運動訓(xùn)練治療大鼠脊髓損傷的Meta分析

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(成都醫(yī)學(xué)院：1.2010級臨床本科；2.2011級臨床本科；3.實驗技術(shù)中心，四川 成都 610500)

脊髓損傷(spinal cord injury,SCI)是一種嚴重的致殘性傷害，常導(dǎo)致?lián)p傷平面下感覺、運動、自主神經(jīng)的功能障礙和多種并發(fā)癥的發(fā)生。它不僅嚴重影響患者的生活質(zhì)量，而且給家庭和社會增加了極大的負擔(dān)。運動訓(xùn)練是促進脊髓損傷后功能恢復(fù)的重要措施，動物運動實驗是研究運動鍛煉對脊髓損傷治療效果的好方法。研究中對于模型的制作需要根據(jù)實際研究情況。就脊髓節(jié)段相同的情況下模型可以分為鈍挫傷模型和橫斷傷模型，鈍挫傷又分為完全損傷和不完全損傷，或者是輕、中、重3種程度，損傷程度一般用gcm來近似表示。0～100 gcm為輕度；100～200 gcm為中度；200 gcm以上為重度損傷。橫斷模型又可分為全橫斷和半橫斷。BBB評分標準是美國Ohio大學(xué)研究人員于1995年正式提出的一種新的神經(jīng)功能評定法——BBB評分法。BBB評分標準將大鼠后肢運動分

為22個等級。后肢全癱為0分，完全正常為21分。本文利用BBB評分法評價分析運動訓(xùn)練對脊髓損傷大鼠的康復(fù)療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 選取標準 研究類型為隨機對照實驗，語言僅限于中文和英文。研究對象為清潔級成年SD大鼠，脊髓損傷Allen’s模型，半橫斷模型，全橫斷模型。干預(yù)措施為訓(xùn)練組運用減重平板訓(xùn)練，水中訓(xùn)練，轉(zhuǎn)籠訓(xùn)練，步行訓(xùn)練。對照組采用假手術(shù)模型。損傷后運動功能評價采用BBB評分量表。

1.1.2 排除標準 主要有：①不是隨機對照實驗；②不是以大鼠為研究對象；③不是脊髓損模型；④訓(xùn)練不是干預(yù)；⑤綜述；⑥運動功能沒有BBB評分；⑦數(shù)據(jù)沒有給出具體數(shù)值；⑧沒有第28天的數(shù)據(jù)。

1.2 文獻檢索方法

參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊的要求，制定出針對不同數(shù)據(jù)庫，采取不同的檢索策略。選用的檢索數(shù)據(jù)庫有PubMed(～2013)，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI，1989～2013)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP，1989～2013)。中文檢索詞為：“脊髓損傷”、“訓(xùn)練”、“大鼠”。英文檢索式為：“Spinal Cord Injuries”[MeSH Major Topic]) AND rehabilitation training) AND rat。

1.3 資料提取

資料提取和輸入由評價者獨立完成，排除明顯不符合標準的研究，對可能符合納入標準的文獻進行全文的閱讀，以確定是否符合納入標準。文獻資料的提取采用自制表格收集，各資料項目包括：作者，發(fā)表年份，性別，實驗組對照組數(shù)量，損傷類型，損傷節(jié)段，訓(xùn)練方式，開始時間，持續(xù)時間，評分標準，實驗組對照組評分，是否盲法，是否隨機，Jadad評分(見表1)。原始數(shù)據(jù)輸入RevMan 5.0進行結(jié)果分析。

1.4 文獻質(zhì)量評價

納入文獻的質(zhì)量評分標準采用Jadad 等制定的量表進行評價，根據(jù)隨機、盲法、退出與失訪將文獻研究質(zhì)量從低到高分為0～5分。1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。在本研究中退出與失訪不做考慮。

1.4.1 隨機分組序列的產(chǎn)生方法 具體方法為：①2分，通過計算機產(chǎn)生的隨機序列或隨機數(shù)表產(chǎn)生的序列；②1分，試驗提到隨機分配，但產(chǎn)生隨機序列的方法未予交待；③0分，半隨機或準隨機試驗。

表1 納入研究基線特征及Jadad評分

1.4.2 雙盲法 其標準為：①2分，描述了實施雙盲的具體方法并且被認為是恰當(dāng)?shù)?；?分，試驗僅提及采用雙盲法；③0分，試驗提及采用雙盲，但方法不恰當(dāng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

