胸腺惡性腫瘤Masaoka-Koga分期相關(guān)術(shù)語的說明與定義

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 付浩 編譯

中國胸腺瘤協(xié)作組 全體成員 審校

中國胸腺瘤協(xié)作組成員單位：上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院：方文濤（胸外科）、谷志濤（胸外科），王常祿（放療科），張杰（病理科）；復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院：譚黎杰（胸外科）；華山醫(yī)院：龐烈文（胸外科）；同濟(jì)大學(xué)附屬肺科醫(yī)院：陳崗（病理科）；中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院：傅劍華（胸外科）；鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院：李印（胸外科）；青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院：沈毅（胸外科）；天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院：于振濤（胸外科）；四川省腫瘤醫(yī)院：韓泳濤（胸外科）；北京大學(xué)附屬第三醫(yī)院：閆天生（胸外科）；北京大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院：曹登峰（病理科），陳克能（胸外科），付浩（胸外科）（通訊作者：陳克能，E-mail: chenkeneng@bjmu.edu.cn；方文濤，E-mail: vwtfang@hotmail.com）

目前，胸腺惡性腫瘤尚無國際抗癌聯(lián)盟（International Union Against Cancer, UICC）和美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committeeon Cancer,AJCC）的官方分期。在2017年新版國際腫瘤分期提出較為廣泛接受的分期之前，國際胸腺腫瘤協(xié)作組織（International Thymic Malignancy Interest Group, ITMIG）仍然建議選用經(jīng)Koga等修訂的Masaoka分期[1-3]。然而，Masaoka和Koga分期都存在一些模糊的術(shù)語定義，尤其是對某些細(xì)節(jié)未作出明確的定義，造成學(xué)術(shù)界的許多混亂。為此，ITMIG首先由核心工作組起草推薦定義，再交由擴(kuò)展工作組提煉，并于2010年11月16日ITMIG舉辦的定義和術(shù)語研討會上進(jìn)行了進(jìn)一步修訂，最終經(jīng)ITMIG全體成員討論后于2011年2月經(jīng)ITMIG批準(zhǔn)并被采用。其靈魂內(nèi)容是ITMIG對Masaoka-Koga分期系統(tǒng)的許多細(xì)節(jié)問題給出了較明確定義與解釋，旨在使得大家在應(yīng)用Masaoka-Koga分期的過程中更加一致，以利于相互合作、資源共享，同時便于前瞻性數(shù)據(jù)的正確收集，最終提出更合理的分期系統(tǒng)供臨床使用。本文就此作一綜述。

1 分期系統(tǒng)的歷史概述

1978年Bergh等[4]提出了一個分為三期的分期系統(tǒng)，I期，腫瘤位于包膜內(nèi)；II期，腫瘤侵犯縱隔脂肪；III期，腫瘤侵及周圍器官或胸廓內(nèi)轉(zhuǎn)移。1年以后Wilkins等[5]提出了相似的分期系統(tǒng)，不同之處在于II期中包括了縱隔胸膜或心包的侵犯。1981年Masaoka等[1]在對93例患者分析后提出了四期的Masaoka分期系統(tǒng)。1994年Koga等[2]對79例患者分析后對Masaoka分期進(jìn)行了修訂，修訂后的分期系統(tǒng)得到了廣泛應(yīng)用。實(shí)際上對聲稱應(yīng)用Masaoka分期的許多機(jī)構(gòu)和作者再核查時，發(fā)現(xiàn)實(shí)際上應(yīng)用的是Koga修訂后的分期。此外，也有其他一些的分期系統(tǒng)，如修訂Masaoka分期，將無鏡下包膜侵犯的I期根據(jù)有無粘連分為Ia和Ib兩期[6,7]。再如美國外科病理解剖學(xué)主任協(xié)會提出的根據(jù)是否侵犯大血管將III期再進(jìn)行細(xì)分[8]。一些作者推薦，III期和IV期應(yīng)考慮腫瘤是否完整的切除[6,7]。1991年，一個法國的分期系統(tǒng)將是否完整切除納入到胸腺惡性腫瘤的分期[9]，其實(shí)這更像是一個預(yù)后分期系統(tǒng)，因?yàn)樽髡叱四[瘤分期常用的焦點(diǎn)（解剖分期）外，還涉及了治療結(jié)果。1991年Yamakawa等[10]分析了207例患者后提出了TNM分期，其中T分期遵循Masaoka分期，將孤立的胸膜或心包結(jié)節(jié)分為T4，IVa期，而將任何有淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者歸于IVb期。此后，Tsuchiya等[11]于1994年和WHO于2004年對該分期進(jìn)行了修訂[12]。2005年Bedini等[13]對127例患者分析后提出了改良的TNM分期，即所謂的Istituto Nazionale Tumori分期，包括三期，I期為局限性疾病，包括了Masaoka分期中的I期和除縱隔胸膜侵犯外的II期；II期為局部進(jìn)展性疾病，包括了侵犯局部結(jié)構(gòu)或胸內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；III期為全身性疾病，包括頸部淋巴結(jié)或胸外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。然而，沒有任何一種TNM分期被廣泛接受，僅有針對Yamakawa分期系統(tǒng)的驗(yàn)證研究[14,15]。

