α—干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的效果觀察

田豫萍

[摘要] 目的 探討α-干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的效果。方法 將符合標(biāo)準(zhǔn)的138例慢性乙型肝炎患者隨機(jī)分成A組、B組與C組三組，A組43例患者使用α-干擾素進(jìn)行治療，B組51例患者使用恩替卡韋進(jìn)行治療，C組44例患者使用α-干擾素聯(lián)合恩替卡韋進(jìn)行治療。比較三組的治療效果。 結(jié)果 治療后12周，C組患者的HBV DNA不可檢測率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg轉(zhuǎn)換率和ALT復(fù)常率與A組與B組相比無顯著性差異（P>0.05）；治療后24周，C組患者的HBV DNA不可檢測率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg轉(zhuǎn)換率和ALT復(fù)常率均顯著性高于A組與B組（P<0.05）。治療后B組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著性低于A組與C組（P<0.05），C組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著性低于A組（P<0.05）。 結(jié)論 α-干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎不僅具有更好的療效，同時(shí)能夠降低不良反應(yīng)的發(fā)生，值得在臨床上進(jìn)一步推廣使用。

[關(guān)鍵詞] 慢性乙型肝炎；α-干擾素；恩替卡韋

[中圖分類號] R512.62 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）21-0022-03

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國約有超過1.2億人為乙肝病毒攜帶者，約占全球的1/3。乙型肝炎病毒（HBV）的危害非常大，不僅該病毒自身能夠?qū)θ梭w造成傷害，同時(shí)還會引起患者出現(xiàn)其他相關(guān)的并發(fā)癥，如肝硬化、肝衰竭、肝細(xì)胞癌等，因此，如何控制和治療慢性乙型肝炎是一個亟待解決的重要問題[1，2]。由于HBV在人體內(nèi)能夠引起多種并發(fā)癥的發(fā)生，因此通過藥物治療以降低患者血清中病毒的含量，不僅能夠有效地治療慢性乙型肝炎，同時(shí)也能夠減少并發(fā)癥的發(fā)生率，提高患者的存活率與生活質(zhì)量[3]。目前，核苷（酸）類藥物與干擾素廣泛用于慢性乙型肝炎的治療，但是兩種藥物均有缺陷，如干擾素的耐藥率低，而核苷（酸）類藥物無免疫調(diào)節(jié)的作用[4]。本次實(shí)驗(yàn)主要研究了α-干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院在2004年1月～2006年1月收治的慢性乙型肝炎患者138例，其中男62例，女76例；年齡26～69歲，平均（43.9±12.8）歲；病程2～15年，平均（9.5±4.5）年。病例診斷符合2000年中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會肝病學(xué)分會聯(lián)合修訂的《病毒性肝炎防治方案》制定的標(biāo)準(zhǔn)[5]。將138例患者隨機(jī)分成3組，A組43例，B組51例，C組44例。三組患者在一般臨床資料方面比較無顯著性差異（P>0.05），具有可比性。

1.2研究方法

1.2.1 治療方法 A組患者使用α-干擾素進(jìn)行治療，治療方法為皮下注射α-干擾素（上海羅氏制藥有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字S20000056）300萬U/次，前兩周1次/d，后改為1次/2d。B組患者使用恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20052237）進(jìn)行治療，治療方法為口服恩替卡韋10 mg/次，1次/d。C組患者使用α-干擾素與恩替卡韋聯(lián)合治療，治療方法與以上相同。所有患者均進(jìn)行為期24周的治療，在治療第12周與治療完成后，對患者的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行測定與比較分析。

1.2.2 檢測方法 ①HBV DNA定量檢測：使用熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR），采用美國ABI7300熒光分析儀進(jìn)行測定。②ALT檢測：采用日本SANYO 公司AU2700生化儀檢測患者ALT的水平。③乙肝五項(xiàng)的半定量檢測：使用德國羅氏公司生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行檢測，操作方法嚴(yán)格按照試劑盒上說明進(jìn)行，使用cobase-601電化學(xué)化工分析儀進(jìn)行測定。

1.3 測定指標(biāo)

