特比萘芬治療甲真菌病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

劉海波，劉 芳，桑 紅

0 引 言

甲真菌病是最常見的甲部疾病，約占甲部疾病的50%，并且近些年來(lái)由于老齡化、免疫功能低下人群(如糖尿病、外周血管性疾病和移植等患者)的增加，其發(fā)病率明顯增高［1－2］。與其他部位感染不同，甲部真菌感染由于病原體滯留在堅(jiān)硬的保護(hù)性甲板以及甲床和甲板之間而難于清除。有數(shù)據(jù)顯示，甲真菌病業(yè)已成為全球性的重要負(fù)擔(dān)性疾?。?］。特比萘芬是丙烯胺類抗真菌藥物，目前已廣泛用于甲真菌病的治療，標(biāo)準(zhǔn)治療方案為250mg/d，療程為3個(gè)月，但花費(fèi)較大。由于其被服用后可在甲板中維持殺菌濃度達(dá)數(shù)周的特點(diǎn)，許多不同于標(biāo)準(zhǔn)治療的方案已有報(bào)道，使得目前甲真菌病的治療可有多重選擇［4］。但由于各個(gè)研究在設(shè)計(jì)實(shí)施、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)與對(duì)照措施、治療方案和觀察的結(jié)局指標(biāo)等方面存在較大異質(zhì)性，導(dǎo)致研究的結(jié)果存在一定差異，也對(duì)臨床的指導(dǎo)應(yīng)用產(chǎn)生一定影響［5］。本文旨在通過(guò)Meta分析比較標(biāo)準(zhǔn)治療方案和其他治療方案的效果，為臨床應(yīng)用和未來(lái)的研究方向提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì) ①所有相關(guān)的RCT;②交替使用每周中某一日期進(jìn)行分配隱藏或使用其他不可靠隨機(jī)方法的某些半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Quasi-RCT)被排除;③隨機(jī)后因各種原因?qū)е绿幚斫M間“平衡”被破壞，且可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生較大影響的研究被排除;④某些隨機(jī)試驗(yàn)文中提示每組人群間的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征相似或者未提示明顯不可靠的隨機(jī)方法，研究也被納入;⑤某些雙盲試驗(yàn)且提示可能是隨機(jī)的臨床研究，如果每組人群的基本特征相似則該研究也被納入;⑥隨機(jī)交叉試驗(yàn)中交叉前的數(shù)據(jù)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，交叉后的研究數(shù)據(jù)因?yàn)樘幚泶胧╅g的不穩(wěn)定問(wèn)題和可能的殘留效應(yīng)而被排除［6］;⑦組群隨機(jī)試驗(yàn)(Cluster-randomized trial)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，參照文獻(xiàn)［7］計(jì)算Design effect，如果研究中未報(bào)道組內(nèi)相關(guān)系數(shù)，則設(shè)定其為0.1［8］;⑧存在多個(gè)干預(yù)臂的研究，提取相關(guān)干預(yù)措施的數(shù)據(jù)，如果多個(gè)干預(yù)措施均符合標(biāo)準(zhǔn)，則通過(guò)合并相關(guān)的干預(yù)臂來(lái)組成單一的對(duì)比分析，以避免重復(fù)輸入“共有”干預(yù)臂的數(shù)據(jù)而產(chǎn)生分析單位錯(cuò)誤。

1.1.2 研究對(duì)象 入選標(biāo)準(zhǔn):入組人群年齡大部分在18歲以上;臨床診斷甲真菌病并經(jīng)真菌培養(yǎng)和顯微鏡下KOH試驗(yàn)檢測(cè)明確診斷。排除標(biāo)準(zhǔn):系統(tǒng)性真菌感染;隨機(jī)前6個(gè)月內(nèi)曾服用特比萘芬片或3個(gè)月內(nèi)曾使用特比萘芬膏劑;6周內(nèi)曾使用其他的系統(tǒng)性抗真菌藥物或4周內(nèi)使用局部抗真菌治療;存在使用抗真菌藥物的禁忌證。

