胸腺瘤放療的相關(guān)定義和報告指南

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 付浩 編譯

中國胸腺瘤協(xié)作組 全體成員 審校

中國胸腺瘤協(xié)作組成員單位：上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院：方文濤（胸外科）、谷志濤（胸外科），王常祿（放療科），張杰（病理科）；復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院：譚黎杰（胸外科）；華山醫(yī)院：龐烈文（胸外科）；同濟大學(xué)附屬肺科醫(yī)院：陳崗（病理科）；中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院：傅劍華（胸外科）；鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院：李?。ㄐ赝饪疲?；青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院：沈毅（胸外科）；天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院：于振濤（胸外科）；四川省腫瘤醫(yī)院：韓泳濤（胸外科）；北京大學(xué)附屬第三醫(yī)院：閆天生（胸外科）；北京大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院：曹登峰（病理科），陳克能（胸外科），付浩（胸外科）（通訊作者：陳克能，E-mail: chenkeneng@bjmu.edu.cn；方文濤，E-mail: vwtfang@hotmail.com）

放療在胸腺腫瘤的治療中仍然占有重要地位，但是很多細(xì)節(jié)沒有明確的定義。例如，如何放療、如何確定放療范圍、哪些患者需要放療和如何報告放療結(jié)果都沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。ITMIG的成立，給解決這些問題創(chuàng)造了機會。但是先決條件是制定統(tǒng)一的定義和方法，使不同結(jié)果能被理解和比較，這也是本文的主旨。

1 方法

先由一個工作組（Daniel Gomez, Ritsuko Komaki,James Yu, Hitoshi Ikushima, and Andrea Bezjak）回顧相關(guān)文獻(xiàn)和形成初步建議，再提交給下一個擴展工作組（Charles Thomas, Lynn Wilson, Gregory Videtic. James Metz,Harun Badakhshi, Clifton Fuller, Franc- oie Mornex, Conrad Falkson, David Ball, and Ken Rosenzweig）審議，之后將建議提交給ITMIG多學(xué)科組進(jìn)一步討論，形成初稿（包含推薦方法和標(biāo)準(zhǔn)操作流程）后分發(fā)給所有ITMIG成員更進(jìn)一步討論并反饋意見，最終版本經(jīng) ITMIG批準(zhǔn)并被采用。

2 基本定義

2.1 臨床應(yīng)用和放療目的 胸腺瘤和其他胸腺腫瘤的主要治療方法是手術(shù)。放療主要用于術(shù)后，以降低縱隔復(fù)發(fā)風(fēng)險。然而，根治性放療也可以用于其他臨床情況，例如腫瘤不可切除或經(jīng)過術(shù)前化療后仍然不可切除的患者。由于這些腫瘤大多數(shù)局限在胸腔，放療范圍應(yīng)包括一個或多個胸腔結(jié)構(gòu)，如縱隔、胸膜和心包，主要目的是控制腫瘤和消除腫瘤。然而，在復(fù)發(fā)病例中，放療劑量和治療目的可能不同，例如，對旨在改善癥狀而非根除腫瘤的患者可使用低劑量。因此，需要明確說明臨床情況、放療目的和范圍，這樣使不同研究之間的比較更有意義，以便于判斷胸腺腫瘤的放療療效和制定進(jìn)一步治療方案。推薦定義見表1。

2.1.1 臨床應(yīng)用

表 1 胸腺惡性腫瘤放療報告指南Tab 1 Summary of Reporting Guidelines and Data Fields for Thymic Malignancies Treated with Radiation Therapy

a) 術(shù)前——可行單獨化療或放療，或者同期放化療或序貫放化療。

b) 術(shù)后——行術(shù)后放療，腫瘤醫(yī)生或文獻(xiàn)作者應(yīng)說明的切除情況，如完全切除（R0）、鏡下腫瘤殘余（R1）或肉眼殘余（R2），因為不同情況使用的放療劑量不一樣。如果術(shù)后既行放療又行化療，也應(yīng)予以說明，因為這可能影響治療毒性和結(jié)果。放療范圍包括部分或整個縱隔、心包、半胸腔，若行胸膜轉(zhuǎn)移灶切除還應(yīng)包括部分胸膜。