2 Masaoka-Koga分期系統(tǒng)

Masaoka-Koga分期系統(tǒng)見表1。該分期的重點(diǎn)是對原發(fā)腫瘤局部侵犯的描述，而對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并沒有放到重要位置，這可能是源于胸腺瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相對少見的緣故。但胸腺癌并非如此。

（1）Masaoka分期與Koga改良分期有以下幾點(diǎn)區(qū)別：

● Koga分期將II期定義為侵透包膜，而Masaoka分期對包膜侵犯描述的比較模糊。

● 鏡下侵犯周圍脂肪組織在Koga分期中屬于IIa期，而在Masaoka分期中屬于IIb期。

● Koga分期明確提出了“與縱隔胸膜或心包粘連但未侵透”。

（2）Masaoka-Koga分期中的模糊定義：

● 侵透包膜的確切含義是什么？

● 缺乏完整包膜的腫瘤應(yīng)該如何定義？

● 肉眼侵犯但是鏡下未侵犯（無論是胸腺周圍脂肪還是鄰近器官）的腫瘤應(yīng)該如何分期？

● 肉眼縱隔胸膜或心包粘連與侵犯有何區(qū)別？

● 何謂與縱隔胸膜或心包粘連？

● 如何區(qū)分侵犯和侵透縱隔胸膜？

● 累及心包的程度在IIb期和III期中描述的不夠清楚。

● 怎樣才能夠知道孤立的腫瘤病灶何時已經(jīng)發(fā)生了血行轉(zhuǎn)移？

● 該分期系統(tǒng)是否同樣適用于胸腺癌？

Masaoka和Masaoka-Koga分期的主要爭議是I期和II期間的生存差異小，而Ⅲ期涵蓋的范圍又太廣，包括了從肉眼及鏡下穿透胸膜的粘連到侵犯主動脈、肺動脈以及心臟的所有情況。本文的目的并不是定義一個新的、更好的分期系統(tǒng)，這需要前瞻性的研究以及細(xì)致的分析。目的是堅(jiān)持既有的分期系統(tǒng)，但對細(xì)節(jié)進(jìn)行定義，采用統(tǒng)一的方式記錄前瞻性的數(shù)據(jù)，以便于更好評估這些數(shù)據(jù)。盡管目前采用的方法符合現(xiàn)行的分期標(biāo)準(zhǔn)，但對模糊概念進(jìn)行明確定義對我們是很有幫助的。