1.1.3 干預(yù)措施 ①試驗(yàn)組為不包括安慰劑形式的特比萘芬治療方案，包括特比萘芬單藥治療方案，如沖擊療法，或者特比萘芬聯(lián)合其他系統(tǒng)性抗真菌藥物、局部抗真菌藥物或其他形式的治療方案;②對(duì)照組為標(biāo)準(zhǔn)的2～4個(gè)月持續(xù)治療方案(250mg/d)，或經(jīng)過(guò)改良的持續(xù)治療方案，如果對(duì)照組在標(biāo)準(zhǔn)治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用和試驗(yàn)組完全相同的治療方案，如均聯(lián)合使用某種局部治療藥物，則研究也可被納入。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 真菌學(xué)治愈(鏡檢和培養(yǎng)為陰性):短期(10～14周)、中期(22～26周)、長(zhǎng)期(46周)，如研究報(bào)道的觀察日期與本文觀察日期差距在2周內(nèi)也認(rèn)為符合標(biāo)準(zhǔn)或者按照研究自定義的時(shí)間區(qū)段;不良事件:所有的不良事件、與用藥相關(guān)的不良事件、嚴(yán)重不良事件、與用藥相關(guān)的嚴(yán)重不良事件以及按照系統(tǒng)分類的不良事件。

1.2 檢索策略 以onychomycosis為主題詞，并聯(lián)合使用自由詞檢索Pubmed、Cochrane圖書館、EM-base數(shù)據(jù)庫(kù)中所有相關(guān)的RCTs。以甲真菌病和特比萘芬為關(guān)鍵詞檢索中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(kù)(CBMdisc)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中的RCT研究。根據(jù)發(fā)表研究的參考文獻(xiàn)再次手工檢索。另外，我們也Email聯(lián)系該領(lǐng)域內(nèi)專家，獲取更多的研究信息以防遺漏文獻(xiàn)。檢索時(shí)間段截止為2013年3月。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2名作者相互獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，內(nèi)容包括:樣本的入選標(biāo)準(zhǔn)、樣本量和隨機(jī)分配的方法及過(guò)程、研究對(duì)象的基本資料、治療方案的實(shí)施策略、相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)和不良事件等。如提取的數(shù)據(jù)存在不一致或有疑義，則通過(guò)第3名作者共同協(xié)商討論解決，部分?jǐn)?shù)據(jù)通過(guò)和原文通訊作者聯(lián)系或者通過(guò)發(fā)表研究中相關(guān)圖表取得。

