妊娠糖尿病對子代心臟的影響*

馬若嘉仇小強

妊娠糖尿病對子代心臟的影響*

馬若嘉①仇小強②

妊娠糖尿病（GDM）是妊娠期間首次發(fā)現(xiàn)的糖尿病，不包括妊娠前已有糖尿病的孕婦，占妊娠合并糖尿病的80%左右。GDM是一種發(fā)生在妊娠中晚期的高危妊娠，由各種原因引起的胰島素分泌不足或胰島素抵抗所致的妊娠期特有的疾病。母體內的高血糖通過胎盤進入胎兒體內，促使胎兒胰島B細胞增生肥大，分泌大量胰島素，導致胎兒高胰島素血癥，宮內窘迫﹑胎死宮內﹑羊水過多﹑早產﹑難產等不良妊娠結局。胎兒體內高血糖和高胰島素血癥作用于心臟，引起心肌細胞增生肥大，導致胎兒心臟在結構和功能上發(fā)生改變，由此影響胎兒整體的生理功能。近年來隨著妊娠糖尿病的發(fā)病率逐年增高，妊娠糖尿病引起的子代心臟缺陷的越來越受到重視，故本文就妊娠糖尿病對胎兒心臟的影響作一綜述。

妊娠高血糖； 胎兒； 心臟； 凋亡； 氧化應激

妊娠糖尿病可導致多種心臟發(fā)育缺陷，如室間隔缺損﹑大動脈轉位﹑右心室雙流出道﹑法洛四聯(lián)癥﹑動脈干永存以及心肌病等[1]。在胚胎發(fā)育的早起，高血糖引起心臟血管的發(fā)生發(fā)育異常而導致心臟缺陷。一項研究發(fā)現(xiàn)，高血糖在胚胎發(fā)育時期可抑制血管叢的發(fā)展，導致血管直徑較正常的狹窄引起異常血管的生成；高血糖還可以起左心房和有心室的心肌肥厚﹑心肌細胞糖原含量的減少；該研究中還發(fā)現(xiàn)心肌細胞產生過多的活性氧自由基可能是引起心肌細胞增生的一個重要原因[2]。GATA-4﹑NKx2.5﹑TBX-5是心臟發(fā)育早期重最重要的3個轉錄因子，三者的質或量的異常均能導致心臟發(fā)育的畸形。胎鼠正常發(fā)育過程中，心臟發(fā)育相關轉錄因子在特定的時間和區(qū)域按特定的趨勢表達，在妊娠糖尿病孕鼠子代心臟發(fā)育過程中，GATA-4﹑NKx2.5﹑TBX-5表達的量﹑區(qū)域﹑時間均出現(xiàn)異常，引起胎鼠心臟圓錐干發(fā)育畸形，表現(xiàn)為左室流出道梗阻﹑室間隔缺損﹑動脈單干﹑心肌壁肥厚，心腔擴大等[3-5]。妊娠糖尿病發(fā)生的越早，血糖控制不佳對胎兒心臟發(fā)育影響越大。Chu[6]在娠糖尿病對胎兒心臟影響研究中發(fā)現(xiàn)，孕≥34周，胎兒室間隔厚度在收縮末期和舒張末期明顯高于正常，且血糖控制較差的胎兒室間隔厚度比血糖控制良好的厚，盡管妊娠糖尿病孕婦血糖控制良好，室間隔厚度仍大于正常妊娠的胎兒；GDM胎兒心室壁厚度逐漸增厚，射血末期心室壁厚度明顯高于對照組；孕28～34周，胎兒左心室和右心壁厚度比正常對照組增厚，與血糖控制是否良好無關。妊娠期糖尿病引起胎兒心肌不對稱性肥厚，室間隔肥厚尤為突出，其次為右心室壁，鏡下表現(xiàn)為心肌細胞排列紊亂，肌纖維肥大增粗。導致這種變化原因不明，可能是由于胎兒體內高胰島素血癥﹑及對胰島素受體的親和力和表達增加有關[7]。國內柳國勝等[8]的一系列研究發(fā)現(xiàn)，妊娠高血糖孕鼠的子代心臟發(fā)育畸形明顯多于對照組，且心臟超微結構出現(xiàn)較大病理改變，表現(xiàn)為線粒體腫脹，內質網(wǎng)減少擴張，細胞間連接減少，肌束排列紊亂，胞核大小不一，核膜結構模糊，核染色質不均勻，包質電子密度較高，包膜結構不清，有細胞器崩解的跡象。

