聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物建立預(yù)測(cè)厄洛替尼治療復(fù)治非小細(xì)胞肺癌生存模型

邵嵐 洪衛(wèi) 鄭蕾 何春曉 張貝貝 謝發(fā)君 宋正波 婁廣媛 張沂平

目前，癌癥是全球疾病死亡的主要原因之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2008年全世界因癌癥死亡的有760萬人，約占所有死亡人數(shù)的13%。其中，肺癌發(fā)生率最高，達(dá)到了137萬例左右[1]。在我國(guó)，據(jù)《2012中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》報(bào)道，2009年全國(guó)腫瘤的發(fā)病率為285.91/10萬，肺癌占惡性腫瘤發(fā)病的第一位（約54/10萬），死亡率也居首位（約46/10萬）[2]。肺癌中大約80%是非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC），預(yù)后較差，5年生存率僅為16%左右，且超過40%-50%的NSCLC患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期[3]，失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)，化療是其治療的主要手段之一。傳統(tǒng)的兩藥聯(lián)合方案化療緩解率為30%左右，中位生存時(shí)間僅8個(gè)月-11個(gè)月[4]。2004年，隨著表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）藥物的問世，使EGFR基因突變肺癌患者的腫瘤緩解率提高到了60%左右，總體生存時(shí)間也達(dá)到了20多個(gè)月[5,6]。厄洛替尼（特羅凱，Tarceva）是第一代可逆EGFR-TKI，BR.21[7]、TRUST[8]、TITAN[9]等研究逐步奠定了厄洛替尼在晚期NSCLC的二、三線治療中的重要地位。

盡管靶向藥物的治療帶來了更好的療效和生存獲益，但基因狀態(tài)相同的患者也在療效、有效時(shí)間和毒副反應(yīng)方面存在差異。BR.21研究中發(fā)現(xiàn)與有效率高相關(guān)的指標(biāo)有：女性、腺癌、亞裔人、不吸煙、EGFR蛋白表達(dá)陽(yáng)性大于10%。多因素分析發(fā)現(xiàn)腺癌、亞裔人及不吸煙的患者生存期較長(zhǎng)。已有學(xué)者利用臨床因素和其他分子標(biāo)志物篩選有意義的指標(biāo)，并建立預(yù)后預(yù)測(cè)模型，為臨床個(gè)體化治療提供更多更便利的指導(dǎo)[10-12]。

目前臨床上廣泛開展的EGFR基因突變的檢測(cè)方法，如直接測(cè)序法、焦磷酸測(cè)序法及ARMS法等都必須通過腫瘤組織檢測(cè)，然而很多晚期腫瘤患者難以獲得足量檢測(cè)的腫瘤組織，從而限制了其個(gè)體化治療的開展。臨床上外周血的采集比較方便，尤其血清腫瘤標(biāo)記物是目前研究的熱門，我們希望能夠通過有效的血清腫瘤標(biāo)記物的檢測(cè)來找到靶向藥物療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。目前已經(jīng)有單中心研究觀察了血清肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白（pulmonary surfactant-associated protein D, SP-D）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α（transforming growthfactor α, TGF-α）、基質(zhì)金屬蛋白-9（matrix metalloproteinase 9, MMP-9）、組織多肽特異性抗原（tissue polypeptide specific antigen, TPS）、肺腺癌相關(guān)抗原（Krebs von den Lungen-6, KL-6）等是其中一項(xiàng)標(biāo)記的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值，且有些是僅基于國(guó)外人群的研究，但未見這些標(biāo)記觀察的聯(lián)合研究，更未見基于國(guó)內(nèi)人群的聯(lián)合觀察研究。