c) 根治性放療（聯(lián)合或不聯(lián)合化療）——如果未打算行手術(shù)切除，單放療或放化療應(yīng)作為胸腺腫瘤的主要治療。

d) 腫瘤復(fù)發(fā)放療——需要詳細(xì)說明復(fù)發(fā)區(qū)域和放療類型，如體外照射、腔內(nèi)放療和術(shù)中放療。2.1.2 目的

a) 根治——目的是根治腫瘤，例如長期疾病控制。

b) 姑息——目的是控制癥狀和/或縮小腫瘤體積，但不根除腫瘤。2.1.3 治療范圍

a) 可見腫瘤及邊緣，如原發(fā)腫瘤或淋巴結(jié)。

b) 瘤床及邊緣，根據(jù)術(shù)前和術(shù)后的影像和手術(shù)結(jié)果來確定，包括術(shù)中放置銀夾的區(qū)域。

c) 超出腫瘤累及區(qū)域的選擇性部位，如縱隔結(jié)構(gòu)和淋巴結(jié)。

d) 胸膜轉(zhuǎn)移部位（根治術(shù)后或根治、姑息治療后，胸膜播散或種植）

e) 半胸腔（左側(cè)或右側(cè)）

2.2 放療療效評估 文章《胸腺惡性腫瘤預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)評估方法》提出了預(yù)后評估的具體定義及其適用對象，同時該文章也提出了復(fù)發(fā)的相關(guān)定義（包括復(fù)發(fā)時間和局部、區(qū)域或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)）和討論了如何評估療效（化療和放療）[1]。簡而言之，局部復(fù)發(fā)定義為腫瘤出現(xiàn)在胸腺瘤床處，區(qū)域復(fù)發(fā)是指發(fā)生在胸腔內(nèi)，但與胸腺和原發(fā)胸腺腫瘤不相鄰，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)是指區(qū)域以外復(fù)發(fā)，包括肺內(nèi)結(jié)節(jié)。將來的研究都要根據(jù)這些定義對結(jié)果進(jìn)行具體說明和報道。關(guān)于放療需要具體說明的是，術(shù)后放療后局部或區(qū)域復(fù)發(fā)是發(fā)生在放射野邊緣還是完全在放射野之外（通過與線束邊緣的關(guān)系來確定）。對此明確說明是很重要的，因為治療計劃經(jīng)歷了從廣野的二維放療（包含很大一部分縱隔）到三維適型調(diào)強放射治療（減少了瘤床和前縱隔區(qū)域的照射范圍）的轉(zhuǎn)變，這種轉(zhuǎn)變有潛在增加邊緣和放射野之外治療失敗的風(fēng)險。需要謹(jǐn)慎和詳細(xì)報道復(fù)發(fā)部位與照射范圍的關(guān)系，并收集這些數(shù)據(jù)來說明放療技術(shù)的改變不會對胸腺腫瘤患者的預(yù)后造成不良影響。

3 放療技術(shù)

3.1 放療模擬定位 必須嚴(yán)格固定患者，最好是仰臥位，頸部稍微伸展，雙上肢放在頭部以上。這種體位適合共面和/或非共面照射角的多野照射技術(shù)。模擬CT掃描建議采用3 mm-5 mm的層厚。為更好的區(qū)分靶區(qū)和正常結(jié)構(gòu)可以考慮使用靜脈造影劑。如果可能的話可使用4維CT掃描，以便在制定計劃時可評估靶區(qū)的運動情況[2]。如果沒有4維CT掃描，腫瘤放療醫(yī)生可以通過以下幾點來評估體內(nèi)運動程度：（1）利用慢速螺旋CT采集整個呼吸過程中的圖像，（2）采集最大吸氣末和最大呼氣末的CT圖像，根據(jù)其差異可評估在呼吸過程中的運動幅度。CT掃描結(jié)合PET掃描可以作為治療計劃的輔助手段[3]。