GDM造成胎鼠心臟解剖異常的機制目前還不清楚，大多學者認為與心肌細胞的過氧化應激相關。

1 妊娠糖尿病對胎兒心臟功能的影響

GDM除了對胎兒心臟解剖有重要影響外，子代心臟的收縮與舒張功能也不同程度受損，嚴重時可導致心力衰竭。GDM引起的肥厚性心肌病發(fā)病率可高達30%～50%[9-11]。高血糖對胎鼠心臟的作用的時間越長，影響越大，至妊娠中﹑晚期，盡管血糖控制良好，室間隔與心室壁的厚度仍明顯大于正常組[12]。運用多普勒成像觀察妊娠糖尿病子代心臟的研究中看到，糖尿病組的胎兒的心肌收縮運動速度﹑舒張早期最大運動速度﹑舒張晚期最大運動速度均下降，E/F值減小，右房室瓣環(huán)心肌運動速度大于左房室瓣環(huán)心肌運動速度，右室射血分數(shù)大于左室射血分數(shù)；相對于正常組，糖尿病組胎兒左室出量﹑心輸出量﹑射血分數(shù)EF值明顯升高[13]，這可能是由于心肌增厚造成心肌收縮增強所致[12]。上海復旦大學的研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，GDM組房室瓣瓣環(huán)舒張早期速度明顯降低，心室壁及房室瓣瓣環(huán)Em/Am比值降低，提示妊娠期糖尿病胎兒心室的主動舒張功能受損，心室的順應性下降，血糖控制不佳時，舒張功能受損更嚴重，并與心肌肥厚程度成負相關[6，14]；孕婦血糖是否得到有效的控制對胎兒心臟功能的影響亦未見顯著性差異，表明即使孕婦血糖水平控制良好，胎兒心臟的功能仍然有所改變，隨著孕周的增加，差異更明顯；GDM組胎兒心臟收縮功能增加，但舒張功能減弱更明顯。GDM不僅影響胎兒心臟收縮與舒張功能，胎兒的基礎心率明顯高于正常妊娠的胎兒，并與出生時臍動脈的血糖濃度呈正相關。芬蘭一項實驗研究發(fā)現(xiàn)，由STZ誘導的妊娠糖尿病孕鼠模型中，子代心胸面積比﹑心臟大小﹑心肌細胞的增值﹑凋亡﹑有絲分裂活動及心臟基因的表達均出現(xiàn)不同程度改變；高血糖孕鼠子代心臟增大，心肌生長加速﹑心肌細胞明顯增生；孕第13～14天，98%的高血糖孕鼠的子代全收縮期房室瓣的反流量及輸出量明顯減少，表明高血糖孕鼠子代心輸出量較正常妊娠有所下降[15-16]。

2 氧化應激對妊娠糖尿病子代的作用

妊娠高血糖的氧化應激可發(fā)生在胎盤，而胎盤保護子代在母體高血糖的不利影響中發(fā)揮重要作用。母體胎盤富含氧化劑及抗氧化物質，在線粒體代謝活動增強時，胎盤的ROS生成增多，同時胎盤可以激活酶抗氧化系統(tǒng)和非酶抗氧化系統(tǒng)對抗自由基。妊娠糖尿病的胎盤中，黃嘌呤氧化酶﹑MDA﹑4-HNE的表達增多。一些研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在基因敲除和化學誘導的1型糖尿病和2型糖尿病實驗模型中，高血糖可引起宮腔內生成異常的ROS[17]。大量實驗表明，妊娠糖尿病母體過氧化應激可引起胎兒的生物學功能障礙[18-20]。多種不同的糖尿病動物模型均證實ROS是導致子代先天畸形的重要原因，同時胚胎及胎兒體內相對不成熟的抗氧化系統(tǒng)減少促進了氧化應激的不利影響。在STZ和四氧嘧啶誘導的妊娠糖尿病實驗模型中，均可發(fā)現(xiàn)胚胎或胎兒的ROS含量增多[21-23]。高血糖對母體的損傷與體內的ROS水平有關，且血糖值越高，損傷越明顯[24]。有證據(jù)表明，一些致畸劑通過增加氧化應激影響胚胎發(fā)育。在人類和動物研究中表明，引起胎兒損傷的主要機制與高水平的電離輻射﹑酒精濫用﹑吸煙﹑缺氧等引起的氧化應激增強有關?；蚯贸T導的2型糖尿病大鼠模型中，心臟﹑大腦的脂質過氧化增強[25]。糖尿病大鼠子代血漿脂質過氧化水平有所提高[26]。對STZ誘導糖尿病大鼠的子代研究表明，心臟﹑肝臟﹑腎臟﹑大腦等器官谷胱甘肽及SOD濃度降低[27-28]。動物模型中，糖尿病條件下內源性的抗氧化酶活性明顯下降[23]，同時還發(fā)現(xiàn)胚胎及胎兒肝臟中VE濃度下降[29]。綜上可以有效的說明，母體高血糖可的導致子代多器官的氧化應激和硝化應激反應，可能與抗氧化酶受損或代償反應改變有關。