基于此，我們檢測(cè)了114例晚期復(fù)治NSCLC患者厄洛替尼治療前外周血中以上五種血清腫瘤標(biāo)志物水平，同步收集性別、吸煙史、體力狀況評(píng)分、病理類型、治療后有無皮疹、轉(zhuǎn)移部位、既往化療方案數(shù)目及療效等臨床資料，常規(guī)血液檢測(cè)指標(biāo)如血紅蛋白（hemoglobin,Hb）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）、細(xì)胞角蛋白19片段（Cytokerantin-19-fragment, CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）水平等，分析這些因素與有效率（response rate, RR）、疾病控制率（rdisease control rate, DCR）及預(yù)后等的關(guān)系，并建立應(yīng)用厄洛替尼治療復(fù)治晚期NSCLC患者的療效預(yù)測(cè)模型，為肺癌個(gè)體化治療道路的探索提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2008年7月-2012年9月在浙江省腫瘤醫(yī)院化療科接受厄洛替尼治療的IIIb期或IV期復(fù)治NSCLC患者共114例。符合標(biāo)準(zhǔn)患者告知詳情并簽署知情同意書，入選患者在厄洛替尼治療前1周內(nèi)空腹采取靜脈全血2 mL，置入促凝管，離心3,000 rpm，10 min，收集血清，分裝后置于-80oC超低溫冰箱保存?zhèn)錅y(cè)。

1.2 外周血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè) SP-D、TGF-α、MMP-9、KL-6、TPS均采用采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immuno sorbent assay, ELISA）檢測(cè)，利用Curve Expert 1.4軟件繪制各血清腫瘤標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn)曲線圖，再算出每個(gè)樣本對(duì)應(yīng)的濃度值。

1.3 治療 所有患者均接受厄洛替尼（特羅凱，Tarceval，上海羅氏制藥有限公司）單藥治療，口服，150 mg/d，允許減量2次，最低劑量50 mg/d。

1.4 近期療效評(píng)價(jià) 所有患者接受厄洛替尼治療4周復(fù)查評(píng)估近期療效，對(duì)于療效穩(wěn)定或有效的患者，8周復(fù)查確定療效，此后每2個(gè)月復(fù)查1次CT及進(jìn)行其他影像學(xué)檢查。療效評(píng)價(jià)采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Ccriteria in Solid Tumors, RECIST）1.1[13]評(píng)價(jià)近期療效，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）。近期有效率RR＝（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%。疾病控制率DCR＝（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。

1.5 隨訪和生存分析 以首次用藥起始時(shí)間為起點(diǎn)，疾病進(jìn)展時(shí)間或任何原因死亡作為終點(diǎn)記錄患者無疾病進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS），對(duì)于在隨訪截止日期無進(jìn)展的病例，在統(tǒng)計(jì)時(shí)作為刪失數(shù)據(jù)處理。隨訪采用門診隨訪或電話方式，末次隨訪時(shí)間為2013年2月。

1.6 不良反應(yīng)評(píng)定 不良反應(yīng)按照NCI-CTC 3.0 “抗癌藥物常見毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)”，分為0度-4度。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS PASW 18.0。MMP-9、KL-6、TPS、SP-D、TGF-α與年齡、性別、吸煙史、病理類型、腫瘤臨床病理分期、化療方案等因素的關(guān)聯(lián)分析采用卡方檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。PFS采用Kaplan-Meier法及Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行預(yù)后分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料特點(diǎn) 114例入選患者的一般情況：中位年齡55歲（25歲-82歲），＜65歲患者比例較多（79.8%），91例，≥65歲23例；男性77例，女性37例；不吸煙與吸煙的患者比例接近（50.9% vs 49.1%）；體能狀態(tài)（performance status, PS）評(píng)分0分-1分有83人，占72.8%，PS評(píng)分2分-3分占27.2%；病理類型主要分成兩大類：腺癌69例，非腺癌45例；31.6%的患者明確了EGFR基因狀態(tài)，其中突變23例，野生型13例；疾病分期以IV期為主，104例（91.2%），IIIb期10例（8.8%）；末次化療療效為CR/PR/SD的患者為99例（86.8），PD患者15例（13.2%）；既往只接受過一種化療方案的患者64例（56.1%），≥2種化療方案50例（43.9%）。詳見表1。

2.2 療效反應(yīng) 在114例接受厄洛替尼治療的患者中，有1例患者獲得CR，25例患者達(dá)到PR，總體RR為22.8%（26/114），DCR為72.8%（83/114）。