以下靶區(qū)需要報道：

a) 可見腫瘤靶區(qū)（GTV）——主病灶。

b) 臨床靶區(qū)（CTV）——GTV加鏡下浸潤區(qū)域或鏡下浸潤高危區(qū)域。在以前，CTV覆蓋了整個縱隔，包括了術(shù)前病灶范圍。然而隨著圖像更清晰，包括廣泛應(yīng)用CT模擬定位，使得一個更局限的CTV能包括術(shù)后的高危區(qū)域，這些局域是根據(jù)術(shù)前影像和術(shù)中發(fā)現(xiàn)確定的，包括外科留置銀夾的高危區(qū)域。對受累部位和邊緣或之外的區(qū)域進(jìn)行選擇性放療時，如淋巴結(jié)或縱隔，治療醫(yī)生要加以說明。

c) 內(nèi)靶區(qū)（ITV）——CTV加體內(nèi)運動。

d) 計劃靶區(qū)（PTV）——ITV加患者擺位誤差。

對于術(shù)后患者，靶區(qū)應(yīng)該結(jié)合患者術(shù)前術(shù)后影像勾畫。應(yīng)該用術(shù)前的影像評估腫瘤范圍。

靶區(qū)邊界勾畫取決于模擬定位技術(shù)，如4D CT模擬定位和每日的圖像引導(dǎo)。如果沒有這些技術(shù)，根據(jù)腫瘤的位置（例如腫瘤位置越靠下，活動度越大）和治療醫(yī)師經(jīng)驗可以考慮擴大邊緣范圍。推薦以下邊界范圍：

a) GTV到CTV邊界：0.5 cm-1 cm

b) CTV到PTV邊界，在沒有4D CT和每日的圖像引導(dǎo)情況下：1 cm-1.5 cm

c) ITV到PTV邊界，有4D CT模擬定位但是沒有每日的圖像引導(dǎo)：0.5 cm-1 cm

d) ITV到PTV邊界，有4D CT模擬定位和每日的圖像引導(dǎo)：0.5 cm。

ITMIG的一個由放療/腫瘤放療專家組成的工作組正試圖制定一套圖譜，以指導(dǎo)靶區(qū)的勾畫。

3.2 放療計劃 既往胸腺瘤的放療采用的是二維和簡單的射野設(shè)計。然而，由于近年放療技術(shù)的進(jìn)步，強烈推薦適形放療技術(shù)，可以保護周圍的縱隔結(jié)構(gòu)。這些技術(shù)包括三維適形放療和調(diào)強適形放療。

“三維適形放療”定義為使用多波束和構(gòu)建劑量體積直方圖來評估分布在腫瘤和正常結(jié)構(gòu)的劑量（特別是以下器官劑量：食管，心臟，肺和脊髓）?！罢{(diào)強適形放療”（ Intensity-modulated radiation therapy, IMRT）定義為類似三維適形放療，通過多波束治療，另外它可以在治療中改變放射線的影響和逆向調(diào)強治療（ 即在設(shè)計治療射束前就限定好正常組織的受量）。IMRT技術(shù)相比三維適形放療具有高適形度的優(yōu)勢。在幾項肺癌的放射量測定研究和最近評估三維適形放療與IMRT治療的預(yù)后和毒性的臨床研究中，都顯示IMRT治療優(yōu)于三維適形放療[4]。盡管沒有在胸腺瘤中直接比較，也可以推測出調(diào)強適形放療在該腫瘤中的優(yōu)勢，因為胸腺瘤也發(fā)生在胸腔，周圍有相同的重要器官。NCCN胸腺腫瘤治療指南強調(diào)，如果使用IMRT，治療醫(yī)生應(yīng)該根據(jù)美國腫瘤放療協(xié)會的指南優(yōu)化治療計劃。放療技術(shù)的描述見表1。

3.3 胸腺瘤的放射劑量測定參數(shù) 表2概括了胸腺瘤患者正常結(jié)構(gòu)組織放射劑量測定參數(shù)，這些參數(shù)來自最近臨床指南中的正常組織定量分析，并應(yīng)用于胸部放療所有的部位[5]。治療時間、分割劑量、射線能量、放療野形態(tài)、總劑量和劑量體積直方圖參數(shù)都應(yīng)該詳細(xì)描述。

