案取決于初始化療后的腫瘤反應(yīng)（圖1）。在最大宗的研究報(bào)道中，70%-80%患者可以獲得緩解（表2）。預(yù)期能夠獲得R0切除的患者接受手術(shù)。末次化療至手術(shù)的間隔時(shí)間應(yīng)小于8周。在最大宗的研究報(bào)道中，大部分患者在化療后接受了手術(shù)，其中約50%的患者達(dá)到R0切除，對(duì)于這些患者的化療則定義為“術(shù)前化療+手術(shù)”。若患者不適合行手術(shù)治療，如無法達(dá)到R0切除，或無法耐受手術(shù)者，可以在化療后考慮根治性放療（表1）[30]。根治性放療在無法行手術(shù)治療的患者中的治療意義需要進(jìn)一步研究探索。文獻(xiàn)報(bào)道，0-50%接受化療的患者最終在化療后接受了放療，因此，對(duì)此類患者最終治療則定義為“根治性放化療”（表2）。末次化療至放療的間隔時(shí)間應(yīng)小于6周?；熞部梢院头暖熗竭M(jìn)行。如果腫瘤負(fù)荷導(dǎo)致放療劑量過大，或合并癥導(dǎo)致放療相關(guān)毒性風(fēng)險(xiǎn)增加，從而無法行放療僅作了單一的化療（圖1），則治療策略就應(yīng)定義為單純化療。單一化療是姑息性治療，文獻(xiàn)報(bào)道0-21%局部進(jìn)展期胸腺腫瘤患者接受初始化療后，最終無法行手術(shù)、放療或其他局部治療而最終的治療策略被定義為姑息性化療（表2）。

表 1 胸腺惡性腫瘤化療相關(guān)報(bào)告指南Tab 1 Summary of reporting guidelines and data fields for thymic malignancies treated with chemotherapy

表 2 局部進(jìn)展期胸腺惡性腫瘤的初始化療或放化療Tab 2 Primary chemotherapy or chemoradiation for locally advanced thymic malignancies

對(duì)局部進(jìn)展期胸腺瘤化療的報(bào)告建議（表1）：①應(yīng)該用“初始化療”代替“誘導(dǎo)化療或新輔助化療”；②避免使用“可切除、潛在可切除、不可切除”等術(shù)語，而應(yīng)提供腫瘤的整體分期[28]；③報(bào)告中應(yīng)指出初始化療目的，如術(shù)前或放療前化療；④應(yīng)報(bào)告全部患者的最終治療策略，包括術(shù)前化療+手術(shù)、放療前化療+放療、根治性化放療、或姑息性化療；⑤胸腺瘤和胸腺癌應(yīng)單獨(dú)分析。值得一提的是，一些研究中報(bào)告了局部進(jìn)展期胸腺腫瘤患者術(shù)前化療聯(lián)合序貫或同步放療，這樣的治療策略應(yīng)定義為“術(shù)前放化療”（表2）。

1.3.2 術(shù)后化療 胸腺瘤根治性手術(shù)后復(fù)發(fā)率低，僅有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后化療在胸腺瘤中的作用[29]。輔助化療藥物和初始化療用藥類似。法國一項(xiàng)研究[31]報(bào)道了21例IIIIVa期的胸腺瘤患者，術(shù)后化療方案為環(huán)磷酰胺+阿霉素+順鉑。MD Anderson腫瘤中心的兩個(gè)術(shù)后放療+化療研究中，應(yīng)用的方案為環(huán)磷酰胺+阿霉素+順鉑+潑尼松[15,32]。目前的指南不推薦胸腺瘤患者術(shù)后化療。

然而，胸腺癌患者常出現(xiàn)術(shù)后局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)[33]。在一項(xiàng)92例胸腺癌患者的報(bào)道中，術(shù)后化療組5年生存率82%，術(shù)后放化療組5年生存率47%，術(shù)后放療組5年生存率74%，無術(shù)后治療組5年生存率72%[29]。但該報(bào)道樣本量較小，因此需要多中心合作，設(shè)計(jì)更好的研究進(jìn)一步探索術(shù)后化療的作用。

關(guān)于胸腺腫瘤術(shù)后化療的報(bào)告，建議：①使用“術(shù)后化療”代替“輔助化療或鞏固化療”以使其可以名副其實(shí)并與放療的表述一致[30]；②將胸腺瘤和胸腺癌單獨(dú)分析；③應(yīng)記錄切緣狀況（R0/R1/R2）。R2切除術(shù)后的化療也定義為術(shù)后化療，因?yàn)槭中g(shù)是根治性目的而并非診斷性目的，這點(diǎn)和術(shù)后放療的定義一致[30]。R2切除術(shù)后，放療可以和化療序貫或同步應(yīng)用，稱之為術(shù)后放化療。術(shù)后化療應(yīng)在術(shù)后12周內(nèi)開始，若術(shù)后計(jì)劃行放療和化療，放療在12周內(nèi)開始，化療在12周后開始。術(shù)后檢查發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展后行化療，應(yīng)定義為“疾病復(fù)發(fā)化療”，而并非術(shù)后化療。

表 3 晚期胸腺惡性腫瘤姑息化療方案Tab 3 Palliative chemotherapy regimens in advanced thymic malignancies

圖 1 胸腺惡性腫瘤治療方案及定義總結(jié)Fig 1 Summary and defini-tions of treatment strategies involving chemotherapy in thymic malignancies