I期 胸腺瘤定義為未侵透包膜。侵及但未侵透包膜分為I期，局限性胸腺瘤（表2，圖1）。腫瘤必須侵透包膜才能定義為侵襲性胸腺瘤（此時不再為I期）。診斷的具體操作過程在另一篇文章中討論[16]。I期胸腺瘤不能歸為良性，就像原位癌不能被認(rèn)為是良性一樣。同時所有大宗病例長期隨訪都證實(shí)各種組織學(xué)類型的I期胸腺瘤都可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[17]。由于所有胸腺瘤都表現(xiàn)出這些惡性特征，因此所有胸腺瘤都被認(rèn)為是惡性的（盡管大多數(shù)都是低級別的并可以獲得成功的治療）。在一些患者中，腫瘤包膜部分缺失，此時不能定為侵犯，應(yīng)在報告中詳細(xì)記錄，例如，胸腺瘤伴部分包膜缺失，注明因包膜缺失包膜浸潤不能被評估的區(qū)域，除非有腫瘤侵犯縱隔脂肪的明確證據(jù)，否則該腫瘤仍應(yīng)被歸為I期。必須認(rèn)識到包膜并不是腫瘤固有的解剖學(xué)標(biāo)志，而是腫瘤引起的反應(yīng)性纖維粘連，因此，區(qū)域性包膜缺失是可以存在的。

II期 侵透包膜的胸腺瘤應(yīng)分為II期。如果對包膜周圍組織的鏡下侵犯是局限的（例如，≤3 mm），那么腫瘤應(yīng)該是IIa期，微小浸潤（圖2）[16]。如果證實(shí)腫瘤的浸潤超出了包膜，不管侵及胸腺周圍脂肪還是侵及胸腺瘤周圍的正常胸腺，都應(yīng)歸為II期。與之相反，如果腫瘤在包膜缺失的區(qū)域與鄰近組織有簡單的接觸，那么腫瘤就不應(yīng)該被定義為侵襲性，而應(yīng)該被歸為I期。

只有鏡下證實(shí)對鄰近結(jié)構(gòu)有浸潤才能被診斷為侵襲性胸腺瘤，如果只是肉眼懷疑浸潤而沒有得到鏡下證實(shí)，那么最初的懷疑在最終分期時不予考慮。在收集前瞻性數(shù)據(jù)時必須注意到這一點(diǎn)，以便更好的完成對該分期的細(xì)化。最初的Masaoka分期系統(tǒng)對可疑侵犯不需要進(jìn)行鏡下確認(rèn)[1,18]。但是，ITMIG共識與其它惡性腫瘤的分期方法一致，其重點(diǎn)在于鏡下診斷而非肉眼表現(xiàn)。此外，該共識對Masaoka-Koga分期系統(tǒng)作出了更加合理的修改，將IIa期命名為鏡下證實(shí)的微小浸潤，IIb期為鏡下證實(shí)的肉眼侵犯。

表 1 Masaoka-Koga分期系統(tǒng)Tab 1 Masaoka-Koga staging system

表 2 ITMIG對Masaoka-Koga分期的詳細(xì)定義Tab 2 ITMIG definition of details of the Masaoka-Koga Staging System

Masaoka-Koga分期中IIb期腫瘤是指鏡下證實(shí)的肉眼侵犯到周圍正常胸腺或縱隔脂肪組織（圖3A，圖3B）。建議還應(yīng)該將侵及而沒有侵透縱隔胸膜或心包的腫瘤包括在內(nèi)，但這可能難以區(qū)分。不論何時，如果腫瘤延伸到臨近縱隔胸膜或心包而沒有浸潤，那么應(yīng)該注明腫瘤與縱隔胸膜或心包的距離。評估的具體操作流程在另一篇文章中進(jìn)行討論[16]。

圖 1 胸腺瘤侵犯或部分侵犯纖維包膜歸為非侵襲性，包膜缺失不能歸為侵襲性。Fig 1 Penetrations within the fibrous capsule of a thymoma are classified as noninvasive, although they do (partially) invade the capsule. Absence of a capsule by itself does not constitute invasion.

圖 2 如圖所示為侵透包膜的IIa期胸腺瘤Fig 2 Schematic diagram of transcapsular invasion included in stage IIa

圖 3 A、B所示為Ⅱb期胸腺瘤。A圖可見局部區(qū)域侵犯；B圖可見廣泛累及周圍縱隔脂肪組織，但未累及胸膜或心包。Fig 3 A and B, Types of invasion included in stage IIb. This may range from ( A) a single area of localized invasion to (B) more extensive involvement of the mediastinal fat without pleural or pericardial involvement.