1.4 數(shù)據(jù)處理和可信性分析 ①所有的數(shù)據(jù)均按照意向性分析(intention-to-treat)原則進(jìn)行分析，在評(píng)價(jià)真菌學(xué)治愈時(shí)，假定缺失數(shù)據(jù)中100%的患者有“不好”的結(jié)局，即未被治愈;在評(píng)價(jià)所有的不良事件、與用藥相關(guān)的不良事件時(shí)，假定缺失數(shù)據(jù)中有20%的患者有“不好”的結(jié)局，即缺失數(shù)據(jù)中20%的患者被認(rèn)為發(fā)生了不良事件或與用藥相關(guān)的不良事件;在評(píng)價(jià)嚴(yán)重不良事件、與用藥相關(guān)的嚴(yán)重不良事件時(shí)，假定缺失數(shù)據(jù)中有0%的患者有“不好”的結(jié)局。②由于脫落數(shù)據(jù)在一定程度上反映了RCTs的可信性，我們假定如果有≥40%的患者在研究中脫落，則該項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)不可信［9］，也即不被納入Meta分析。末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)(last observation carry forward，LOCF)這種方法經(jīng)常被用來(lái)對(duì)脫落和失訪對(duì)象的數(shù)據(jù)進(jìn)行估計(jì)，但這種方法給研究的可信性帶來(lái)了某種程度上的不確定性，如果被納入的研究提及LOCF處理缺失數(shù)據(jù)，則在文中提及。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 利用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1統(tǒng)計(jì)軟件做Meta分析。首先通過(guò)卡方檢驗(yàn)確定各個(gè)研究間是否存在異質(zhì)性，若P＞0.1，I2＜50%可認(rèn)為多個(gè)研究間無(wú)明顯異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型和Mantel-Haenszel方法進(jìn)行Meta分析;如P≤0.1或I2≥50%，則做敏感性分析，去除引起異質(zhì)性的研究，如經(jīng)分析后仍有異質(zhì)性，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。本文中的結(jié)局指標(biāo)為二分變量數(shù)據(jù)，均采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)為效應(yīng)指標(biāo)。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法為Z檢驗(yàn)，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.6 偏倚分析 所有納入文獻(xiàn)的偏倚評(píng)價(jià)按照Cochrane圖書館推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具，評(píng)價(jià)的項(xiàng)目包括:①隨機(jī)分配方法;②分配方案隱藏;③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法;④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果;⑥其他偏倚來(lái)源。每個(gè)偏倚項(xiàng)目均按照Cochrane handbook發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)，每個(gè)偏倚項(xiàng)目包括3個(gè)水平:不清楚、低度偏倚和高度偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的一般情況 初步檢出相關(guān)文獻(xiàn)421篇。去除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)188篇，經(jīng)閱讀文題、摘要、正文，再排除不相關(guān)、文章類型不符、明顯不合納入要求、無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)共計(jì)213篇。最終經(jīng)篩選納入 20 篇 RCT［10－29］，基本情況見表 1。

2.2 各種治療方案對(duì)比

2.2.1 沖擊治療方案對(duì)比持續(xù)治療方案 共納入3 個(gè) RCT［10，22－23］評(píng)價(jià)真菌學(xué)治愈。亞組分析提示，沖擊治療方案對(duì)比持續(xù)治療方案在短期和中期真菌學(xué)治愈差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而在長(zhǎng)期真菌學(xué)治愈上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.45，P=0.01，RR=0.81［0.69，0.96］)，提示雖在短期內(nèi)沖擊治療方案在真菌學(xué)治愈方面有優(yōu)于持續(xù)治療的趨勢(shì)，但從長(zhǎng)期真菌學(xué)治愈來(lái)看仍然是持續(xù)治療方案優(yōu)于沖擊治療方案。見圖1。共納入3 個(gè) RCT［10，22－23］評(píng)價(jià)不良事件，Meta分析顯示，沖擊治療方案對(duì)比持續(xù)治療方案在所有不良事件、藥物相關(guān)的不良事件、嚴(yán)重不良事件發(fā)生方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，另外，按照不良反應(yīng)的種類來(lái)分析，2種方案在胃腸道不良反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)、皮膚損害發(fā)生方面相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，提示2種治療方案在安全性方面無(wú)明顯差異。