將各個(gè)臨床因素進(jìn)行分層，在RR方面：PS評(píng)分0分-1分的患者RR要高于PS評(píng)分2分-3分的患者（27.7% vs 9.7%, P=0.041）；病理類型是腺癌的患者有效率要高于非腺癌的患者（30.4% vs 11.1%, P=0.016）；EGFR基因突變的患者RR明顯高于野生型和基因狀態(tài)未知的患者（47.6% vs 0 vs 20.5%, P=0.002）；末次化療療效獲得疾病控制的（即療效為CR/PR/SD）的患者RR明顯高于末次化療療效PD的患者（26.3% vs 0, P=0.024）；在厄洛替尼治療期間出現(xiàn)皮疹的患者RR高于無皮疹的患者（30.1% vs 9.8%, P=0.013）。

在DCR方面：其中既往不吸煙的患者DCR要高于有吸煙史的患者（71.0% vs 64.3%, P=0.045）；病理類型是腺癌的患者DCR高于非腺癌的患者（81.2% vs 60.0%, P=0.013）；EGFR基因突變的患者DCR明顯高于野生型、基因狀態(tài)未知的患者（90.5% vs 33.3% vs 75.6%,P＜0.001）；末次化療療效獲得疾病控制的（即療效為CR/PR/SD）的患者DCR明顯高于末次化療療效PD的患者（79.8% vs 26.7%, P＜0.001）；在厄洛替尼治療期間出現(xiàn)皮疹的患者DCR高于無皮疹的患者（80.8% vs 58.5%,P=0.010）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)與療效的關(guān)系 同步收集114例患者厄洛替尼治療前1周內(nèi)實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)：Hb、ALP、LDH、CRP、CYFRA21-1、CEA，根據(jù)正常值范圍分別分成正常組和異常組。分析其與厄洛替尼治療療效的關(guān)系，Hb正常組RR和DCR均高于異常組（32.9%vs 4.9%, P＜0.001）（82.2% vs 56.1%, P=0.003），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LDH正常組DCR高于異常組（79.0% vs 57.6%,P=0.020）。

2.4 血清腫瘤標(biāo)志物與療效的關(guān)系 114例患者厄洛替尼治療前血清腫瘤標(biāo)志物水平檢測(cè)結(jié)果詳見表2。為了便于進(jìn)一步與療效及預(yù)后的分析，將患者每個(gè)血清腫瘤標(biāo)志物按水平情況分成兩組。通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)， SP-D的截點(diǎn)定為110 ng/mL[14]，TGF-α截點(diǎn)為12 pg/mL[15]，TPS截點(diǎn)為80 U/L[16]，MMP-9和KL-6分別以中位值定為截點(diǎn)（535 ng/mL, 332 U/mL）。

分析5項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物與患者厄洛替尼治療療效的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，SP-D＞110 ng/mL組的RR及DCR均高于≤110 ng/mL組，RR分別是33.3%和13.3%（P=0.011），DCR分別是83.3%和63.3%（P=0.017）。MMP-9≤535 ng/mL的DCR要明顯高于＞535 ng/mL組（83.9% vs 62.1%,P=0.009）。 TPS的＜80 U/L組的DCR要高于≥80 U/L組（P=0.002）。TGF-α和KL-6組間的RR和DCR均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.5 預(yù)后分析 114例晚期NSCLC復(fù)治患者接受厄洛替尼治療的中位PFS是5.13個(gè)月（95%CI: 3.49-6.77），見圖1。1年生存率為69.3%。

通過Kaplan-Meier分析發(fā)現(xiàn)既往不吸煙的患者較吸煙患者mPFS明顯延長(zhǎng)（5.23個(gè)月 vs 3.95個(gè)月，P=0.028）。病理類型為腺癌較非腺癌患者可獲得較長(zhǎng)的mPFS（5.95個(gè)月 vs 3.25個(gè)月，P=0.002）。EGFR基因突變組mPFS可達(dá)15.8個(gè)月，明顯長(zhǎng)于野生組和未知組，野生組最短，僅1.03個(gè)月（P＜0.001）。末次化療療效獲得疾病控制的患者較進(jìn)展的患者mPFS長(zhǎng)（5.82個(gè)月vs 1.03個(gè)月，P＜0.001）。在厄洛替尼治療期間出現(xiàn)皮疹的患者較無皮疹的患者mPFS也要長(zhǎng)（5.60個(gè)月 vs 3.25個(gè)月，P=0.014）。在厄洛替尼治療前1周內(nèi)Hb檢測(cè)值正常的患者較異常的患者mPFS長(zhǎng)（5.83個(gè)月 vs 1.72個(gè)月，P=0.001）。LDH正常的mPFS長(zhǎng)（5.98個(gè)月 vs 3.47個(gè)月，P=0.001）。CRP正常的也較異常的患者獲得較長(zhǎng)的mPFS（5.82個(gè)月 vs 2.07個(gè)月，P=0.010）。