統(tǒng)計分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0進行Meta分析。各項研究結(jié)果的異質(zhì)性采用χ2檢驗，顯著水平α=0.05；用I2評估異質(zhì)性的大小，I2<25%時異質(zhì)性較小，25%50%則存在高度異質(zhì)性。對于計量資料合并結(jié)果以合并值加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)表示，結(jié)果用95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。若研究間不存在異質(zhì)性，選取固定效應(yīng)模型(fixed effect model)進行合并統(tǒng)計量分析；若研究間存在異質(zhì)性，需先通過敏感性分析或分層分析對異質(zhì)性的原因進行分析處理，剔除不滿足要求的文獻，使待合并的資料達到同質(zhì)后再用固定效應(yīng)模型分析，若經(jīng)上述處理后無法解決異質(zhì)性，而各研究具有同質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型(random effect model)合并統(tǒng)計量進行分析。根據(jù)入選研究的數(shù)量決定是否采用漏斗圖分析可能的發(fā)表偏倚，如無發(fā)表偏倚整個圖形應(yīng)該是一個對稱倒置的漏斗形，如存在發(fā)表偏倚時散點圖的圖形分布可能是不對稱或歪斜的。

2 結(jié)果

2.1 Meta分析結(jié)果

文獻檢索結(jié)果：按上述檢索策略，共檢索國內(nèi)外文獻287篇，經(jīng)過排除標準篩選出11篇文獻，11篇文獻全部采用隨機分組，其中3篇采用盲法評分[1-11]?？偣布{入118只SD大鼠第28天的BBB評分數(shù)據(jù)。11篇文獻全部報道對脊髓損傷的SD大鼠進行運動訓(xùn)練。對11篇進行合并分析(圖1，表2)，共納入大鼠118只，其中訓(xùn)練組56只，對照組62只。11項研究中有顯著異質(zhì)性差異(χ2=22.80，P=0.002，I2=69% )，故需采用分層分析。在再次排除全橫斷和半橫斷模型，將不完全損傷模型分為減重訓(xùn)練組、水中訓(xùn)練組、轉(zhuǎn)籠訓(xùn)練組和步行訓(xùn)練組后再次進行meta分析。

2.2 減重訓(xùn)練組Meta分析

在本組中再次排除周治來等報道的復(fù)合訓(xùn)練，有5項符合要求(圖2，表3)。共納入大鼠70只，其中實驗組35只，對照組35只。研究結(jié)果沒有顯著異質(zhì)性(χ2=3.31，P=0.51，I2=0%)，漏斗圖較對稱分布。訓(xùn)練組較對照組有較好的效果P<0.01，運動功能恢復(fù)顯著。

2.3 水中訓(xùn)練組Meta分析

在本組訓(xùn)練中，有2項符合要求(圖3，表4)，但林海燕等報道的水中訓(xùn)練有2種不同方式，按不同項納入。共納入大鼠44只，其中實驗組22只，對照組22只。合并效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)，但結(jié)果有中異質(zhì)性(χ2=2.82，P=0.24，I2=29%),漏斗圖不對稱分布。

2.4 步行訓(xùn)練Meta分析

在本組訓(xùn)練中，有2項符合要求(表5)，共納入大鼠22只，其中實驗組11只，對照組11只。研究結(jié)果異質(zhì)性較大(χ2=265，P=0.09，I2=66%)。合并結(jié)果與無效線相交(P>0.05)，提示步行訓(xùn)練方式對脊髓損傷大鼠治療作用可能不明顯。

2.5 轉(zhuǎn)籠訓(xùn)練Meta分析

在本組訓(xùn)練中，有3項符合要求(表6)，共納入大鼠56只，其中實驗組28只，對照組28只。研究結(jié)果異質(zhì)性非常顯著(χ2=7.20，P<0.01，I2=98% )，合并效應(yīng)Z=2.00(P=0.05)，沒有統(tǒng)計學(xué)差異，表明轉(zhuǎn)籠訓(xùn)練對脊髓損傷可能沒有效果。

圖1 運動訓(xùn)練治療大鼠脊髓損傷后第28天BBB評分漏斗圖

圖2 減重訓(xùn)練治療大鼠脊髓損傷后第28天BBB評分漏斗圖

圖3 水中訓(xùn)練治療大鼠脊髓損傷后第28天BBB評分漏斗圖

3 討論

脊髓損傷是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，主要出現(xiàn)在車禍、墜落摔傷等意外傷害中。損傷所致的后果嚴重影響著患者的生活質(zhì)量。在對SCI的實驗室研究中人們常用大鼠制作損傷模型，然后運用BBB評價體系描述運動功能恢復(fù)情況。近年來對于脊髓損傷的運動訓(xùn)練的研究較多，主要有減重平板訓(xùn)練、水中訓(xùn)練、滾筒訓(xùn)練和步行訓(xùn)練，但是各種訓(xùn)練對于SCI的治療效果如何還需進一步分析評價。