2.2.2 持續(xù)治療聯(lián)合局部治療方案對(duì)比持續(xù)治療方案 共納入 7 個(gè) RCT［11－13，16，27－29］評(píng)價(jià)真菌學(xué)治愈，其中Baran等［12］使用了LOCF處理缺失數(shù)據(jù)。亞組分析提示，持續(xù)治療聯(lián)合局部治療在短期和中期真菌學(xué)治愈方面與單獨(dú)持續(xù)治療方案相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，在圖2中可看出傾向于聯(lián)合治療方案的趨勢(shì)。在長(zhǎng)期真菌學(xué)治愈方面，聯(lián)合治療方案對(duì)比持續(xù)治療方案差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［Z=2.80，P=0.005，RR=1.19(1.05，1.35)］，且亞組異質(zhì)性檢驗(yàn)示 P=0.74，I2=0，說(shuō)明研究間同質(zhì)性較好，可見持續(xù)聯(lián)合局部治療方案在長(zhǎng)期真菌學(xué)治愈方面較單獨(dú)持續(xù)方案有明顯優(yōu)勢(shì)。共納入 5 個(gè) RCT［12－13，16，28－29］評(píng)價(jià)不良事件，Meta分析提示聯(lián)合治療方案與單獨(dú)持續(xù)治療方案相比，在所有不良事件、用藥相關(guān)的不良事件、嚴(yán)重不良事件、用藥相關(guān)的嚴(yán)重不良事件方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。另外，根據(jù)不良反應(yīng)的種類來(lái)分析，2種方案在肝功能損害和皮膚損害方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，在胃腸道反應(yīng)方面，聯(lián)合治療組較單獨(dú)持續(xù)治療組較低(Z=2.13，P=0.03)，這可能與2個(gè)研究中聯(lián)合治療組特比萘芬用量均較單獨(dú)治療組降低有關(guān)［28－29］。

表1 入選的20篇RCT的基本情況Table1 Characteristics of the 20 included randomized controlled trials

圖1 特比萘芬沖擊對(duì)比持續(xù)方案治療甲真菌病真菌學(xué)治愈的Meta分析Figure1 Pulse versus continuous terbinafine regimen in mycological cure of onychomycosis

圖2 持續(xù)聯(lián)合局部治療方案對(duì)比持續(xù)方案治療甲真菌病真菌學(xué)治愈的Meta分析Figure2 Continuous+topical treatment versus continuous terbinafine regimen in mycological cure of onychomycosis

2.2.3 持續(xù)治療＞3月方案對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療方案共納入 4 個(gè) RCT［14－15，24，26］評(píng)價(jià)真菌學(xué)治愈，其中Evans等［24］使用了 LOCF處理缺失數(shù)據(jù)，亞組異質(zhì)性檢驗(yàn)提示P值 ＞0.1，I2＜50%，研究間同質(zhì)性較好。Meta分析提示，持續(xù)治療＞3月方案治療后長(zhǎng)期真菌學(xué)治愈與標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.25，P=0.02，RR=1.12［1.02，1.24］)，但短期和中期真菌學(xué)治愈2種方案對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見圖3。共納入 3 個(gè) RCT［15，24，26］評(píng)價(jià)不良事件，2 種方案在所有的不良事件和用藥相關(guān)的不良事件方面對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。另外，按照不良反應(yīng)種類來(lái)分析，2種方案在胃腸道反應(yīng)、上呼吸道感染、頭痛、背痛、鼻炎、皮膚損害方面對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，提示2種治療方案在安全性方面無(wú)明顯差異。

圖3 持續(xù)治療大于12周方案對(duì)比12周方案治療甲真菌病真菌學(xué)治愈的Meta分析Figure3 ＞12-week versus 12-week terbinafine regimen in mycological cure of onychomycosis

2.2.4 持續(xù)治療＜3月方案對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療方案 共納入1個(gè) RCT［25］評(píng)價(jià)真菌學(xué)治愈，其中 Tausch等［25］使用了LOCF處理缺失數(shù)據(jù)。Meta分析提示持續(xù)治療＜3月方案治療后短期、中期、長(zhǎng)期真菌學(xué)治愈與標(biāo)準(zhǔn)方案相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但均傾向于標(biāo)準(zhǔn)治療方案相對(duì)較好。共納入1個(gè)RCT［25］評(píng)價(jià)不良事件，在用藥相關(guān)的不良事件發(fā)生方面，2種方案相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。由于持續(xù)治療＜3月方案在有效性和安全性方面并未顯示出優(yōu)勢(shì)，該方案目前已基本淘汰。