4 胸腺瘤術(shù)后放療

4.1 胸腺瘤R0切除術(shù)后放療 術(shù)后放療應(yīng)該在術(shù)后3個月內(nèi)進(jìn)行。如果術(shù)后初次影像學(xué)提示沒有腫瘤殘余，也沒有建議行放療，但是隨后的影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，這時對復(fù)發(fā)病灶進(jìn)行的放療不能稱為術(shù)后放療。發(fā)表的文章中應(yīng)該記錄放療目的，如“復(fù)發(fā)病灶放療”。我們建議術(shù)后輔助放療的最小劑量為40 Gy，1.8 Gy-2 Gy分割，即使沒有腫瘤殘余。不管哪種情況，都要像表1中那樣報告劑量，還要記錄開始日期、結(jié)束日期、總劑量、分割劑量、瘤床劑量和推量劑量。半胸腔劑量不同于手術(shù)野的治療劑量，這個問題在后面討論。當(dāng)腫瘤完全切除，術(shù)后的最小放射范圍應(yīng)該包括術(shù)前病灶范圍（根據(jù)術(shù)前影像提示）和術(shù)中發(fā)現(xiàn)的高危區(qū)域。如果沒有其它地方需要治療，這個區(qū)域應(yīng)報告為“瘤床及其邊緣”。如果對選擇性部位治療，包括整個縱隔或選擇性淋巴結(jié)，這個區(qū)域應(yīng)報告為“瘤床以外選擇性區(qū)域”（表1）。如果淋巴結(jié)活檢證實轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)放療就不是選擇性的。注意，任何治療的病變區(qū)域應(yīng)定義為“受累區(qū)域”、或“瘤體及其邊緣”，記錄這些區(qū)域是否包括原發(fā)部位、受累淋巴結(jié)、或胸膜種植灶切除部位。

表 2 胸腺惡性腫瘤放療中限定劑量及報告方式Tab 2 Dosimetric Constraints to be Used and Reported in the Treatment of Thymic Malignancies[5]

4.2 R1切除術(shù)后放療 R1切除術(shù)后放療的時機跟R0切除是一樣（術(shù)后3個月內(nèi)），但是需要注意的是，必要聯(lián)系外科醫(yī)生和病理科醫(yī)生明確殘余灶的解剖部位。如果在切除過程中標(biāo)本按照ITMIG建議處理，這些區(qū)域都標(biāo)記有銀夾，很容易辨認(rèn)[6]。其次，如果術(shù)后影像沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤殘余也沒有進(jìn)行放療，但是在之后的影像檢查中又發(fā)現(xiàn)腫瘤并建議放療，那么放療目的應(yīng)該是針對“復(fù)發(fā)”，而不能稱為術(shù)后放療。應(yīng)注意，不要將術(shù)中用的止血材料誤認(rèn)為復(fù)發(fā)灶。如果術(shù)后影像發(fā)現(xiàn)沒有腫瘤殘余，也推薦放療，但是放療前影像檢查發(fā)現(xiàn)又快速生長出來，這種情況應(yīng)該定義為術(shù)后“腫瘤肉眼殘余”，記錄為R2。對于術(shù)后放療，認(rèn)為合適劑量應(yīng)為40 Gy-64 Gy，并根據(jù)表1報告放療劑量。由于劑量范圍大，需要考慮正常組織的耐受劑量。再次，半胸腔劑量是一個單獨的問題，不同于手術(shù)區(qū)域的治療，這在后面有討論。當(dāng)腫瘤完全切除，最小放射野應(yīng)包括術(shù)前受累區(qū)域、手術(shù)標(biāo)記區(qū)域、外科醫(yī)生和病理科醫(yī)生指示為陽性切緣或潛在鏡下腫瘤殘余的區(qū)域。放療野應(yīng)按以下標(biāo)準(zhǔn)報告，包括“瘤床及其邊緣”或“受累區(qū)域之外選擇性部位”的分類。如果活檢證實淋巴結(jié)為轉(zhuǎn)移，對其放療不再是選擇性。

