吉非替尼治療EGFR基因突變狀態(tài)不明的青年晚期肺腺癌療效分析

劉雨桃 石遠凱 胡興勝 郝學志 李峻嶺 王子平 王燕 王宏羽 張湘茹 孫燕

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占肺癌的80%-85%，大多數(shù)患者在疾病診斷時已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，其5年生存率僅為15%左右[1]。美國流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)肺癌患者初次就診時的中位年齡是70歲，發(fā)病高峰為65歲-74歲[2]。NSCLC在青年患者中發(fā)病率較低[3,4]，為1.2%-6.2%（40歲以下）[3,5,6]及1.4%-5.3%（45歲以下）[2,4]。但亞洲及歐洲均有研究發(fā)現(xiàn)青年NSCLC發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[7,8]。來自中國臺灣的數(shù)據(jù)顯示，1991年-1999年，肺癌發(fā)病率的升高主要來自新發(fā)肺腺癌的增多，女性肺腺癌占肺癌的61.9%-77.8%，男性肺腺癌占33.8%-46.4%[9]。青年NSCLC的病理類型以腺癌為多見[9-11]，這也是與老年NSCLC在臨床特征上的差異之一。

目前一些小分子的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）已應(yīng)用于晚期NSCLC治療并取得了巨大的進展。吉非替尼（Gefitinib，Iressa，易瑞沙）是第一個應(yīng)用于臨床的EGFR-TKI，其不良反應(yīng)較輕（主要是皮疹和腹瀉），具有較好的耐受性[12]。盡管EGFR基因敏感突變已明確成為EGFR-TKI的療效預(yù)測因子，但就我國肺癌診治的臨床現(xiàn)狀來看，只有10%左右的NSCLC患者可以接受基因突變檢測[13]，大部分患者的EGFR基因突變狀態(tài)不明。而目前吉非替尼治療EGFR基因突變狀態(tài)不明的青年晚期肺腺癌的療效分析尚缺乏大規(guī)模的前瞻性數(shù)據(jù)，本研究旨在通過回顧性分析，探討青年晚期肺腺癌患者接受吉非替尼治療的療效影響因素，為臨床治療提供相關(guān)的數(shù)據(jù)參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 對2006年1月-2010年12月在中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院接受吉非替尼治療的55例EGFR基因突變狀態(tài)不明的青年晚期肺腺癌患者的臨床資料進行回顧性分析。入選患者要求開始吉非替尼治療時的年齡≤45歲；細胞學或病理學證實為肺腺癌；臨床分期為IIIb期或IV期（按照國際肺癌分期第7版NSCLC TNM臨床分期標準）；吉非替尼治療前接受過含鉑化療方案的治療；接受過至少30天吉非替尼治療，250 mg，每天1次，具有客觀療效評估依據(jù)，根據(jù)RECIST 1.1標準進行療效評估；排除無細胞學或病理學證據(jù)的病例；排除臨床分期不明或臨床資料欠缺的病例。

1.2 療效評價 吉非替尼治療1月后進行首次計算機斷層掃描（computed tomography, CT）復(fù)查，根據(jù)RECIST 1.1標準進行療效評價，未進展的患者定期進行CT復(fù)查及隨訪。無進展生存期（progression-free survival, PFS）定義為自吉非替尼治療開始至出現(xiàn)有客觀證據(jù)證明疾病進展的時間。總生存期（overall survival, OS）定義為自吉非替尼治療開始至任何原因?qū)е滤劳龅臅r間。數(shù)據(jù)截止時仍存活的患者或未登記死亡日期的患者，以病歷記錄的最后日期作為截止日期。隨訪截止時間為2014年1月31日。

1.3 統(tǒng)計學分析 所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件處理，對于不同亞組間療效比較應(yīng)用卡方檢驗；對生存時間分析應(yīng)用Kaplan-Meier、Log-rank和Cox回歸進行檢驗和多因素分析；以 P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 符合上述入選和排除標準的患者共55例，中位年齡41歲（28歲-45歲）。女性和男性患者分別為30例（54.5%）和25例（45.5%）。東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（East Cooperative Oncology Group performance status,ECOG PS）評分1分和2分的患者分別有52例（94.5%）和3例（5.5%）。11例有既往吸煙史的均為男性患者，另外14例男性患者及30例女性患者無吸煙史。臨床分期為IV期的患者有48例（87.3%）。11例患者在吉非替尼治療前存在腦轉(zhuǎn)移，均接受過放射治療，臨床癥狀穩(wěn)定或無相關(guān)臨床癥狀。全組患者EGFR基因突變狀態(tài)不明，所以均在吉非替尼治療前接受過含鉑化療方案的治療。吉非替尼作為二線和三線治療的患者分別為38例（69.1%）及17例（30.9%）。

2.2 療效評價 本組患者完全緩解（complete response,CR）0例，部分緩解（partial response, PR）24例（43.6%），穩(wěn)定（stable disease, SD）26例（47.3%），進展（progressive disease, PD）5例（9.1%）?？陀^有效率（objective response rate, ORR）43.6%，疾病控制率（disease control rate, DCR）90.9%。。

