兩親梳狀聚衣康酸的合成及其阿霉素的緩釋體系

張笑男,楊伯涵,趙外歐， 王靜媛

(1. 吉林大學(xué) 白求恩第一醫(yī)院甲狀腺外科,長(zhǎng)春 130021;2. 吉林大學(xué) 化學(xué)學(xué)院,麥克德爾米德實(shí)驗(yàn)室,長(zhǎng)春 130012)

兩親梳狀聚衣康酸的合成及其阿霉素的緩釋體系

張笑男1,楊伯涵2,趙外歐1， 王靜媛2

(1. 吉林大學(xué) 白求恩第一醫(yī)院甲狀腺外科,長(zhǎng)春 130021;
2. 吉林大學(xué) 化學(xué)學(xué)院,麥克德爾米德實(shí)驗(yàn)室,長(zhǎng)春 130012)

采用自由基聚合法合成聚衣康酸(PIA),并將PIA接枝十二胺合成兩親性梳狀聚合物(PIA-g-DDA). 利用動(dòng)態(tài)光散射(DLS)測(cè)試PIA-g-DDA的溶液性質(zhì),并研究其流體力學(xué)直徑和烷基鏈接枝比率對(duì)粒徑大小的影響. 以芘為分子探針,通過熒光光譜法測(cè)定PIA-g-DDA的臨界膠束濃度(CMC); 利用兩親性梳狀聚合物PIA-g-DDA包埋阿霉素(DOX),通過相轉(zhuǎn)移的方法制備聚合物載藥體系PIA-g-DDA@DOX. 結(jié)果表明： 烷基鏈接枝率越高,聚合物的膠束粒徑越小； 其CMC=2.01×10-2mg/mL; 該載藥體系包埋率高,載藥量大,緩釋作用明顯.

兩親性聚合物; 聚衣康酸; 藥物控釋; 阿霉素

兩親聚合物具有獨(dú)特的物理性質(zhì),在控制釋放、 生物分離、 穩(wěn)定分散劑和流變改性劑等方面應(yīng)用廣泛[1-2]. 梳狀兩親聚合物作為一種新型的藥物載體,具有較高的內(nèi)核載藥容量和獨(dú)特的體內(nèi)分布特征. 聚合物在結(jié)構(gòu)上具有親水部分和疏水部分,在水溶液中能形成具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)的共聚物膠束,其疏水部分構(gòu)成內(nèi)核,親水部分形成外殼. 作為疏水性物質(zhì)容器的內(nèi)核可將疏水性藥物等包裹在內(nèi)部,降低其毒副作用,外殼可對(duì)藥物起保護(hù)作用,提高藥物的穩(wěn)定性,并達(dá)到緩釋作用[3]. 此外,納米載藥技術(shù)使原來因?yàn)槎靖弊饔脧?qiáng)、 口服活性低、 注射半衰期短或體內(nèi)容易失活等因素而不能使用的藥物重新得到使用,從而擴(kuò)展了新藥的開發(fā)領(lǐng)域[4-7].

阿霉素(doxorubicin)或鹽酸阿霉素(doxorubicin hydrochloride,DOX)是一種抗腫瘤抗生素,屬周期非特異性藥物,對(duì)各種生長(zhǎng)周期的腫瘤細(xì)胞都有殺滅作用,但對(duì)正常細(xì)胞也具有殺滅作用,毒副作用較強(qiáng)[8]. 利用梳狀兩親共聚物包埋阿霉素制備藥物緩釋納米粒子可提高藥物的穩(wěn)定性,降低藥物毒副作用,并緩釋或控釋藥物[9-10].

本文利用自由基聚合法合成生物可降解[11]的聚衣康酸(PIA). 通過酰胺化反應(yīng)將部分PIA的羧基上連接十二胺,合成了兩親聚合物聚衣康酸接枝十二胺(PIA-g-DDA). 以PIA-g-DDA為相轉(zhuǎn)移劑,利用疏水作用力包埋藥物DOX,制得具有藥物緩釋功能的載藥體系PIA-g-DDA@DOX. 通過紫外-可見光譜分析,將PIA-g-DDA@DOX與單純DOX進(jìn)行比較,并考察該載藥體系的載藥特性和藥物釋放特性.