①血清HBV DNA不可檢測率：血清HBV DNA不可檢測率為發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換例數(shù)占該組總例數(shù)的比率。陰性的判斷標(biāo)準(zhǔn)為HBV DNA<500 IU/mL。②血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率：血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率為發(fā)生HBeAg陰轉(zhuǎn)例數(shù)占該組總例數(shù)的比率。血清HBeAg陰轉(zhuǎn)的判斷標(biāo)準(zhǔn)是HBeAg已不能被所采用的檢測方法測出。③血清HBeAg轉(zhuǎn)換率：血清HBeAg轉(zhuǎn)換率為發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換的例數(shù)占該組總例數(shù)的比率。HBeAg轉(zhuǎn)換的判斷標(biāo)準(zhǔn)為HBeAg消失，HBeAbI產(chǎn)生。④ALT復(fù)常率：ALT復(fù)常率為發(fā)生ALT復(fù)常例數(shù)占該組總例數(shù)的比率。ALT復(fù)常的判斷標(biāo)準(zhǔn)為ALT降至<40 U/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理軟件對所測結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1三組患者治療12周后療效比較

治療12周后，A、B、C三組患者之間的治療效果無顯著性差異（P>0.05）；同時(shí)C組患者的治療效果與A組與B組相比也無顯著性差異（P>0.05），見表1。

表1 三組患者治療12周后相關(guān)指標(biāo)的比較[n（%）]

注：C組與A組比較，χ2=1.034、0.284、0.461、0.386，P均>0.05；C組與B組比較，χ2=0.887、0.302、0.524、0.371，P均>0.05

2.2 三組患者治療24周后療效比較

治療24周后，在HBV DNA不可檢測率與HBeAg陰轉(zhuǎn)率上三組患者之間存在顯著性差異（P<0.05），而在HBeAg轉(zhuǎn)換率與ALT復(fù)常率上三組患者之間不存在顯著性差異（P>0.05）；同時(shí)，C組患者治療效果顯著性優(yōu)于A組與B組（P<0.05）。而A組與B組相比較不存在顯著性差異（P>0.05），見表2。

表2 三組患者治療24周后相關(guān)指標(biāo)的比較[n（%）]

注：C組與A組比較，χ2=4.458、3.629、4.012、3.926，P均<0.05；C組與B組比較，χ2=4.223、3.994、3.872、4.001，P均<0.05endprint

2.3三組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療過程中三組患者均出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，主要包括發(fā)熱、疲勞感、消化道癥狀、體重減輕、厭食、脫發(fā)等。結(jié)果如表3所示，B組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著性低于A組與C組（χ2=4.623，P<0.05），同時(shí)，C組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著性低于A組（χ2=4.102，P<0.05）。

表3 三組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

慢性乙型肝炎是我國衛(wèi)生事業(yè)急需解決的一個重大問題。感染HBV后，其在體內(nèi)無限制復(fù)制可引起諸多肝臟嚴(yán)重疾病，如肝癌、肝硬化等。目前，臨床上治療慢性乙型肝炎的原理是清除血清中的病毒，降低血清中的病毒濃度，一方面延緩疾病的發(fā)展進(jìn)程，另一方面減少其他相關(guān)肝臟疾病的發(fā)生與發(fā)展，從而增加患者的存活率，提高患者的生活質(zhì)量。因此，目前治療慢性乙型肝炎的關(guān)鍵就是抗病毒治療[6]。目前國際上公認(rèn)的慢性乙型肝炎抗病毒藥物有兩大類：核苷（酸）類藥物與干擾素，而我國市場上常見的核苷（酸）類藥物有拉米夫定和恩替卡韋等[7]。