圖 4 A、B所示為Ⅲ期胸腺瘤。A圖可見腫瘤侵犯縱隔胸膜，或部分侵犯心包或血管；B圖可見腫瘤侵透心包、臟層胸膜或膈神經(jīng)。Fig 4 A and B, Types of invasion included in stage III. A, Schematic diagram of involvement of the mediastinal pleura or partial involvement of the pericardium, or vessels.B, Penetration through the pericardium, the visceral pleura, or into the phrenic nerve.

根據(jù)有無縱隔胸膜或心包侵犯來鑒別IIb期和III期，因?yàn)檫@與現(xiàn)有的Masaoka-Koga分期是一致的（III期：肉眼侵犯…心包）。此外，定義部分侵犯或侵透縱隔胸膜或心包是很困難的。最后，過去鑒別縱隔胸膜的標(biāo)準(zhǔn)是不一致的，任何試圖對這一結(jié)構(gòu)的一致性給予重視的嘗試都代表著某種進(jìn)步[16]。解決該問題需要前瞻性研究，使得分期客觀并有數(shù)據(jù)支持。

如果肉眼觀察懷疑腫瘤侵犯縱隔胸膜或心包，但未得到鏡下證實(shí)，腫瘤應(yīng)該被注明為粘連，但是要根據(jù)鏡下表現(xiàn)決定是分為I期、IIa期還是IIb期。在病理報告中應(yīng)該被描述為“腫瘤粘連至但未侵犯”縱隔胸膜或心包。由于對粘連的精確定義難以表達(dá)清楚，建議粘連應(yīng)該是腫瘤在肉眼觀察時與縱隔胸膜或心包緊密接觸并且需要切除。區(qū)分不伴有侵犯的單純粘連和鏡下侵犯縱隔胸膜或心包，并不是Masaoka或Koga分期系統(tǒng)的初衷[1,18]。但為了與其他惡性腫瘤分期相一致，需要做出這種解釋，這代表了ITMIG會員的共識。關(guān)于這一問題，也需要前瞻性的評估。

III期 Masaoka-Koga分期中的IIb期和III期對心包的描述比較模糊。我們建議所有侵及（不管是部分侵犯還是侵透）縱隔胸膜或心包的腫瘤都應(yīng)該被分為III期，前瞻性的數(shù)據(jù)在收集的時候都應(yīng)該注意這些細(xì)微差別。如果僅僅是侵犯到心包的纖維層或侵透漿膜層或心包漿膜層的表面，那么在病理報告中必須予以注明?？v隔胸膜是一種含實(shí)質(zhì)較少的結(jié)構(gòu)，建議鄰近腫瘤的彈力層不連續(xù)定為縱隔胸膜受侵犯的證據(jù)（圖4A，圖4B）。

腫瘤穿透胸膜腔侵犯到臟層胸膜也應(yīng)該歸為III期。如果臟層胸膜被破壞，應(yīng)該在病理報告中注明，必要時可應(yīng)用彈力蛋白染色。腫瘤侵犯到肺實(shí)質(zhì)或侵犯無名靜脈或其它血管結(jié)構(gòu)，不管是部分侵犯還是侵透，只要鏡下證實(shí)就應(yīng)歸為III期。盡管腫瘤侵犯膈神經(jīng)或迷走神經(jīng)在Masaoka-Koga分期中沒有詳細(xì)說明，建議將其歸為III期。受侵犯的器官以及侵犯的程度（侵及或侵透）應(yīng)該被記載以便進(jìn)一步研究。

III期應(yīng)遵循的原則是鏡下證實(shí)，而不能僅依靠肉眼診斷。因此，僅僅是與肺、膈神經(jīng)或心包等結(jié)構(gòu)粘連而缺乏鏡下證實(shí)的侵犯不能分為III期。只有侵犯到心包內(nèi)結(jié)構(gòu)時，才能肉眼診斷III期。主動脈、上腔靜脈或肺動脈外表面的孤立種植結(jié)節(jié)，應(yīng)歸為IVa期。