1.3.3 姑息性化療 姑息性化療作為轉(zhuǎn)移性胸腺腫瘤的基本治療手段，通常不再進(jìn)行手術(shù)或放療（表1）。局部進(jìn)展期胸腺腫瘤）行化療后無法行手術(shù)或放療者，定義為姑息性化療（圖1），其目的是改善腫瘤相關(guān)癥狀，期望獲得腫瘤緩解和延長疾病控制，而并非根治腫瘤。已有數(shù)個(gè)前瞻性和回顧性研究報(bào)道了姑息性化療應(yīng)用的藥物療效，但均不是隨機(jī)對(duì)照研究，無法判斷哪種方案效果更好（表3）。蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案似乎緩解率較高?？傊?，推薦使用至少3種化療藥物且不多于6個(gè)周期的聯(lián)合化療方案。在姑息性化療中，隨著疾病進(jìn)展可能需要使用多個(gè)化療方案。推薦使用“一線化療、二線化療、三線化療”這樣的描述。

1.3.4 復(fù)發(fā)后化療 復(fù)發(fā)后化療是指接受根治性治療，腫瘤完全消失后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)而給予的化療。姑息性化療后未獲得完全根治的患者進(jìn)展后所行的再次化療，應(yīng)定義為二線或三線化療，而不是復(fù)發(fā)后化療。與上述情況類似的是復(fù)發(fā)性胸腺腫瘤治療也可能是根治性的，治療方式包括化療、手術(shù)、放療。對(duì)于放療，建議使用和初始化療相同的術(shù)語，但要指出是復(fù)發(fā)后放療。

2 皮質(zhì)醇在胸腺腫瘤中的應(yīng)用

2.1 對(duì)療效評(píng)估的影響 已知皮質(zhì)醇有減少淋巴細(xì)胞的效應(yīng)[35,36]。和未接受皮質(zhì)醇治療的患者相比，接受皮質(zhì)醇治療患者的胸腺脂肪、纖維結(jié)締組織含量明顯增加，生發(fā)中心減少，皮髓質(zhì)分化更差。皮質(zhì)醇治療后的改變類似于老齡或急性應(yīng)激反應(yīng)，保留肌上皮基質(zhì)，但胸腺淋巴組織減少。在淋巴細(xì)胞型胸腺瘤（AB/B1/B2）中，通過減少淋巴細(xì)胞，皮質(zhì)醇可使病灶明顯縮小，但并無抗腫瘤效應(yīng)。 目前有關(guān)皮質(zhì)醇在胸腺瘤治療中作用的研究數(shù)據(jù)較少。ECOG（東部腫瘤協(xié)作組）的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)對(duì)比了聯(lián)用奧曲肽和皮質(zhì)醇（潑尼松 0.6 mg/kg/d）和單用奧曲肽的療效，接受皮質(zhì)醇治療組患者緩解率更高（38% 與11%）[26]。

既然皮質(zhì)醇對(duì)療效評(píng)估有一定影響，因此建議在研究中報(bào)告患者是否接受大于0.5 mg/kg/d的潑尼松或等效劑量的其他類固醇激素，以及皮質(zhì)醇治療的時(shí)間。0.5 mg/kg/d潑尼松的閾值來源于ECOG臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)，借此區(qū)分于其他為減低化療反應(yīng)而臨時(shí)使用的低劑量激素。建議單獨(dú)報(bào)告和分析接受皮質(zhì)醇治療和未接受皮質(zhì)醇治療兩組患者的反應(yīng)率。皮質(zhì)醇治療后含淋巴細(xì)胞的胸腺瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是否應(yīng)該不同于不含淋巴細(xì)胞的胸腺瘤尚不清楚，需要前瞻性研究證實(shí)。

2.2 對(duì)復(fù)發(fā)/進(jìn)展定義的影響 已知感染、燒傷、皮質(zhì)醇治療或化療停止后，尤其是嬰幼兒應(yīng)用高劑量化療后，均可引起胸腺組織增大，此現(xiàn)象稱之為胸腺反跳性增生[37-39]。據(jù)報(bào)道反跳性增生可發(fā)生于皮質(zhì)醇停藥后2個(gè)月-14個(gè)月，持續(xù)2個(gè)月-45個(gè)月，胸腺組織體積增大，淋巴濾泡數(shù)量不增加[40]。對(duì)于胸腺瘤患者尚未報(bào)道反跳性增生，但需要討論其對(duì)療效評(píng)估的影響。建議對(duì)停止化療或皮質(zhì)醇治療后15個(gè)月內(nèi)表現(xiàn)為局部復(fù)發(fā)的患者要考慮反跳性增生的可能。

特殊的影像學(xué)表現(xiàn)可以幫助鑒別胸腺增生和腫瘤復(fù)發(fā)，典型胸腺增生表現(xiàn)為胸腺組織對(duì)稱性、均勻性增大。胸腺增生和胸腺腫瘤均可能與血管關(guān)系密切但未達(dá)到侵犯的程度[40]。FDG標(biāo)記的PET掃描在鑒別診斷上沒有幫助，增生和腫瘤表現(xiàn)出相似的葡萄糖攝取率[41]。有探索增強(qiáng)MRI在鑒別胸腺瘤和胸腺增生方面作用的研究[42]。治療結(jié)束后15個(gè)月內(nèi)發(fā)生的胸腺增大，如果通過影像檢查無法確診，則推薦活檢。

總之，化療在胸腺腫瘤中的作用尚待進(jìn)一步研究，已有的材料有許多定義上的混亂，本文就胸腺瘤化療的概念作了介紹，希望有助于前瞻數(shù)據(jù)庫的建立。