α-干擾素是一種免疫調(diào)節(jié)劑，其作用機(jī)理主要是α-干擾素能夠與患者體內(nèi)對應(yīng)的受體發(fā)生結(jié)合作用，結(jié)合反應(yīng)發(fā)生后激活抗病毒蛋白基因，從而誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)部大量抗病毒蛋白的產(chǎn)生與釋放[8]。2-5寡腺苷酸合成酶能激活細(xì)胞內(nèi)核酸酶從而降解病毒mRNA；蛋白激酶則可以阻礙病毒的復(fù)制[9]。雖然α-干擾素優(yōu)勢明顯，但其缺陷也較多，如人體對其耐受性較差，因此在長期使用中易出現(xiàn)多種不良反應(yīng)；其價(jià)格較為昂貴，因此使用其進(jìn)行治療時(shí)對于患者家庭來說經(jīng)濟(jì)壓力比較大；其給藥方式只能為注射，因此在給藥方式上也限制了其臨床應(yīng)用[10，11]。恩替卡韋是一類核苷（酸）類藥物，其在2005年開始應(yīng)用于慢性乙型肝炎的治療。恩替卡韋的作用機(jī)制是其能與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，從而阻礙病毒的復(fù)制與增生，同時(shí)其對正常細(xì)胞DNA的毒性非常小，因此其安全性較好[12]。由于α-干擾素與恩替卡韋都是治療慢性乙型肝炎的藥物，且兩者的治療機(jī)制不同，因此推測若將兩者聯(lián)合使用，可能發(fā)揮更佳的治療效果，控制慢性乙型肝炎的發(fā)展進(jìn)程，控制并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的存活率與患者的生活質(zhì)量，減少耐藥性與不良反應(yīng)的發(fā)生[13，14]。

在本次研究中，治療后12周，C組患者的治療效果與A組與B組相比并沒有表現(xiàn)出顯著性差異（P>0.05）；而治療后24周，C組患者的治療效果顯著性優(yōu)于A組與B組（P<0.05）。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，治療24周后，采用α-干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的療效優(yōu)于單獨(dú)使用α-干擾素或單獨(dú)使用恩替卡韋進(jìn)行治療。治療過程中三組患者均出現(xiàn)包括發(fā)熱、疲勞感、消化道癥狀、體重減輕、厭食、脫發(fā)等不良反應(yīng)，其中B組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著性低于A組與C組（P<0.05），說明C組患者不良反應(yīng)大部分由α-干擾素引起的。同時(shí)，C組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著性低于A組（P<0.05），說明聯(lián)合治療可以減少患者不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，α-干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎不僅具有更好的療效，同時(shí)能夠降低不良反應(yīng)的發(fā)生，值得在臨床上進(jìn)一步推廣使用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Lin S M，Yu M L，Lee CM，et al. Interferon therapy in HbeAg positive chronic hepatitis reduces progressin to cirrhosis and hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol，2007， 46 （12）：45-52.

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[9] 羅生強(qiáng)，張玲霞. 恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的最新進(jìn)展[J]. 中國新藥雜志，2006，15（12）：10-23.

[10] 李娜. 恩替卡韋治療慢性乙型肝炎初治患者的療效分析[D]. 河北醫(yī)科大學(xué)，2011.

[11] Cellib R，Macnee W. ATS/ERS Task Form Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD： A summary of the ATS/ERS position paper[J]. Eur Respir，2004，23 （6）：932-946.

[12] 李勇. 干擾素 α-2b 與恩替卡韋聯(lián)合治療慢性乙型肝炎患者療效觀察[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥，2011，6（35）：136-138.

[13] 鄧琪. 干擾素 α-2b 聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的療效觀察[J]. 實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（5）：359-360.

[14] 李晶. α-干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎早期療效[J]. 肝臟，2012，17（10）：714-716.

（收稿日期：2014-03-06）endprint

2.3三組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療過程中三組患者均出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，主要包括發(fā)熱、疲勞感、消化道癥狀、體重減輕、厭食、脫發(fā)等。結(jié)果如表3所示，B組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著性低于A組與C組（χ2=4.623，P<0.05），同時(shí)，C組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著性低于A組（χ2=4.102，P<0.05）。

表3 三組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

慢性乙型肝炎是我國衛(wèi)生事業(yè)急需解決的一個重大問題。感染HBV后，其在體內(nèi)無限制復(fù)制可引起諸多肝臟嚴(yán)重疾病，如肝癌、肝硬化等。目前，臨床上治療慢性乙型肝炎的原理是清除血清中的病毒，降低血清中的病毒濃度，一方面延緩疾病的發(fā)展進(jìn)程，另一方面減少其他相關(guān)肝臟疾病的發(fā)生與發(fā)展，從而增加患者的存活率，提高患者的生活質(zhì)量。因此，目前治療慢性乙型肝炎的關(guān)鍵就是抗病毒治療[6]。目前國際上公認(rèn)的慢性乙型肝炎抗病毒藥物有兩大類：核苷（酸）類藥物與干擾素，而我國市場上常見的核苷（酸）類藥物有拉米夫定和恩替卡韋等[7]。