IVa期 孤立于原發(fā)腫瘤的胸膜或心包腫瘤結(jié)節(jié)應(yīng)歸為IVa期。這些孤立的腫瘤結(jié)節(jié)可以位于臟層或壁層胸膜或心包或心外膜表面（圖5A）。胸腺惡性腫瘤直接侵犯到心包或胸膜表面，而非孤立的結(jié)節(jié)應(yīng)歸為Ⅲ期。

IVb期 腫瘤累及胸腺周圍淋巴結(jié)為IVb期。這包括前縱隔、氣管旁和隆突下淋巴結(jié)以及沿胸腺上極走行的淋巴結(jié)?？v隔其它部位的淋巴結(jié)或胸腔內(nèi)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也應(yīng)歸為IVb期。胸腔外淋巴結(jié)（鄰近胸腺的頸部淋巴結(jié)除外）應(yīng)該考慮為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（但是并不會改變分期），這與其它腫瘤的定義相一致（例如肺癌）。

結(jié)節(jié)位于肺組織內(nèi)，且結(jié)節(jié)和胸膜表面之間有正常肺組織被定義是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。累及胸腔外組織（鄰近胸腺的頸部區(qū)域除外）也應(yīng)歸為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（圖5B）。

推薦應(yīng)用的術(shù)語是肺轉(zhuǎn)移和胸腔外轉(zhuǎn)移而不是血行轉(zhuǎn)移。前者描述的是實(shí)際的解剖學(xué)位置而后者指的是純理論上的擴(kuò)散機(jī)制。沒有數(shù)據(jù)來證實(shí)所推測的機(jī)制，越來越多來源于其它腫瘤的人體數(shù)據(jù)表明轉(zhuǎn)移擴(kuò)散機(jī)制是復(fù)雜的，它涉及到粘附、遷移、種植、血管生成等，不單純是血液中出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。

ITMIG雖然對Masaoka-Koga分期作了詳細(xì)的解釋，但需要前瞻性研究來證實(shí)。這就需要一個足夠詳細(xì)數(shù)據(jù)庫來研究這些細(xì)節(jié)問題。需要統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)收集數(shù)據(jù)，從起點(diǎn)上達(dá)成一致。這里所推薦的定義就代表了這樣一種統(tǒng)一，這些定義可能存在武斷性且很大程度上尚未得到證實(shí)，但是將來一旦獲得充分的數(shù)據(jù)則會發(fā)生實(shí)質(zhì)的改變。推薦的定義主要集中在病理學(xué)分期上，因?yàn)檫@也是Masaoka-Koga分期的焦點(diǎn)所在。我們認(rèn)識到制定更好的術(shù)前臨床分期的必要性，但是本文只討論對一種既存分期系統(tǒng)作出一致性解釋的必要性。臨床分期的意義需單獨(dú)討論。

ITMIG所采用的定義與之前的Masaoka-Koga分期有一些小的差別。之前發(fā)表的文章沒有明確定義縱隔胸膜或心包侵犯的范圍，對界線的劃分存在爭議。事實(shí)上，在ITMIG討論之初也是存在這些爭議的，但最后所有成員統(tǒng)一提出了該爭議的明確定義。也許，與之前的Masaoka和Koga分期最明顯的區(qū)別在于本文提出的分期規(guī)定肉眼懷疑的侵犯必須得到鏡下證實(shí)。實(shí)際上其它腫瘤分期都是采用的這種標(biāo)準(zhǔn)，因此不推薦胸腺瘤在該問題上采用其它分期標(biāo)準(zhǔn)。

ITMIG推薦將Masaoka-Koga分期應(yīng)用于胸腺瘤和胸腺癌（包括胸腺類癌瘤和其他胸腺腫瘤的少見類型）。當(dāng)病例數(shù)據(jù)缺乏時，最好的方法是保持?jǐn)?shù)據(jù)的一致性和簡單化。因?yàn)樾叵侔┑牧馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移較胸腺瘤更為常見，這種分期方法也許是值得懷疑的，但提出兩種不同分期方法應(yīng)該基于強(qiáng)有力的研究數(shù)據(jù)。