對11篇文獻按固定效應(yīng)模型合并進行分析后發(fā)現(xiàn)雖然總效應(yīng)檢驗具有統(tǒng)計學(xué)意義，但是異質(zhì)性顯著，所以還需要進行分層分析。研究人員在制備脊髓損傷模型時的各項條件都會影響到評分的異質(zhì)性，大鼠年齡體質(zhì)量的選擇，造模的方法，損傷后的護理，訓(xùn)練的方式，損傷后訓(xùn)練的開始時間，每天的訓(xùn)練時間，評分人員的主觀性以及是否采用盲法評分等，都會影響到BBB評分的結(jié)果。本研究中主要把質(zhì)量的控制放在脊髓損傷的造模方法和運動訓(xùn)練的方法上。分為減重平板訓(xùn)練、水中訓(xùn)練、轉(zhuǎn)籠訓(xùn)練和步行訓(xùn)練4個亞組再次進行分析。在結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，對于不完全損傷的模型，減重訓(xùn)練和水中訓(xùn)練能取得相對于對照組有較好的效果，功能有明顯的恢復(fù)。但是轉(zhuǎn)籠訓(xùn)練、步行訓(xùn)練卻不理想。出現(xiàn)這種結(jié)果的原因可能是減重訓(xùn)練和水中訓(xùn)練的共同點都是減輕了自身重力對訓(xùn)練的影響，減輕了訓(xùn)練負擔(dān)，這樣有利于運動功能的恢復(fù)。水中訓(xùn)練雖然具有統(tǒng)計學(xué)差異，但是也存在著中等強度的異質(zhì)性，原因是丁曉晶等[1,9]的造模方法，雖同為不完全損傷，但林海燕等[9]的模型損傷程度為50 gcm，所采取的訓(xùn)練方式為游泳和水中平板步行2種不同方式，這就增加了評分結(jié)果的異質(zhì)性。而步行訓(xùn)練組中，蔡艷華等人和葉超群等人的動物模型同為25gcm的不完全損傷，但是蔡艷華等[3]采用了盲法評分，這就體現(xiàn)出了評分人員的主觀性對評分結(jié)果的影響。轉(zhuǎn)籠訓(xùn)練組中丁曉晶等[1,8]的模型都為不完全損傷，但丁曉晶等[1]的實驗是從損傷后第8天開始訓(xùn)練，而周治來等[8]的實驗則從第2～3天時開始訓(xùn)練。損傷后的大鼠需要一個術(shù)后恢復(fù)期，這個時間的差異也造成了評分的差異[12]。

表2運動訓(xùn)練治療大鼠脊髓損傷后第28天BBB評分Meta分析結(jié)果

表3 減重訓(xùn)練治療大鼠脊髓損傷后第28天BBB評分Meta分析結(jié)果

表4 水中訓(xùn)練治療大鼠脊髓損傷后第28天BBB評分Meta分析結(jié)果

表5 步行訓(xùn)練治療大鼠脊髓損傷后第28天BBB評分Meta分析結(jié)果

表6 轉(zhuǎn)籠訓(xùn)練治療大鼠脊髓損傷后第28天BBB評分Meta分析結(jié)果

運動訓(xùn)練對治療脊髓損傷是有積極意義的，在眾多的運動訓(xùn)練的研究中研究者們都推出了許多的訓(xùn)練方法，但訓(xùn)練方法的效果還有待進一步研究。本文研究發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練中運用減重步行的訓(xùn)練方式能取得較好的訓(xùn)練效果，并且本研究中發(fā)現(xiàn)是否采用盲法對脊髓損傷大鼠的BBB評分會產(chǎn)生不可忽略的影響。這對臨床運用運動訓(xùn)練治療脊髓損傷患者和脊髓損傷的基礎(chǔ)研究具重要有參考價值。本文對脊髓損傷運動訓(xùn)練的Meta分析所納入的文獻多為中低質(zhì)量的文獻，且納入文獻數(shù)量偏少，研究范圍還較局限。對于脊髓損傷的運動訓(xùn)練的研究最有利的證據(jù)還是來自臨床的RCT實驗，因此進一步展開運動訓(xùn)練治療脊髓損傷的研究還需根據(jù)《國際功能、殘疾和健康分類》( Inter-national Classification of Functioning,Disability and Health,ICF)檢查表，明確新的檢索策略和選擇標準，全面廣泛地檢索國內(nèi)外有關(guān)文獻，并對其進行嚴格的評價，也需要開展更為嚴謹、全面的臨床隨機對照實驗，為運動訓(xùn)練治療脊髓損傷提供更具參考價值的依據(jù)。

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