α-干擾素是一種免疫調(diào)節(jié)劑，其作用機(jī)理主要是α-干擾素能夠與患者體內(nèi)對應(yīng)的受體發(fā)生結(jié)合作用，結(jié)合反應(yīng)發(fā)生后激活抗病毒蛋白基因，從而誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)部大量抗病毒蛋白的產(chǎn)生與釋放[8]。2-5寡腺苷酸合成酶能激活細(xì)胞內(nèi)核酸酶從而降解病毒mRNA；蛋白激酶則可以阻礙病毒的復(fù)制[9]。雖然α-干擾素優(yōu)勢明顯，但其缺陷也較多，如人體對其耐受性較差，因此在長期使用中易出現(xiàn)多種不良反應(yīng)；其價(jià)格較為昂貴，因此使用其進(jìn)行治療時(shí)對于患者家庭來說經(jīng)濟(jì)壓力比較大；其給藥方式只能為注射，因此在給藥方式上也限制了其臨床應(yīng)用[10，11]。恩替卡韋是一類核苷（酸）類藥物，其在2005年開始應(yīng)用于慢性乙型肝炎的治療。恩替卡韋的作用機(jī)制是其能與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，從而阻礙病毒的復(fù)制與增生，同時(shí)其對正常細(xì)胞DNA的毒性非常小，因此其安全性較好[12]。由于α-干擾素與恩替卡韋都是治療慢性乙型肝炎的藥物，且兩者的治療機(jī)制不同，因此推測若將兩者聯(lián)合使用，可能發(fā)揮更佳的治療效果，控制慢性乙型肝炎的發(fā)展進(jìn)程，控制并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的存活率與患者的生活質(zhì)量，減少耐藥性與不良反應(yīng)的發(fā)生[13，14]。

在本次研究中，治療后12周，C組患者的治療效果與A組與B組相比并沒有表現(xiàn)出顯著性差異（P>0.05）；而治療后24周，C組患者的治療效果顯著性優(yōu)于A組與B組（P<0.05）。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，治療24周后，采用α-干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的療效優(yōu)于單獨(dú)使用α-干擾素或單獨(dú)使用恩替卡韋進(jìn)行治療。治療過程中三組患者均出現(xiàn)包括發(fā)熱、疲勞感、消化道癥狀、體重減輕、厭食、脫發(fā)等不良反應(yīng)，其中B組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著性低于A組與C組（P<0.05），說明C組患者不良反應(yīng)大部分由α-干擾素引起的。同時(shí)，C組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著性低于A組（P<0.05），說明聯(lián)合治療可以減少患者不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，α-干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎不僅具有更好的療效，同時(shí)能夠降低不良反應(yīng)的發(fā)生，值得在臨床上進(jìn)一步推廣使用。

[參考文獻(xiàn)]

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[8] 李旭紅，賴江瓊，李奕鑫，等. 不同療程干擾素 α 治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效及3年隨訪[J]. 傳染病信息，2009，22（4）：222-224.

[9] 羅生強(qiáng)，張玲霞. 恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的最新進(jìn)展[J]. 中國新藥雜志，2006，15（12）：10-23.

[10] 李娜. 恩替卡韋治療慢性乙型肝炎初治患者的療效分析[D]. 河北醫(yī)科大學(xué)，2011.

[11] Cellib R，Macnee W. ATS/ERS Task Form Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD： A summary of the ATS/ERS position paper[J]. Eur Respir，2004，23 （6）：932-946.

[12] 李勇. 干擾素 α-2b 與恩替卡韋聯(lián)合治療慢性乙型肝炎患者療效觀察[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥，2011，6（35）：136-138.

[13] 鄧琪. 干擾素 α-2b 聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的療效觀察[J]. 實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（5）：359-360.

[14] 李晶. α-干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎早期療效[J]. 肝臟，2012，17（10）：714-716.