4.3 切除術(shù)后放療 R2切除術(shù)后放療的時機和R0、R1切除是一樣的，一般也是術(shù)后3個月內(nèi)。但是，如果一個R2切除的患者由于疾病表現(xiàn)活躍而行術(shù)后化療序貫放療，或者化療序貫放化療，那么手術(shù)到術(shù)后放療的時間間隔可能超過3個月，而且放射治療應(yīng)描述為“根治性”目的。同樣的，如果術(shù)后沒有計劃放療，而是用了化療，腫瘤沒有得到控制，這時再行放療也應(yīng)定義為根治性放療，而不是“術(shù)后放療”。放射劑量低于54 Gy對肉眼殘余病灶是不夠的。最小放療野應(yīng)包括，術(shù)后影像檢查中腫瘤范圍和術(shù)中銀夾標(biāo)記區(qū)。放射野應(yīng)按照下面報告，包括分為“腫瘤及其邊緣”、“受累區(qū)域之外選擇性部位”和/或“胸膜轉(zhuǎn)移部位”。同樣，如果活檢證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，該淋巴結(jié)不再是選擇性的淋巴結(jié)（表1）。

5 術(shù)前放療的定義和報告指南

術(shù)前化療、放療或聯(lián)合放化療已被證實是對局部晚期疾病有效的治療方案。術(shù)前治療后，需要在治療完成的3周-6周內(nèi)通過影像學(xué)評效，如增強CT。如果評效后患者適合手術(shù)，應(yīng)行手術(shù)切除，然后根據(jù)前述的指南評估術(shù)后放療。如果患者術(shù)前做了放療， 在以后放射治療中都要考慮術(shù)前的放療劑量，而且要結(jié)合正常組織的耐受劑量制定一個“綜合治療計劃”。這個綜合計劃既要考慮術(shù)前放療劑量也要考慮目前放療劑量，需要注意的是，這些放療劑量不能簡單相加，故常常無法準(zhǔn)確定量。如果經(jīng)過評估后，患者不適合手術(shù)，需要考慮按照以下根治性放療指南進(jìn)一步行放療，也應(yīng)該制定綜合治療計劃。如果之前行了放射治療，那么要限制進(jìn)一步放療的放射劑量。

在術(shù)前，放療野的界定和報告應(yīng)根據(jù)前面提到指南和盡可能多的使用影像圖像，包括GTV、鏡下侵犯邊緣、體內(nèi)運動和患者擺位（CTV、ITV和PTV），半胸腔放療技術(shù)在后面描述。強烈推薦使用高清的增強CT掃描。術(shù)前放療劑量應(yīng)在40 Gy-64 Gy。對于術(shù)后放療，根據(jù)前面提到的指南決定劑量，并且根據(jù)切除情況、術(shù)中發(fā)現(xiàn)和正常組織耐受劑量來調(diào)整放射劑量。放射劑量和放射野報告見表1。

6 胸腺瘤根治性放療

根治性放療定義為一種控制疾病的獨立的局部治療手段，盡管放療經(jīng)常聯(lián)合全身化療。適用于以下胸腺瘤患者：（1）不能手術(shù)的患者或（2）術(shù)前治療后不可切除的患者。“不能手術(shù)”定義為患者不能耐受手術(shù)切除，不是因為腫瘤惡性程度，而是因為年齡、合并癥和身體狀況等因素。前面提到，“根治性放療”的定義也能用于R2切除的患者，因此，放療可以作為一種主要的以根治為目的的局部治療手段。放療野報告見表1，要覆蓋GTV和適當(dāng)?shù)溺R下浸潤邊緣、體內(nèi)運動和患者擺位變化。建議使用高清胸部增強CT掃描、根治性放療劑量不得低于54 Gy。

