鉑類聯(lián)合多西他賽或長春瑞濱一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的meta分析

劉太省 吳華 莊賢勉 盧笛 蔡瑞君 王武軍

肺癌是全球癌癥和癌癥相關(guān)死亡的首要原因，每年約120萬人死于肺癌[1]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌的80%，其中20%-30%為局部晚期（III期），40%-50%已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（IV期）[2]。以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥方案是治療NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案[3]。近年來，已證明鉑類聯(lián)合第三代化療藥物（長春瑞濱、多西他賽、紫杉醇、吉西他濱等）比傳統(tǒng)化療更有效[4]。VP方案是第一種被證實(shí)可以提高晚期NSCLC生存率的第三代化療方案，中位生存時(shí)間8.2個(gè)月-9.0個(gè)月，因而成為治療晚期NSCLC的一線方案，然而毒性作用較大[5-7]。所以仍然有必要尋找既能提高生存率和生活質(zhì)量并能降低毒性作用的化療藥物。多西他賽是目前歐盟和美國批準(zhǔn)唯一一種既可一線也可二線治療NSCLC的藥物。II期和III期臨床試驗(yàn)[8-10]顯示DP方案一線治療NSCLC的有效率為30%-67%，中位生存時(shí)間為8.4個(gè)月-13.9個(gè)月，表明DP方案同樣可以作為治療NSCLC的一線方案。然而哪種第三代化療藥物聯(lián)合鉑類最有效、最能延長患者的生存時(shí)間且毒性較小一直存在爭議[11]。

DP方案是否比VP方案具有更好的療效及安全性，是否能取代VP方案成為治療晚期NSCLC的一線方案，目前尚無定論。本研究參照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)的方法，對所有關(guān)于DP方案和VP方案一線治療晚期NSCLC的療效和副作用進(jìn)行評價(jià)，以期為臨床決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial,RCT），無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的IIIb期、IV期的原發(fā)性NSCLC患者；②既往未接受過抗腫瘤治療；③卡氏評分（Karnofsky, KPS）≥60分或者美國東部腫瘤協(xié)作組-體力狀況（Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS）評分≤2分；④化療前心、肝、腎功能及心電圖等未見明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①信息無法利用及數(shù)據(jù)無法提取的文獻(xiàn)；②利用相同研究人群發(fā)表的多篇文獻(xiàn)只納入其中介紹最詳細(xì)的一篇；③同時(shí)伴有其他惡性腫瘤；④伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾病或感染。

1.1.3 干預(yù)措施 多西他賽聯(lián)合鉑類（順鉑或卡鉑）vs（長春瑞濱聯(lián)合鉑類順鉑或卡鉑）。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：1年生存率、2年生存率、有效率；次要結(jié)局指標(biāo)：毒副作用發(fā)生率。療效根據(jù)Therasse等[12]提出的RECIST標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）分為：完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、穩(wěn)定（stable disease, SD）和進(jìn)展（progressive disease, PD）。有效率（response rate, RR）等于完全緩解率+部分緩解率（CR+PR）。毒副作用按照美國國立癌癥研究所公共毒性標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria,NCI-CTC）。

1.2 檢索策略 以“（docetaxel OR taxotere）AND（vinorelbine OR navelbine）AND（platinum OR cisplatin OR carboplatin OR oxaliplatin OR nedaplatin OR lobaplatin）AND（non-small cell lung cancer or NSCLC）檢索Pubmed（1966-2013.11）、EMBASE（1974-2013.11）和Cochrane Library（2013年第10期）”等外文數(shù)據(jù)庫，以“（多西他賽 OR 泰索帝）AND（長春瑞濱 OR 諾維本）AND（鉑類 OR 順鉑 OR 卡鉑 OR 奧沙利鉑 OR 奈達(dá)鉑 OR 洛鉑）AND（非小細(xì)胞肺癌 OR 非小細(xì)胞腫瘤 OR NSCLC）”檢索檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI, 1994.1-2013.11）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM, 1978.1-2013.11）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP, 1989.1-2013.11）及萬方數(shù)據(jù)庫（1982.1-2013.11）。RCTs檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評價(jià)指導(dǎo)手冊5.1.0，所有檢索均采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整，所有檢索策略均通過多次預(yù)檢索后確定。并用Google Scholar、Medical Martix等在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)，對納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行擴(kuò)大檢索，與本領(lǐng)域的專家、通訊作者等聯(lián)系以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 兩位研究員交叉核對納入研究的結(jié)果，若遇分歧則通過討論解決并由第三位研究員決定是否納入。提取的數(shù)據(jù)主要包括：①一般資料：題目、第一作者姓名、發(fā)表年份和文獻(xiàn)來源等；②研究特征：研究對象的一般情況、各組病人的基線可比性、干預(yù)措施；③結(jié)局指標(biāo)：1年生存率、2年生存率、有效率，治療引起的并發(fā)癥包括血液學(xué)毒性、消化道毒性、衰弱乏力等。