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1試劑與儀器

衣康酸(IA,分析純,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)； 十二胺(DDA,分析純,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)； 過硫酸鉀(PPS,分析純,天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所)； 阿霉素(DOX， 浙江海正藥業(yè)股份有限公司)； 無水甲醇、 丙酮和四氫呋喃(THF)(優(yōu)級(jí)純,天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所)； 磷酸氫二鈉/磷酸二氫鈉(分析純,天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所).

采用美國(guó)Bruker公司生產(chǎn)的IFS66VFT-IR型Fourier變換紅外光譜儀(FT-IR)測(cè)試樣品的FT-IR譜,KBr壓片； 采用美國(guó)Bruker公司生產(chǎn)的Varina Unity-300型(300 MHz)核磁譜儀測(cè)試樣品的核磁,重水為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo)； 通過美國(guó)Brookhaven Instruments公司生產(chǎn)的Zeta電位分析儀測(cè)試動(dòng)態(tài)光散射(DLS)； 采用日本SHIMADZU公司生產(chǎn)的UV-2450型UV-Vis光譜儀測(cè)試樣品的紫外光譜. 采用美國(guó)Waters公司生產(chǎn)的410型凝膠滲透色譜/光散射儀(GPC/LS)測(cè)定聚合物的分子量及其分布,水為流動(dòng)相,流速為1 mL/min.

1.2兩親性梳狀聚合物(PIA-g-DDA)的合成

1.2.1 PIA的合成 先將IA單體 (衣康酸6.67 g,50.0 mmol)和PPS(過硫酸鉀0.300 g,0.474 mmol)溶于30 mL水中并置于已充氮?dú)?5 min的100 mL圓底燒瓶中， 再將混合物在68 ℃攪拌48 h后用400 mL 0 ℃丙酮沉淀,洗滌3次. 用截留分子量為8 000～14 000的透析袋透析7 d以除去未反應(yīng)的單體， 提純后的產(chǎn)物在真空烘箱中干燥48 h. 共合成3種PIA聚合物,改變引發(fā)劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為1.8%,3.0%,5.0%,并將產(chǎn)物分別命名為PIA-1,PIA-2,PIA-3， 反應(yīng)過程如圖1所示.

圖1 PIA的合成路線Fig.1 Synthetic route of PIA

圖2 PIA-g-DDA的合成路線Fig.2 Synthetic route of PIA-g-DDA

1.2.2 聚衣康酸接枝十二胺(PIA-g-DDA)的合成 DDA與PIA的接枝反應(yīng)如圖2所示. 向裝有20 mL甲醇的圓底燒瓶?jī)?nèi)加入0.200 g PIA(含—COOH 3.08 mmol). 將5 mL DDA甲醇溶液(含DDA 0.190 g,1.03 mmol)加入反應(yīng)器內(nèi). 于30 ℃電磁攪拌16 h,所以溶劑為二氯乙烷(EDC)和DMAP(4-二甲氨基吡啶). 反應(yīng)結(jié)束后,將所得白色乳濁液用0 ℃丙酮溶液洗滌數(shù)次. 所得固體真空干燥24 h,得到白色粉末.

通過控制投料比的方法分別對(duì)PIA進(jìn)行不同鏈段比接枝,每種PIA均合成羧基與DDA物質(zhì)的量比分別為2,4,6,8的4種PIA-g-DDA,得到的聚衣康酸梳狀聚合物通過重量法計(jì)算,所得產(chǎn)率均大于90%.

1.2.3 聚衣康酸梳狀聚合物包覆阿霉素體系(PIA-g-DDA@DOX)的制備 將DOX溶于純凈水中,配制質(zhì)量濃度分別為0,0.04,0.12,0.16,0.20 mg/mL的DOX溶液,并測(cè)量不同質(zhì)量濃度對(duì)應(yīng)的吸光度值(OD,480 nm). 以質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo),OD為縱坐標(biāo)繪制DOX標(biāo)準(zhǔn)曲線. 根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算包埋率、 載藥量和釋放量. PIA-g-DDA包埋DOX的過程如圖3所示.