（收稿日期：2014-03-06）endprint

2.3三組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療過程中三組患者均出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，主要包括發(fā)熱、疲勞感、消化道癥狀、體重減輕、厭食、脫發(fā)等。結(jié)果如表3所示，B組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著性低于A組與C組（χ2=4.623，P<0.05），同時(shí)，C組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著性低于A組（χ2=4.102，P<0.05）。

表3 三組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

慢性乙型肝炎是我國衛(wèi)生事業(yè)急需解決的一個重大問題。感染HBV后，其在體內(nèi)無限制復(fù)制可引起諸多肝臟嚴(yán)重疾病，如肝癌、肝硬化等。目前，臨床上治療慢性乙型肝炎的原理是清除血清中的病毒，降低血清中的病毒濃度，一方面延緩疾病的發(fā)展進(jìn)程，另一方面減少其他相關(guān)肝臟疾病的發(fā)生與發(fā)展，從而增加患者的存活率，提高患者的生活質(zhì)量。因此，目前治療慢性乙型肝炎的關(guān)鍵就是抗病毒治療[6]。目前國際上公認(rèn)的慢性乙型肝炎抗病毒藥物有兩大類：核苷（酸）類藥物與干擾素，而我國市場上常見的核苷（酸）類藥物有拉米夫定和恩替卡韋等[7]。

α-干擾素是一種免疫調(diào)節(jié)劑，其作用機(jī)理主要是α-干擾素能夠與患者體內(nèi)對應(yīng)的受體發(fā)生結(jié)合作用，結(jié)合反應(yīng)發(fā)生后激活抗病毒蛋白基因，從而誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)部大量抗病毒蛋白的產(chǎn)生與釋放[8]。2-5寡腺苷酸合成酶能激活細(xì)胞內(nèi)核酸酶從而降解病毒mRNA；蛋白激酶則可以阻礙病毒的復(fù)制[9]。雖然α-干擾素優(yōu)勢明顯，但其缺陷也較多，如人體對其耐受性較差，因此在長期使用中易出現(xiàn)多種不良反應(yīng)；其價(jià)格較為昂貴，因此使用其進(jìn)行治療時(shí)對于患者家庭來說經(jīng)濟(jì)壓力比較大；其給藥方式只能為注射，因此在給藥方式上也限制了其臨床應(yīng)用[10，11]。恩替卡韋是一類核苷（酸）類藥物，其在2005年開始應(yīng)用于慢性乙型肝炎的治療。恩替卡韋的作用機(jī)制是其能與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，從而阻礙病毒的復(fù)制與增生，同時(shí)其對正常細(xì)胞DNA的毒性非常小，因此其安全性較好[12]。由于α-干擾素與恩替卡韋都是治療慢性乙型肝炎的藥物，且兩者的治療機(jī)制不同，因此推測若將兩者聯(lián)合使用，可能發(fā)揮更佳的治療效果，控制慢性乙型肝炎的發(fā)展進(jìn)程，控制并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的存活率與患者的生活質(zhì)量，減少耐藥性與不良反應(yīng)的發(fā)生[13，14]。

在本次研究中，治療后12周，C組患者的治療效果與A組與B組相比并沒有表現(xiàn)出顯著性差異（P>0.05）；而治療后24周，C組患者的治療效果顯著性優(yōu)于A組與B組（P<0.05）。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，治療24周后，采用α-干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的療效優(yōu)于單獨(dú)使用α-干擾素或單獨(dú)使用恩替卡韋進(jìn)行治療。治療過程中三組患者均出現(xiàn)包括發(fā)熱、疲勞感、消化道癥狀、體重減輕、厭食、脫發(fā)等不良反應(yīng)，其中B組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著性低于A組與C組（P<0.05），說明C組患者不良反應(yīng)大部分由α-干擾素引起的。同時(shí)，C組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著性低于A組（P<0.05），說明聯(lián)合治療可以減少患者不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，α-干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎不僅具有更好的療效，同時(shí)能夠降低不良反應(yīng)的發(fā)生，值得在臨床上進(jìn)一步推廣使用。

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（收稿日期：2014-03-06）endprint