表1 114例IIIb/IV期復(fù)治非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者的臨床特征Tab 1 The clinical characteristics of 114 patients with stage IIIb/IV lung cancer failed to chemotherapy chemotherapy

表2 114例IIIb/IV期肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平Tab 2 The serum levels of tumor biomarkers in the patients with stage IIIb/IV lung cancer

進(jìn)一步分析檢測(cè)的5項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物與患者厄洛替尼治療mPFS的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，SP-D＞110 ng/mL組的mPFS要長(zhǎng)于≤110 ng/mL組（5.95個(gè)月 vs 3.25個(gè)月，P=0.009），見圖2A。TGF-α兩組間mPFS無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（5.6個(gè)月 vs 4.07個(gè)月，P=0.579），見圖2B。MMP-9≤535 ng/mL的mPFS要長(zhǎng)于＞535 ng/mL組（5.83個(gè)月 vs 3.47個(gè)月，P=0.046），見圖2C。 KL-6中＜500 U/mL組要優(yōu)于≥500 U/mL組（6.03個(gè)月 vs 3.40個(gè)月，P=0.040），見圖2D。TPS的＜80 U/L組mPFS要明顯長(zhǎng)于≥80 U/L組（6.15個(gè)月 vs 2.42個(gè)月，P=0.014），見圖2E。

經(jīng)Cox回歸多因素分析5種血清腫瘤標(biāo)志物與PFS的影響發(fā)現(xiàn)，SP-D（HR=1.865, 95%CI: 1.14-3.04, P=0.013）和TPS（HR=1.698, 95%CI: 1.03-2.79, P=0.037）是PFS的獨(dú)立影響因素，見表3。

表3 厄洛替尼治療114例復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物與PFS的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of PFS and serum tumor markers in the 114 recurrent lung cancer patients treated with Erlotinib

圖1 114例厄洛替尼治療患者PFS曲線Fig 1 The PFS curves of 114 IIIb/IV lung cancer patients received erlotinib treatment

2.6 毒性反應(yīng) 114例患者厄洛替尼治療常見的不良反應(yīng)是皮疹（64%）和腹瀉（51.8%），1度較多，3度患者一般經(jīng)過短期（不超過1周）的停藥后癥狀可改善，有2例患者因反復(fù)3度皮疹后厄洛替尼減量至100 mg每天1次。有2例患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，1例為1度，經(jīng)暫停藥物，抗生素和激素治療后肺炎消失，繼續(xù)厄洛替尼治療后未再出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎。其中1例為2度間質(zhì)性肺炎，并伴有氣急、胸膜、咳嗽等癥狀加重情況，考慮患者年紀(jì)較大（＞75歲），經(jīng)治療肺炎消失后，家屬停止了厄洛替尼治療。其他常見不良反應(yīng)如食欲下降、乏力、白細(xì)胞降低、肝功能損害的患者，經(jīng)對(duì)癥治療后改善或恢復(fù)正常。詳見表4。

3 預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

選擇單因素分析篩選出的影響PFS的12項(xiàng)變量作為觀察指標(biāo)，包括吸煙史、病理類型、EGFR基因突變狀態(tài)、PS評(píng)分、末次化療療效、皮疹、Hb、LDH、SP-D、TPS、MMP-9、KL-6，進(jìn)一步篩選出PFS的獨(dú)立影響因素，將12項(xiàng)觀察指標(biāo)進(jìn)行賦值，見表5。應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，構(gòu)建預(yù)測(cè)模型并驗(yàn)證，隨后計(jì)算每個(gè)患者的個(gè)體預(yù)后指數(shù)（personal prognosis index,PI），并根據(jù)PI值進(jìn)行預(yù)后分組，比較各組的PFS情況。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