妊娠糖尿病中，氧化應激參與機體內多種病理生理活動過程，如參與炎性細胞因子的調節(jié)﹑觸發(fā)細胞凋亡﹑誘導血管基因的改變，活化核轉錄因子（NK-κB）并誘導其表達。

正常妊娠的胎盤組織，氧化應激誘導的細胞因子的表達和釋放明顯高于GDM[30]，所有妊娠過程中，應對氧化應激都是是通過增加細胞因子的釋放獲得脂肪組織，這可能是保護胎兒免受進一步傷害自適應機制的體現(xiàn)。氧化應激在心血管疾病中發(fā)病機制中發(fā)揮著重要的作用，通過誘導多種血管粘附分子的表達如VCAM-1﹑MCP-1等刺激血管內皮細胞及平滑肌細胞，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。氧化應激的產物可直接損傷內皮細胞，還能增加單核細胞及中性粒細胞對內皮細胞的粘附性及活性，增強血小板聚集的敏感性，引發(fā)或加重動脈粥樣硬化[31]。氧化應激可觸發(fā)細胞的凋亡，通過內源性凋亡途徑﹑外源性凋亡途徑﹑內質網(wǎng)凋亡途徑介導細胞凋亡。高血糖上調p53基因，觸發(fā)線粒體死亡途徑級聯(lián)反應，增加胎盤滋養(yǎng)層細胞的凋亡率[32]。氧化應激反應產生大量的ROS主要來源于：（1）心肌細胞缺血缺氧，能量供應不足，黃嘌呤氧化酶活性增強，生成ROS增多，缺氧時，線粒體有氧呼吸鏈酶活性減弱，電子傳遞障礙，有氧氧化過程受阻，從而產生ROS；（2）腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活，大量分泌兒茶酚胺，炎性細胞因子生成和分泌增加，刺激血管內皮細胞，同時NADPH氧化酶被激活，導致心肌細胞ROS生成增加；（3）炎性細胞釋放炎性介質激活補體系統(tǒng)進一步導致ROS的釋放。機體內ROS生成增多，同時自由基清除減少，導致氧化應激的惡性循環(huán)，加重心肌細胞的損傷。ROS還可上調Bax的基因表達，激活caspase家族，促進細胞的凋亡。氧化應激在NO的產生過生和其生物利用度降低中起到重要作用，在不同組織中iNOS依賴性的NO生成增加。而且，額外的NO生成可改變NOS的功能，此外過多的ROS可引起NO生物利用率的下降及促進過氧硝亞基的形成。近年，研究妊娠糖尿病血管舒張的調節(jié)﹑血管重建及血管生成實驗中，NO成的焦點。GDM患者，胎盤﹑胎盤動靜脈﹑臍靜脈內皮細胞的NO生成都有明顯的增多[33-36]，GDM孕婦胎盤和臍血管內ROS的增加和NO的生成導致亞硝酸鹽的形成。綜上可以看出活性氮引起活性氧自由基增多，加劇GDM母體胎盤﹑脈管系統(tǒng)，胎兒臍帶及胎兒的損傷。