2.3 生存分析 全組患者的中位PFS為9.0個月（1.0個月-53.0個月）（圖1）。對PFS進行Kaplan-Meier法分析后發(fā)現(xiàn)，是否存在腦轉(zhuǎn)移對PFS的影響有統(tǒng)計學差異（圖2），不同性別、ECOG評分、是否有吸煙史、臨床分期以及吉非替尼的治療時機對PFS并無明顯影響（表1）（圖2）。Cox多因素分析顯示，以上臨床因素均不是影響PFS的獨立因素。全組患者中位OS為24.0個月（4.0個月-63.0個月）。1年、2年生存率分別為78.2%和50.0%。本組患者吉非替尼治療進展后，有8例（14.5%）患者未接受后續(xù)抗腫瘤治療，其他患者繼續(xù)接受了包括化療、放療、其他靶向治療藥物（包括EGFR-TKI）的治療。對OS進行Kaplan-Meier法分析后發(fā)現(xiàn)，是否有吸煙史（P=0.017）和吉非替尼治療進展后繼續(xù)接受其他抗腫瘤治療（P＜0.01）對OS的影響有統(tǒng)計學差異。Cox多因素分析顯示，無吸煙史（P=0.028）以及吉非替尼治療進展后繼續(xù)接受其他抗腫瘤治療（P＜0.001）是改善總生存期的獨立預(yù)后因素，而不同年齡、性別、ECOG評分、臨床分期、是否有腦轉(zhuǎn)移、吉非替尼治療時機對總生存期的影響無統(tǒng)計學差異。

表1 55例EGFR基因突變狀態(tài)不明的青年晚期肺腺癌患者PFSTab 1 PFS of 55 young patients with unknown EGFR gene mutation in advanced lung adenocarcinoma

圖1 55例青年晚期肺腺癌患者PFS生存曲線Fig 1 PFS survival curves of 55 young patients with advanced lung adenocarcinoma

3 討論

雖然肺癌的發(fā)病率及死亡率在全球均有逐年上升的趨勢，但由于超過50%的晚期NSCLC患者就診時年齡超過65歲[14]，發(fā)病高峰為65歲-74歲[2]，因此青年肺癌患者較少受到關(guān)注。近年來，探討青年NSCLC患者的臨床特征、治療療效及預(yù)后因素的幾項研究[15,16]結(jié)果也存在一些差異。但多項既往研究[9-11]發(fā)現(xiàn)青年NSCLC特別是青年女性NSCLC的病理類型以腺癌為多見。

目前，分子靶向藥物特別是EGFR-TKI的出現(xiàn)，為晚期NSCLC特別是肺腺癌開辟了新的治療途徑。多項研究[17-19]顯示具有某些特征的患者臨床獲益更加明顯——如女性、無吸煙史、亞裔、腺癌等。本組55例青年晚期肺腺癌患者均未接受EGFR基因突變檢測，但從臨床特征來看54.5%為女性，80.0%無吸煙史，可見目前我院臨床上接受吉非替尼治療的青年晚期肺癌患者也多屬于不吸煙、腺癌的“優(yōu)勢人群”。全組患者的ORR為43.6%，DCR為90.9%，高于吉非替尼用于非選擇性人群二、三線治療的IDEAL1和IDEAL2研究，其有效率為9%-19%，疾病控制率為68%-73%[19-21]，與入選均為優(yōu)勢人群的IPASS研究吉非替尼組43.0%的有效率相近[22]。

本研究發(fā)現(xiàn)是否存在腦轉(zhuǎn)移對PFS的影響有明顯差異，但不同性別、ECOG評分、是否有吸煙史、臨床分期以及吉非替尼的治療時機對PFS并無明顯影響，考慮此結(jié)果與本組病例數(shù)較少有關(guān)。但女性和男性患者相比較，PFS（11.0個月 vs 6.0個月）有改善的趨勢，如繼續(xù)擴大樣本量，或能取得統(tǒng)計學差異。入選不吸煙或輕度吸煙、腺癌這一類選擇性優(yōu)勢人群的IPASS研究顯示使用吉非替尼一線治療具有EGFR基因突變的晚期NSCLC較化療能夠明顯延長PFS[22]，吉非替尼治療組中位PFS為 5.7個月，而EGFR基因突變亞組的中位PFS為9.5個月。入選亞裔肺腺癌患者的PIONEER研究顯示，EGFR基因突變率可高達50%左右，其中不吸煙或女性亞組的突變率可達59.6%和60.6%[23]。目前尚無前瞻性臨床研究報道45歲以下青年NSCLC患者的EGFR基因突變狀態(tài)以及接受EGFR-TKI治療的療效。中國臺灣有學者回顧性分析了144例45歲以下NSCLC患者的臨床特征及治療療效，發(fā)現(xiàn)青年肺腺癌EGFR基因突變率為51.8%，但接受EGFR-TKI治療的中位PFS和中位OS只有6.0個月和19.9個月，該學者認為可能青年晚期肺腺癌患者接受EGFRTKI治療的療效差于非選擇性人群[11]。本組患者中位PFS為9.0個月，優(yōu)于IPASS研究吉非替尼組PFS，而與突變亞組相似，與上述臺灣學者研究結(jié)果有所差異，考慮原因與本組入選患者為肺腺癌、80%不吸煙、54.5%女性，可能EGFR突變率較高有關(guān)。

全組患者中位OS為24.0個月，Cox多因素分析顯示進展后繼續(xù)接受其他抗腫瘤治療能夠明顯延長總生存期，本組80%以上的患者在吉非替尼治療進展后接受了后續(xù)治療，提示我們青年晚期肺癌患者對治療耐受性較好，進展后積極選擇后續(xù)治療或能進一步改善預(yù)后。

綜上所述，EGFR基因突變狀態(tài)不明的青年晚期肺腺癌患者二線或三線接受吉非替尼治療與非年齡選擇患者人群的既往數(shù)據(jù)相比較，臨床療效和生存期結(jié)果相近，不吸煙和進展后繼續(xù)其他抗腫瘤治療是影響生存的因素。如果患者的一般情況可耐受后續(xù)治療，在EGFRTKI治療進展后應(yīng)積極選擇適當?shù)暮罄m(xù)治療進一步改善預(yù)后。