將12項(xiàng)觀察指標(biāo)應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，最后篩選出6項(xiàng)影響PFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)：吸煙史、EGFR基因狀態(tài)、末次化療療效、皮疹、LDH、TPS。見表6。

根據(jù)表6的結(jié)果，利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型方法構(gòu)建厄洛替尼治療PFS預(yù)測(cè)模型：H (t, X) = h0 (t)exp (0.622X1 + 0.561X4 + 1.441X5 + 0.793X6 + 0.933X8 +0.778X12)。

預(yù) 后 指 數(shù)：

圖2 厄洛替尼治療114例晚期復(fù)治NSCLC患者5種血清腫瘤標(biāo)志物與PFS的關(guān)系。A：SP-D；B：TGF-α；C：MMP-9；D：KL-6；E：TPS。Fig 2 The relationship among serum tumor markers and PFS in the 114 patients with recurrent non-small cell lung cancer treated with Erlotinib as second line therapy. A: SP-D; B: TGF-α; C: MMP-9; D: KL-6; E:TPS.

PI＝β0 + 0.622X1 + 0.561X4 + 1.441X5 + 0.793X6 +0.933X8 + 0.778X12 。

β0 = -(0.622X(——)1 + 0.561X(——)4 + 1.441X(——)5+ 0.793X(——)6 + 0.933X(——)8 + 0.778X(——)12)

= - 6.671。

將114例患者的PI值排序后，分別以PI值的25%、50%及75%位數(shù)作為截點(diǎn)，劃分為低危組（≤-0.7538）、中低危組（＞-0.7538且≤-0.2500）、中危組（＞-0.2500且≤0.6150）及高危組（＞0.6150）。將114例患者分成4組后，進(jìn)一步驗(yàn)證預(yù)測(cè)模型（表7，圖3）。

4 討論

近年來，隨著基因組、蛋白組學(xué)的發(fā)展和大量靶向藥物的研究和應(yīng)用，肺癌的治療已經(jīng)從傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化治療模式逐漸走上了以基因、蛋白為導(dǎo)向的個(gè)體化治療的道路。第一代EGFR-TKI藥物的出現(xiàn)不但為部分肺癌患者，特別是EGFR基因突變型患者帶來了明顯的生存獲益和生活質(zhì)量的改善，也加速了肺癌個(gè)體化治療不斷細(xì)化、不斷完善的步伐。尋找新的靶點(diǎn)、新的腫瘤標(biāo)志物也成為了當(dāng)今肺癌治療的熱點(diǎn)，多個(gè)標(biāo)志物或靶點(diǎn)的聯(lián)合檢測(cè)、聯(lián)合治療也是目前研究的方向之一。

厄洛替尼屬于喹唑啉家族復(fù)合物，為可逆的ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。目前在臨床上廣泛的應(yīng)用于EGFR基因19、21外顯子突變的肺癌患者，其最常見不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉，最嚴(yán)重的毒副作用為間質(zhì)性肺炎。本研究共納入114例IIIb期或IV期復(fù)治NSCLC患者接受厄洛替尼治療，同時(shí)檢測(cè)其治療前外周血中TPS、TGF-α、SP-D、MMP-9和KL-6的水平，分析這5項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物、臨床因素等與厄洛替尼治療療效及預(yù)后的關(guān)系。我們將5項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行了聯(lián)合多因素分析，發(fā)現(xiàn)SP-D（HR=1.865, 95%CI:1.14-3.04, P=0.013）和TPS（HR=1.698, 95%CI: 1.03-2.79,P=0.037）是影響晚期復(fù)治NSCLC患者厄洛替尼治療PFS的獨(dú)立影響因子，提示SP-D＞110 ng/mL和TPS＜80 U/L的患者可以獲得較長(zhǎng)的PFS。

表4 厄洛替尼治療114例晚期復(fù)治NSCLC肺癌患者的不良反應(yīng)Tab 4 The side effects of Erlotinib as second line treatment for 114 patient with recurrent non-small cell lung cancer

表5 114例患者12項(xiàng)觀察指標(biāo)賦值表Tab 5 12 indexes of 114 patients with recurrent non-small cell lung cancer

表6 Cox多因素分析結(jié)果（逐步回歸模型，Enter P≤0.05，Removal P＞0.10）Tab 6 Multivariate analysis of PFS (step by step regression model, Enter P≤0.05，Removal P＞0.10)

表7 114例患者各風(fēng)險(xiǎn)組PFS情況Tab 7 PFS of 4 risk groups according to the prognostic model

圖3 4組血清腫瘤標(biāo)志物預(yù)測(cè)模型的PFS比較Fig 3 Comparison of PFS among the 4 predictive models of serum tumor markers.