7 半胸腔放療在胸腺瘤治療中的地位

“半胸腔放療”是指除了PTV之外，還包括整個一側(cè)胸腔。半胸腔放療的理論基礎(chǔ)是有研究表明胸腺瘤有潛在胸膜播散可能，而且認(rèn)為低劑量放療可以消滅該區(qū)域腫瘤[8]。半胸腔放療的合適放療野用前后放射技術(shù)界定：上，胸廓入口，或腫瘤的最高點；下，膈；外側(cè)，距皮膚1 cm；中，對側(cè)椎體[8]。然而，應(yīng)該注意的是，這項技術(shù)的靶區(qū)是胸膜，而不是肺實質(zhì)，盡管目前還沒有研究證實適形放療技術(shù)對于這種情況可以保護肺組織，但這必將是研究的焦點，以評估這種方法（僅針對危險區(qū)放療，而將正常組織劑量降到最低）的安全性和有效性。半胸腔放療已用于III期-IVa期胸腺瘤[6,7]。半胸腔放療對于分期較早的胸腺瘤（II期-III期）劑量范圍是10 Gy-17 Gy，7次-16次分割。高危區(qū)域增量至50 Gy-70 Gy（1.8 Gy-2 Gy分割），IVa期胸腺瘤增量至45Gy-54Gy。放療靶區(qū)按前面概述的方法界定（GTV、CTV、ITV和PTV）。關(guān)于半胸腔放療報告，不僅要報告半胸腔區(qū)域放射劑量，還要報告初始靶區(qū)范圍和具體分割，對于腫瘤受累區(qū)域或高危區(qū)域的放療應(yīng)報告增量（表1）。

8 放療后復(fù)發(fā)

盡管適形放療技術(shù)有諸多優(yōu)點，尤其是調(diào)強適形放療，但一個潛在的缺點是可能會漏掉某個放療區(qū)域。這種復(fù)發(fā)形式可以定義為放療野之外的疾病進(jìn)展，命名為“照射野外復(fù)發(fā)”，或者定義為高劑量衰減區(qū)域疾病進(jìn)展，命名為“邊緣缺失”。邊緣缺失的概念在其他惡性腫瘤中已經(jīng)詳細(xì)闡明，如頭頸部腫瘤，但是在文獻(xiàn)中沒有統(tǒng)一的嚴(yán)格定義[10-12]。我們建議定義為局部復(fù)發(fā)腫瘤中心位于處方劑量（≥100%處方劑量）和放射野邊緣（≥50%劑量）之間的區(qū)域。放療野外復(fù)發(fā)定義為局部復(fù)發(fā)腫瘤中心位于放射野邊緣之外或50%等量線之外。因此，局部復(fù)發(fā)的報告分三類：放射野內(nèi)、邊緣復(fù)發(fā)和放射野外復(fù)發(fā)。我們知道，在界定劑量衰減等量線時常常存在一定程度的主觀性，因此使用一個合理的計量數(shù)字來界定放射野的復(fù)發(fā)可以避免這種主觀性。這些定義將指導(dǎo)數(shù)據(jù)的收集和提高靶區(qū)勾畫的精度。

9 胸腺瘤治療的毒性報告

所有胸腺腫瘤放療相關(guān)毒性應(yīng)根據(jù)表1報告。相關(guān)毒性包括：食管炎、肺炎、呼吸困難、皮膚炎和心臟毒性，如心包炎、心率失常和冠狀動脈疾病。因為胸腺腫瘤的惰性生物學(xué)行為和相對高的長期生存率，急性毒性（腫瘤放療組定義為開始放療3個月內(nèi)）和慢性毒性（3個月外的副作用）都要報告。放射腫瘤協(xié)作組標(biāo)準(zhǔn)和常見治療不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)都可以使用，但是治療醫(yī)生需要具體說明引用的毒性評分系統(tǒng)和版本。

盡管已經(jīng)發(fā)表了很多關(guān)于胸腺腫瘤的放療指南，但以上建議可使不同研究結(jié)果具有可比性，通過提供基本的病歷文件幫助腫瘤放療醫(yī)生進(jìn)行回顧性和前瞻性研究。遵循本文提供定義的最終目標(biāo)是在制定治療規(guī)范時將模糊性和不統(tǒng)一性降到最低，最終建立一個連續(xù)數(shù)據(jù)庫，使數(shù)據(jù)能夠很容易的被提取和更新，并且這些指南中的放療術(shù)語不受地域、治療水平和報告日期的影響。如果能達(dá)到這個目標(biāo)，將會加速研究進(jìn)展和提高研究的準(zhǔn)確性，從而提高放療對這種少見腫瘤的安全性和療效。