圖3 PIA-g-DDA@DOX的制備路線Fig.3 Schematic representation of the preparation of PIA-g-DDA@DOX

1) 配制DOX溶液,將一定質(zhì)量的DOX溶于5 mL水中備用;

2) 將0.05 g PIA-g-DDA置于100 mL圓底燒瓶中,用3 mL THF和0.5 mL水在超聲條件下溶解;

3) 在超聲條件下向圓底燒瓶?jī)?nèi)逐滴加入1 mL DOX溶液完成相轉(zhuǎn)移;

4) 旋蒸除去大部分THF,透析30 min除去游離的DOX;

5) 將體系定容至5.0 mL,根據(jù)DOX標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算載藥量及包埋率.

聚合物的載藥量表達(dá)式為

其中:L為載藥量(mg/g);m1為PIA-g-DDA的質(zhì)量(g);m2為包埋DOX的質(zhì)量(mg).

藥物的包埋率表達(dá)式為

其中:ω為包封率;m1為DOX總質(zhì)量(mg);m2為游離DOX質(zhì)量(mg).

1.2.4 PIA-g-DDA@DOX藥物控釋 測(cè)試不同質(zhì)量濃度DOX溶液的吸光度,繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線. 將5 mL該載藥體系裝在透析袋內(nèi),置于含有100 mL透析液的密封圓底燒瓶?jī)?nèi)進(jìn)行透析釋放. 每隔一段時(shí)間抽取5 mL透析液測(cè)定其在480 nm處的OD值(測(cè)試結(jié)束后重新放回透析液中),得到一定時(shí)間內(nèi)藥物釋放的特性曲線. 通過使用不同pH的磷酸緩沖溶液作為透析液并調(diào)節(jié)體系溫度為37 ℃,即得到不同pH條件下載藥體系的釋放曲線. 設(shè)置對(duì)照樣品,配制與待測(cè)樣品相同OD的純DOX樣品溶液,按相同方法進(jìn)行不同條件下的透析釋放.

2 結(jié)果與討論

2.1PIA的GPC測(cè)試

3種聚合物的分子量及其分布列于表1. 由表1可見,隨著體系內(nèi)引發(fā)劑用量的增加,聚合物相對(duì)分子量逐漸降低.

表1 PSI-DDA的分子量及其分布Table1 Molecular weight and distribution index of PSI-DDA

2.2PIA的核磁表征

對(duì)合成的PIA進(jìn)行核磁共振碳譜表征,測(cè)試結(jié)果如圖4所示.

圖4 重水中PIA的13C NMR譜Fig.4 13C NMR spectrum of PIA in D2O

由圖4可見,位于δ=180.54與δ=180.17處的信號(hào)峰為PIA季碳上羧基的同規(guī)排列和間規(guī)排列特征峰； 位于δ=176.07與δ=175.82處的信號(hào)峰為PIA側(cè)鏈仲碳上羧基的同規(guī)排列和間規(guī)排列特征峰； 位于δ=47.63處的信號(hào)峰為主鏈上亞甲基特征峰; 位于δ=45.28處的信號(hào)峰為側(cè)鏈上亞甲基特征峰; 位于δ=36.60處的信號(hào)峰為主鏈上季碳的特征峰.

2.3PIA-g-DDA的FT-IR測(cè)試表征

圖5 PIA(a)和PIA-g-DDA(b)的FT-IR譜Fig.5 FT-IR spectra of PIA (a) and PIA-g-DDA (b)

圖5為接枝前PIA和接枝后PIA-g-DDA的FT-IR光譜測(cè)試結(jié)果. 由圖5可見,PIA發(fā)生了明顯的峰位變化: 位于1 750 cm-1處表示羧羰基的峰在接枝后明顯變小,表明一部分PIA中的羧基與DDA發(fā)生反應(yīng); 位于942,760 cm-1處的吸收峰為C—N伸縮振動(dòng)峰,表明DDA已連接到PIA主鏈上; 位于2 790,2 925 cm-1處的尖峰為亞甲基的伸縮振動(dòng)峰,表示DDA中含有大量的亞甲基.