本研究中114例患者接受厄洛替尼治療總的RR為22.8%，DCR為72.8%。中位PFS為5.13個(gè)月，中位OS尚未達(dá)到?；颊逷S評(píng)分0分-1分、腺癌、EGFR基因突變、末次化療療效獲得疾病控制的（即療效為CR/PR/SD）、Hb正常、在厄洛替尼治療期間出現(xiàn)皮疹的患者有效率更高。既往不吸煙、腺癌、EGFR基因突變、末次化療療效疾病控制的和有皮疹的患者可以獲得更高的穩(wěn)定率。在PFS方面提示既往不吸煙（P=0.028）、腺癌（P=0.002）、EGFR基因突變（P＜0.001）、末次化療療效獲得疾病控制的（P＜0.001）、有皮疹（P=0.014）、LDH正常（P=0.001）和CRP正常（P=0.010）的患者PFS較長(zhǎng)。

雖然厄洛替尼比傳統(tǒng)的細(xì)胞毒化療藥物毒副反應(yīng)小，治療方便，但并不適用所有的肺癌患者，EGFR基因突變?nèi)巳菏侵委熡行У陌悬c(diǎn)優(yōu)勢(shì)人群，RR可達(dá)70%以上[17,18]，但如果是野生型患者RR則不足20%[19]，還不如化療療效佳。但臨床上很多病例往往因腫瘤組織量太少而使EGFR基因檢測(cè)受到限制。因此，如何盡可能挑選治療有效的人群，避免盲目用藥，使腫瘤治療更具個(gè)體化成為醫(yī)生和患者共同關(guān)注的問題。盡管目前已經(jīng)有少量基于臨床特征的預(yù)測(cè)厄洛替尼治療NSCLC療效的模型報(bào)道，但方法和結(jié)論也并不一致。

Florescu等[10]以BR.21研究人群為基礎(chǔ)分析，提出了預(yù)測(cè)厄洛替尼治療療效的10項(xiàng)指標(biāo)與OS相關(guān)，即吸煙史、PS評(píng)分、體重下降是否大于5%、是否貧血、是否乳酸脫氫酶升高、既往化療方案的療效、距離確診肺癌的時(shí)間長(zhǎng)短、既往化療方案數(shù)、EGFR基因拷貝數(shù)和人種。根據(jù)每項(xiàng)臨床因素的指數(shù)計(jì)算患者的預(yù)后指數(shù)，按預(yù)后指數(shù)將患者分成低危組、中低危組、中高危組和高危組。然后按照不同風(fēng)險(xiǎn)組，組內(nèi)比較厄洛替尼治療和安慰劑治療的生存時(shí)間，最后發(fā)現(xiàn)低危組和中低危組內(nèi)厄洛替尼治療較安慰劑OS明顯延長(zhǎng)（P＜0.001, P=0.03），中高危組和高危組內(nèi)厄洛替尼治療和安慰劑治療OS沒有明顯差別。由此得出結(jié)論，處于低危組和中低危組的患者可以更好地從厄洛替尼治療中獲益。

國(guó)內(nèi)學(xué)者[20]將Florescu的預(yù)測(cè)模型用在中國(guó)人群中進(jìn)行了檢驗(yàn)，回顧性分析了119例接受吉非替尼治療的晚期復(fù)治NSCLC患者，危險(xiǎn)因素選取了10項(xiàng)因素中的8項(xiàng)（回顧性分析EGFR基因拷貝數(shù)和LDH水平資料不詳），分成同樣的4組，但因高危組僅3人，因此將中高危和高危組合并為一組。OS結(jié)果顯示低危組未達(dá)到，低中危組8.9個(gè)月，中高危/高危組4.5個(gè)月。低危組OS明顯優(yōu)于其余兩組（P=0.000,3, P=0.000,1），但低中危組和中高危/高危組之間的差異不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.148）。造成結(jié)果的差異可能與人種不同， EGFR基因狀態(tài)未納入分析等有關(guān)，EGFR基因突變?cè)趤喴崛巳褐邪l(fā)生率要明顯高于高加索人群[21]，EGFR基因突變狀態(tài)[22-24]和拷貝數(shù)[25]是影響靶向治療療效和預(yù)后的重要因素。