1.4 質(zhì)量評價(jià) 按照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)指導(dǎo)手冊5.1.0評價(jià)RCT質(zhì)量的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[13]，質(zhì)量評價(jià)主要涉及以下幾個(gè)方面：①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③對研究對象、治療方案實(shí)施者和研究結(jié)果測量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其它偏倚來源。針對每一項(xiàng)研究結(jié)果，對上述6條內(nèi)容做出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 對收集的數(shù)據(jù)采用Stata 12.0進(jìn)行meta分析。生存率資料采用風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio, HR）為療效分析統(tǒng)計(jì)量；計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度（relative risk, RR）為療效分析統(tǒng)計(jì)量；計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference, WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standard mean difference, SMD），各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（confidence interval, CI)表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1, I2＜50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型（fixed effect model）對各研究進(jìn)行meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1,I2＞50%）時(shí)，則分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若兩項(xiàng)研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model）進(jìn)行分析。

1.6 發(fā)表偏倚的評價(jià) 使用基于Begg's檢驗(yàn)為基礎(chǔ)的漏斗圖（funnel plot）檢測數(shù)據(jù)之間是否存在發(fā)表偏倚，并采用Egger's檢驗(yàn)進(jìn)行計(jì)算[14]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照檢索策略和資料收集方法，共查到相關(guān)文獻(xiàn)434篇，通過排除重復(fù)或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有15篇，再經(jīng)過閱讀全文篩選出7項(xiàng)[15-21]合格的RCTs。文章的篩選過程見圖1，7項(xiàng)RCTs共納入2,381例患者，進(jìn)入分析的研究兩組基線資料均具有可比性，一般情況見表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價(jià) 納入7項(xiàng)RCTs中，7項(xiàng)研究均提到隨機(jī)分組，其中2項(xiàng)研究[15,21]隨機(jī)序號由計(jì)算機(jī)數(shù)字生成器產(chǎn)生，其余均未提及；7項(xiàng)研究均未提及分配隱藏；只有一項(xiàng)研究[16]采用雙盲，其余均為提及；1項(xiàng)研究[19]未報(bào)道數(shù)據(jù)缺失且未進(jìn)行意向性分析（intention-to-treat analysis, ITT），其余6項(xiàng)研究均有提及（表2）。

圖1 納入研究流程圖Fig 1 Selection of trials

表1 納入研究的 基本特征Tab1 The basic characteristics of the studies enrolled

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 1年生存率（圖2） 6項(xiàng)研究[15-20]報(bào)道了1年生存率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.708, I2=0.0%），采用固定效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示DP方案與VP方案在1年生存率方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.968, 95%CI:0.877-1.068, P=0.514）。

2.3.2 2年生存率（圖3） 4項(xiàng)研究[15-17,19]報(bào)道了2年生存率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.543, I2=0.0%），采用固定效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示DP方案比VP方案的2年生存率高（HR=0.887, 95%CI: 0.810-0.972, P=0.010）。

2.3.3 有效率（圖4） 7項(xiàng)研究[15-21]均報(bào)道了有效率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.175, I2=33.1%），采用固定效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示DP方案的有效率較VP方案的高（RR=1.276, 95%CI: 1.107-1.450, P=0.001）。

2.3.4 毒副作用

2.3.4.1 3級/4級血液學(xué)毒性

2.3.4.1.1 3級/4級白細(xì)胞減少 6項(xiàng)研究[15,16,18-21]報(bào)道了3級/4級白細(xì)胞減少，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.065,I2=51.5%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示DP方案3級/4級白細(xì)胞減少發(fā)生率與VP方案相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.861, 95%CI: 0.709-1.047, P=0.133）。

2.3.4.1.2 3級/4級中性粒細(xì)胞減少 7項(xiàng)研究[15-21]均報(bào)道了3級/4級中性粒細(xì)胞減少，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.037, I2=55.3%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示兩方案在3級/4級中性粒細(xì)胞減少方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.926, 95%CI: 0.833-1.029, P=0.152）。

2.3.4.1.3 3級/4級血小板減少 7項(xiàng)研究[15-21]均報(bào)道了3級/4級血小板減少，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.386,I2=4.7%），采用固定效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示兩方案在3級/4級血小板減少方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.945, 95%CI: 0.590-1.513, P=0.813）。