2.4PIA-g-DDA的溶液性質(zhì)表征

將合成不同分子量主鏈和不同接枝度的十二種聚合物分別形成膠束(將0.05 g聚合物溶于2 mL THF和0.5 mL水中,超聲溶解后在超聲條件下以1 mL/min滴加水至10 mL,用8 000～14 000透析袋透析2 d除去體系內(nèi)THF),分別命名為PID-11,PID-12,PID-13,PID-14,PID-21,PID-22,PID-23,PID-24,PID-31,PID-32,PID-33,PID34. PIA-g-DDA膠束的水力直徑測(cè)量結(jié)果列于表2. 由表2可見: 在主鏈分子量一定的條件下,隨著DDA比例的增加,膠束粒徑逐漸變小,這是由于疏水鏈段的增加使鏈段之間的疏水-疏水作用變強(qiáng),形成尺寸逐漸變小所致[12]； 在接枝度一定的條件下,隨著聚合物主鏈分子量的增加,所形成膠束的粒徑逐漸變大,這是由于每條聚合物主鏈上連接的疏水鏈段絕對(duì)數(shù)量增加,膠束內(nèi)部疏水基團(tuán)尺寸增大,所形成膠束尺寸隨之增大所致. 將膠束靜置 14 d,觀察無沉淀產(chǎn)生， 結(jié)果列于表3.

表2 PIA-g-DDA膠束的水力直徑Table 2 Hydrodynamic diameter index of the micelle formed by PIA-g-DDA

表3 不同n(—COOH)∶n(DDA)的樣品沉淀?xiàng)l件*Table 3 Different n(—COOH)∶n(DDA) of precipitation generating

由于芘單體的熒光強(qiáng)度會(huì)隨周圍環(huán)境的變化而變化[13],因此芘的溶解度對(duì)其熒光強(qiáng)度影響較大,在極性溶劑中的偶極矩作用使芘產(chǎn)生了熒光作用,其熒光強(qiáng)度顯著增強(qiáng). 兩親性接枝共聚物的疏水鏈段之間由于疏水相互作用力聚集形成膠束的內(nèi)核,膠束的外殼則由親水基團(tuán)組成[14]. 由于芘具有較強(qiáng)的疏水性,在兩親性聚合物膠束體系中,芘會(huì)更好地溶解在聚集體的疏水區(qū)域,當(dāng)聚合物的濃度太小不能形成膠束時(shí),芘會(huì)從膠束體系中分離,因此芘可作為熒光探針測(cè)定形成膠束時(shí)的質(zhì)量濃度,即臨界膠束濃度(CMC)[15-18].

配置一定質(zhì)量濃度的PID-31膠束標(biāo)準(zhǔn)溶液和濃度為4.75×10-4mol/L的芘標(biāo)準(zhǔn)溶液,將膠束的標(biāo)準(zhǔn)溶液分別稀釋至特定倍數(shù),分別取10 mL,向每個(gè)樣品中加入含芘標(biāo)準(zhǔn)溶液4 μL. 表4列出了不同質(zhì)量濃度膠束溶液中芘熒光I372/I392(I3/I2)的值. 通過對(duì)膠束質(zhì)量濃度對(duì)數(shù)lgρ和I3/I2做圖(圖6),可得PID-31的臨界膠束質(zhì)量濃度為2.01×10-2mg/mL.

表4 不同質(zhì)量濃度聚合物膠束I3和I2的比值Table 4 Ratio of I3 and I2 of pyrene at different mass concentrations of polymer micelle

2.5載藥體系PIA-g-DDA@DOX的藥物控釋

DOX的標(biāo)準(zhǔn)曲線如圖7所示. 根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線可確定PIA-g-DDA包埋DOX的最大載藥量及包埋率. 制備載藥體系后,用透析方法將游離的DOX除去. 由式(1)可得PIA-g-DDA包埋DOX的最大載藥量為420 mg/g. 按照最大載藥量進(jìn)行包埋實(shí)驗(yàn),由式(2)可得藥物體系的包埋率為90%,表明當(dāng)藥物/聚合物的質(zhì)量比小于或等于最大載藥量時(shí),聚合物可包埋絕大部分藥物.