Park等[11]將272例吉非替尼治療肺癌患者進(jìn)行多因素分析，篩選出PS評(píng)分2分-3分、腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移、ALP升高、從診斷到開始吉非替尼治療≤12個(gè)月、白蛋白降低、之前化療PFS≤12周、WBC＞10×109/L和吸煙史這8項(xiàng)OS不良的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)數(shù)進(jìn)行分組，0-1個(gè)為預(yù)后良好組，2個(gè)-3個(gè)為預(yù)后中等組，4個(gè)-5個(gè)為預(yù)后差組，＞6個(gè)是預(yù)后極差組，mOS分別為18.0個(gè)月、11.2個(gè)月、4.0個(gè)月、1.3個(gè)月（P＜0.001）。

韓國(guó)Kim等[12]研究的模型跟Park的模型類似，通過研究257例特羅凱化療的晚期NSCLC患者，篩選出具備以下一項(xiàng)與總生存時(shí)間較短相關(guān)，即：PS評(píng)分2分或以上、LDH升高及治療后無皮疹，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)數(shù)：0個(gè)、1個(gè)、2個(gè)及3個(gè)分別為預(yù)后好、預(yù)后中等、預(yù)后差和預(yù)后極差4個(gè)組，每組中位OS分別為：22.0個(gè)月、9.3個(gè)月、5.4個(gè)月、2.7個(gè)月（P＜0.001）。具備以下一項(xiàng)與PFS短相關(guān)，即：腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移、接受過2個(gè)或以上方案化療、治療后無皮疹，同樣根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)因子個(gè)數(shù)分為4個(gè)組：預(yù)后好、預(yù)后中等、預(yù)后差和預(yù)后極差，中位PFS分別為：6.5個(gè)月、3.0個(gè)月、1.2個(gè)月、0.9個(gè)月（P＜0.001）。這種預(yù)測(cè)模型臨床上使用較為方便，但每種風(fēng)險(xiǎn)因素的影響因子并不相同，僅以風(fēng)險(xiǎn)個(gè)數(shù)的多少來評(píng)定預(yù)后還是會(huì)出現(xiàn)偏移的情況，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定的準(zhǔn)確性有待商榷。

我們?cè)谘芯繒r(shí)先用單因素分析篩選影響厄洛替尼治療PFS的因素，包括吸煙史、病理類型、EGFR基因突變狀態(tài)、PS評(píng)分、末次化療療效、皮疹、Hb、LDH、SP-D、TPS、MMP-9、KL-6，再用Logistic回歸對(duì)敏感因素進(jìn)行多因素分析，篩選出吸煙史、EGFR基因狀態(tài)、末次化療療效、皮疹、LDH、TPS這六個(gè)PFS的獨(dú)立影響因素。利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型方法構(gòu)建厄洛替尼治療PFS預(yù)測(cè)模型，將114例患者的PI值排序后，分別以PI值的25%、50%及75%位數(shù)作為截點(diǎn)，劃分為低危組、中低危組、中危組及高危組，mPFS分別為9.12個(gè)月、6.88個(gè)月、3.52個(gè)月、0.93個(gè)月（P＜0.001）。我們建模時(shí)利用Cox模型法可以細(xì)化每項(xiàng)因素的權(quán)重值，在分析結(jié)果時(shí)可以做到更個(gè)體化，也更準(zhǔn)確。缺點(diǎn)就是在臨床實(shí)踐中相對(duì)不夠直觀，不太便利，在今后的下一步研究中我們會(huì)進(jìn)一步完善，擴(kuò)大樣本量，在準(zhǔn)確和便利中尋找合適的平衡點(diǎn)。另外，還需在更大的人群中進(jìn)一步驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確性。