3 高血糖誘導氧化應激損傷的機制

高血糖誘導氧化應激和組織細胞的損傷主要通過三種代謝機制，其中包括多元醇通路﹑蛋白激酶C﹑以及通過提高線粒體ROS的生成增加氧化應激的產物。多元醇通路通過多種機制導致ROS生成增加。正常情況下，醛糖還原酶對葡萄糖的親和力低，然而，高血糖促進葡萄糖轉化為多元醇山梨糖醇，由于山梨糖醇不能通過細胞膜在細胞內大量聚集導致細胞組織損傷[37]。山梨糖醇可經(jīng)糖醇脫氫酶進一步的氧化，伴隨NAD轉化為NADPH，提高胞質NADPH/NAD的比值，抑制GAPDH活性，從而增加線粒體復雜呼吸鏈底物的有效性。抑制GAPDH活性也能提升AGEs的濃度[38-40]。多元醇通路還能導致NADPH﹑谷胱甘肽﹑抗氧化等價物的水平降低，從而引起細胞內ROS生產過剩。

PKC代表一個高度同源的家族，包括幾種亞型，不同在于活化的條件及底物的特異性不同。一些同工酶（主要是β，?）在磷脂酰絲氨酸存在時，由糖酵解的中間產物1，2-二酰基甘油激活。激活的PKC亞型能誘導多種生物過程，包括細胞增殖和分化﹑離子的跨膜運輸﹑葡萄糖和脂類的代謝﹑平滑肌收縮和基因的表達[41]。最近一項研究顯示，糖尿病大鼠心肌細胞，高血糖激活的PKCβ2亞型在心臟和腸系膜動脈均有表達[42]。PKC促進線粒體NADPH氧化酶的活化，從而導致氧化應激事件的增加，一旦受到刺激，NADPH氧化酶減少谷胱甘肽水平，同時損傷細胞的抗氧化防御系統(tǒng)[43]。

大多數(shù)哺乳動物細胞的線粒體是ROS來源的主要場所，ROS的生成是由于在線粒體呼吸鏈氧化磷酸化過程中錯誤的偶聯(lián)轉移電子，一旦發(fā)生，ROS可以介導線粒體的損傷，同時在氧化還原信號傳遞過程中發(fā)揮重要作用。超氧化物不能通過線粒體膜，因此通過MnSOD轉化成H2O2，隨后氫自由基彌散至整個線粒體膜。正常的人類懷孕被認為是氧化應激增強，這是因為在胎盤線粒體內代謝活動增強，產生ROS，NADPH被氧化生成超氧化物，同時抗氧化清除能力發(fā)生改變。實驗表明，活性氧水平增高是高血糖參與的線粒體形態(tài)發(fā)生改變所致[44]。

綜上所述GDM可引起多種出生缺陷，以心血管缺陷常見，造成胎兒心臟解剖﹑收縮及舒張功能不同程度受損，嚴重危害胎兒健康。高血糖作用引起心肌細胞凋亡的具體機制尚不清楚，普遍認為與心肌細胞氧化應激增強﹑活性氧物質生成增多，臍動靜脈內皮細胞功能障礙等因素相關連。

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Effect on Fetal Heart of Gestational Diabetes Mellitus

/MA Ruo-jia， QIU Xiao-qiang.//Medical Innovation of China，2014，11（19）：150-153

Gestational diabetes meilltus is a condition in which without previously diagnosed diabetes exhibit high blood glucose level during pregnancy， except pregestational diabetes or gestational impaired glucose tolerance，gestational diabetes meilltus accounts for more than 80%. GDM is one of the high risk pregancy during the third trimester caused by abnormal insulin secretion and insulin resistance. Maternal high blood glyucose through the placenta into the fetus in the womb， prompting fetal islet B cell proliferous hypertrophy， secrete large amounts of insulin， and lead to fetal hyperinsulinemia intrauterine distress， fetal intrauterine， hydramnios， preterm birth， dystocia and other adverse pregnancy outcomes. Hyperglycemia and hyperinsulinemia in the fetus cause myocardial cell proliferous hypertrophy，induce fetal heart on structure and function change， thus affecting the overall physiological function. In recent years，with the incidence of gestational diabetes increased， fetus heart defects caused by GDM has been taken more and more seriously， so this paper summarizes the influence on fetal heart of gestational diabetes.

Gestational hyperglycemia； Fetal； Heart； Apoptosis； Oxygen stress

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.19.052

2014-03-27） （本文編輯：王宇）

廣西自然科學基金重點項目（2010GXNSFD013054）

①桂林醫(yī)學院 廣西 桂林 541004

②廣西醫(yī)科大學

仇小強

First-author’s address： The Affiliated Hospital of Guilin Medical College， Guilin 541004， China