2.3.4.1.4 3級/4級貧血 7項(xiàng)研究[15-21]均報(bào)道了3級/4級貧血，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.275, I2=20.3%)，采用固定效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示DP方案的3級/4級貧血的發(fā)生率低于VP方案，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.386,95%CI: 0.311-0.478, P＜0.001）。

2.3.4.2 3級/4級消化道毒性

2.3.4.2.1 3級/4級厭食 3項(xiàng)研究[15,16,20]均報(bào)道了3級/4級厭食，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.074, I2=61.6%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示兩方案在3/4級厭食方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.293, 95%CI: 0.671-2.492,P=0.443）。

2.3.4.2.3 3級/4級惡心 4項(xiàng)研究[15,17,18,20]均報(bào)道了3級/4級惡心，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.001, I2=82.1%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示兩方案在3級/4級惡心方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.001, 95%CI:0.392-2.555, P=0.998）。

2.3.4.2.4 3級/4級嘔吐 6項(xiàng)研究[15,17-21]均報(bào)道了3級/4級嘔吐，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.013, I2=65.5%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示兩方案在3級/4級嘔吐方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.753, 95%CI:0.386-1.468, P=0.404）。

2.3.4.2.5 3級/4級腹瀉 6項(xiàng)研究[15-18,20,21]均報(bào)道了3級/4級腹瀉，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.403, I2=0.5%），采用固定效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示DP方案的3級/4級腹瀉發(fā)生率明顯高于VP方案（RR=3.134, 95%CI: 1.918-5.121,P=0.000）。

2.3.4.3 3級/4級衰弱乏力 4項(xiàng)研究[15,17,18,20]均報(bào)道了3級/4級衰弱乏力，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.409,I2=0），采用固定效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示兩方案在3級/4級衰弱乏力方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.899,95%CI: 0.691-1.170, P=0.430）。

表2 納入研究的質(zhì)量評價(jià)Tab 2 Quality evaluation of included trials

2.4 發(fā)表偏倚分析 在本meta分析中，DP方案與VP方案的有效率在所有納入研究中均有報(bào)道，為全面反映納入研究的情況，最終采用有效率對納入文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖分析。使用RR值的自然對數(shù)及其標(biāo)準(zhǔn)誤創(chuàng)建基于Begg's檢驗(yàn)為基礎(chǔ)的漏斗圖來衡量發(fā)表偏倚（圖5），該漏斗圖呈現(xiàn)出良好的對稱性，說明不存在明顯的發(fā)表偏倚，Egger's檢驗(yàn)的結(jié)果也證實(shí)了漏斗圖的結(jié)果（t=0.44, P=0.675）。

3 討論

1995年，NSCLC協(xié)作組的meta分析[3]顯示，以鉑類為基礎(chǔ)藥物的化療比以非鉑類藥物化療有效優(yōu)勢比提高62%，1年生存率提高5%，從此確立了以鉑類為基礎(chǔ)的化療在治療NSCLC中的地位。長春瑞濱和多西他賽是第三代新藥中具有代表性的兩種。

長春瑞濱是一種半合成的長春生物堿類抗腫瘤藥物，作用機(jī)制為抑制微管蛋白聚合形成微管和誘導(dǎo)微管的解聚，使細(xì)胞有絲分裂過程中微管形成障礙而停止在有絲分裂中期，是抗有絲分裂的細(xì)胞周期特異性藥物[22]。藥物代謝動(dòng)力學(xué)表明，長春瑞濱是一種廣譜的抗癌活性藥物，在肺內(nèi)呈持續(xù)高濃度，其單藥治療晚期NSCLC的有效率為12.5%-30%[23]。鉑類屬于細(xì)胞非特異性藥物，可作用于細(xì)胞周期各時(shí)像，故與長春瑞濱有協(xié)同作用[24]。

圖2 DP方案與VP方案治療晚期NSCLC的1年生存率的meta分析Fig 2 Meta-analysis of one year survive rate for patients with advanced NSCLC treated with DP regimen versus VP regimen

圖3 DP方案與VP方案治療晚期NSCLC的2年生存率的meta分析Fig 3 Meta-analysis of two year survive rate for patients with advanced NSCLC treated with DP regimen versus VP regimen

圖4 DP方案與VP方案治療晚期NSCLC的有效率的meta分析Fig 4 Meta-analysis of response rate for patients with advanced NSCLC treated with DP regimen versus VP regimen