采用1.2.4方法將PIA-DDA@DOX載藥體系在不同pH條件下進(jìn)行透析釋放,結(jié)果如圖8所示. 由圖8可見: 在不同pH條件下,PIA-g-DDA包覆DOX體系的釋放速度均比純DOX的釋放速度慢,表明PIA-g-DDA對(duì)包埋的DOX具有緩釋功能; 在3種pH條件下,純DOX在1 h內(nèi)的釋放率均大于40%,而經(jīng)PIA-g-DDA包覆的DOX體系釋放率小于15%； PIA-g-DDA包覆DOX體系在12 h的釋放率約為純DOX釋放率的30%～45%. 即PIA-g-DDA作為DOX的藥物包埋載體可較好包裹藥物,延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間,達(dá)到藥物緩釋的目的.

圖6 PIA-g-DDA質(zhì)量濃度對(duì)lg ρ 值Fig.6 Plot of intensity versus lg ρ for PIA-g-DDA

圖7 水溶液中DOX的標(biāo)準(zhǔn)曲線Fig.7 Standard curve of DOX in water solution

圖8 不同pH條件下PIA-g-DDA@DOX和DOX的釋放曲線Fig.8 Release curves of PIA-g-DDA@DOX and free DOX at different pH values

綜上所述,本文合成了不同分子量的PIA和接枝度不同的PIA-g-DDA,并研究了其溶液性質(zhì),討論了接枝率的變化. 通過兩親共聚物疏水鏈與阿霉素的疏水作用,制備了穩(wěn)定性較好的藥物緩釋體系PIA-g-DDA@DOX,該體系載藥量大,包埋率高,與單純藥物相比具有較好的緩釋功能.

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(責(zé)任編輯： 單 凝)

SynthesisofCombAmphiphilicPoly(itaconicacid)andDrugDeliverySystemwithEncapsulatedDoxorubicin

ZHANG Xiaonan1,YANG Bohan2,ZHAO Wai’ou1,WANG Jingyuan2
(1.DepartmentofThyroidCancer,BethunetheFirstHospital,JilinUniversity,Changchun130021,China;
2.CollegeofChemistry,AlanG.MacDiarmidInstitute,JilinUniversity,Changchun130012,China)

Poly(itaconic acid) was successfully synthesized by radical polymerization. Afterwards,comb-shape amphiphilic copolymers PIA-g-DDA were obtained via grafting docecylamine onto the backbone of PIA through amination reaction. Hydrodynamic diameter of the micelle formed by PIA-g-DDA in water was recorded by dynamic light scattering (DLS). The effect of graft density of alkyl on the size of the micelle was investigated,with the results indicating that an increase in the graft level of DDA leads to a decrease in the size of the micelle conversely. Critical micelle concentration (CMC) of the micelle was determined through fluorescence spectrophotometry with pyrene as probe to be 2.01×10-2mg/mL. In the end,the copolymers were employed to encapsulate DOX (DOXorubicin) as a model,namely,drug delivery system PIA-g-DDA@DOX,to demonstrate an ideal encapsulation efficiency and drug loading value,and more importantly sustained release of drugs.

amphiphilic polymer; poly(itaconic acid); sustained-release; doxorubicin

2014-03-27.

張笑男(1982—),女,漢族,碩士， 醫(yī)師， 從事納米藥物釋放的研究,E-mail: zhangxiaonanjd@sina.com. 通信作者： 王靜媛(1950—),女,漢族,碩士， 教授,博士生導(dǎo)師,從事醫(yī)用高分子和功能高分子材料的研究,E-mail: jingyuan@jlu.edu.cn.

國(guó)家自然科學(xué)基金(批準(zhǔn)號(hào): 20904014)和教育部博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)基金(批準(zhǔn)號(hào): 20090061110017).

O63

A

1671-5489(2014)05-1084-07