圖5 Begg’s法檢測發(fā)表偏倚的漏斗圖Fig 5 The funnel plot of publication bias

多西他賽屬于半合成的紫杉類新型抗癌藥物，其作用機(jī)制是通過誘導(dǎo)小管聚合同時(shí)抑制已形成的微管束解聚，形成穩(wěn)定的非功能性微管束，阻斷細(xì)胞周期的M期和G2期，抑制癌細(xì)胞的有絲分裂，同為細(xì)胞周期特異性藥物[25]。其與微管蛋白的結(jié)合能力是紫杉醇的兩倍，而且多西他賽與紫杉醇有不完全交叉耐藥，也就是紫杉醇治療失敗的患者，仍可能對多西他賽有效[26]。多西他賽同樣對多種腫瘤具有抗癌作用，多西他賽單藥一線治療NSCLC的有效率為20%-38%[27]。

本meta分析結(jié)果顯示：在療效方面，DP方案與VP方案在1年生存率方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但DP方案提高了2年生存率和有效率；在血液學(xué)毒副作用方面，兩方案在3級/4級白細(xì)胞減少、3級/4級中性粒細(xì)胞減少、3級/4級血小板減少方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但DP方案明顯降低了3級/4級貧血的發(fā)生率；在消化道毒性方面，兩方案在3級/4級厭食、3級/4級惡心、3級/4級嘔吐方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但DP方案明顯增加了3級/4級腹瀉的發(fā)生率；兩方案在3級/4級衰弱乏力方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然長春瑞濱和多西他賽都是細(xì)胞周期特異性藥物，但DP方案卻提高了2年生存率和有效率且降低了貧血的發(fā)生率；雖然DP方案增加了腹瀉的發(fā)生率，但腹瀉在臨床較易控制。綜合分析DP方案優(yōu)于VP方案，可作為一線治療晚期NSCLC的方案推薦臨床使用，使廣大患者從中獲益，但遠(yuǎn)期療效有待于高質(zhì)量、多中心、大樣本的RCTs進(jìn)一步證實(shí)。

本meta分析的局限性在于：①雖然Begg's檢驗(yàn)顯示本meta分析不存在明顯發(fā)表偏倚，但只有兩項(xiàng)研究[15,21]提及具體隨機(jī)方法，隨機(jī)序號均由計(jì)算機(jī)數(shù)字生成器產(chǎn)生。7項(xiàng)研究均未提及分配隱藏。即使使用了正確的隨機(jī)方法，如果未對隨機(jī)序列進(jìn)行合理隱藏，依然會(huì)在納入患者時(shí)產(chǎn)生選擇偏倚，影響研究結(jié)果的真實(shí)性。本研究中部分指標(biāo)，如有效率、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、衰弱乏力等均為主觀測量指標(biāo)，其真實(shí)的測量結(jié)果依賴于該指標(biāo)測量人員是否正確使用盲法，納入的7項(xiàng)研究中僅有一項(xiàng)研究[16]采用雙盲，因此可能存在實(shí)施和測量偏倚。1項(xiàng)研究[19]未報(bào)道數(shù)據(jù)缺失且未進(jìn)行ITT，可能引起失訪偏倚；②7項(xiàng)研究中DP方案與VP方案的化療劑量和周期不盡相同，可能對最終測量結(jié)果有影響；③納入各研究的基線不完全相同對結(jié)果可能存在影響，納入的文獻(xiàn)來自美國、日本、法國、中國、新加坡、意大利，尚需其他國家和地區(qū)高質(zhì)量的RCTs進(jìn)一步證實(shí)；④納入研究的病例數(shù)有限，且部分評價(jià)指標(biāo)存在異質(zhì)性，如3級/4級白細(xì)胞減少、3級/4級中性粒細(xì)胞減少、3級/4級厭食、3級/4級惡心及3級/4級嘔吐，可能對結(jié)果的客觀性有一定影響；⑤僅有一項(xiàng)研究[18]報(bào)道了經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)，建議今后臨床研究：①試驗(yàn)前進(jìn)行嚴(yán)格的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以減少偏倚；②采用客觀、國際認(rèn)可的終點(diǎn)療效指標(biāo)，并按照CONSORT標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告試驗(yàn)結(jié)果。

綜上所述，DP與VP方案一線治療晚期NSCLC時(shí)，DP方案不但提高了2年生存率和有效率，而且降低了3級/4級貧血的發(fā)生率，因此本meta分析的結(jié)果傾向于DP方案優(yōu)于VP方案。本meta分析的結(jié)果或許可為治療晚期NSCLC提供參考依據(jù)。