2.2.5 特比萘芬聯(lián)合伊曲康唑(COMBO)對(duì)比持續(xù)治療方案 共納入1個(gè)RCT［17］評(píng)價(jià)真菌學(xué)治愈。Meta分析提示，COMBO治療方案治療后長(zhǎng)期真菌學(xué)治愈與標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)治療方案相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［P=0.05，RR=0.68(0.46，1.01)］，說(shuō)明特比萘芬聯(lián)合伊曲康唑并未顯示出在真菌學(xué)治愈方面的優(yōu)勢(shì)，雖然該RCT樣本量較小(n=91)，但已明確觀察到持續(xù)治療方案的優(yōu)勢(shì)，這可能是后續(xù)沒(méi)有其他RCT繼續(xù)對(duì)COMBO方案進(jìn)行研究的原因。無(wú)RCT報(bào)道2種方案在不良事件方面的差異。

2.2.6 TOT方案對(duì)比持續(xù)治療方案 共有2個(gè)RCT［18－19］評(píng)價(jià)真菌學(xué)治愈，其中 Gupta 等［18］使用了LOCF處理缺失數(shù)據(jù)。Meta分析提示，TOT方案在長(zhǎng)期真菌學(xué)治愈方面與標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)治療方案相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05)。共納入1個(gè) RCT［19］評(píng)價(jià)不良事件，在所有不良事件發(fā)生方面，2種方案對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05)。值得注意的是，該組對(duì)比的2個(gè)研究均來(lái)自同一研究小組。

2.2.7 持續(xù)治療方案聯(lián)合清創(chuàng)術(shù)對(duì)比持續(xù)治療方案 共納入1個(gè) RCT［20］。Meta分析提示，持續(xù)治療方案聯(lián)合清創(chuàng)術(shù)治療在長(zhǎng)期真菌學(xué)治愈與標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)治療方案對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［Z=1.64，P=0.10，RR=1.12(0.98，1.28)］，但不可忽視的是，該研究已顯示出聯(lián)合治療方案潛在的優(yōu)越性，特別是該研究所選擇的是中-重度甲真菌病患者，這提示在中-重度甲真菌病患者可以考慮在持續(xù)治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合清創(chuàng)術(shù)治療。共納入1個(gè)RCT［20］評(píng)價(jià)不良事件，2種方案在嚴(yán)重不良事件和用藥相關(guān)的嚴(yán)重不良事件方面相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05)。

2.2.8 間歇給藥方案對(duì)比持續(xù)治療方案 共納入1 個(gè) RCT［21］，Sigurgeirsson 等［21］使用了 LOCF 處理缺失數(shù)據(jù)。Meta分析提示，間歇給藥方案在長(zhǎng)期真菌學(xué)治愈方面與標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)治療方案相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［Z=3.84，P=0.0001，RR=0.81(0.73，0.90)］，該研究樣本量較大(n=2005)、結(jié)果可信，提示持續(xù)治療方案顯著優(yōu)于間歇給藥方案。納入1個(gè)RCT［21］評(píng)價(jià)不良事件，持續(xù)治療方案組所有不良事件的發(fā)生率顯著高于間歇給藥方案［Z=2.12，P=0.03，RR=0.81(0.67，0.98)］。另外，按照不良反應(yīng)的種類來(lái)分析，2種方案在胃腸道反應(yīng)、頭痛、肝功能損害方面相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但在味覺(jué)障礙方面，間歇給藥組發(fā)生低于持續(xù)治療組［Z=1.96，P=0.05，RR=0.44(0.19，1.00)］。

2.3 偏倚分析 所有納入研究的偏倚分析情況見圖4。①隨機(jī)分配方法方面，3個(gè)RCT為低度偏倚，其余均未提供詳細(xì)信息;②分配方案隱藏方面，4個(gè)RCT為低度偏倚，2個(gè)為高度偏倚，其余均未提供詳細(xì)信息;③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者采用盲法方面，12個(gè)RCT為低度偏倚，6個(gè)RCT為高度偏倚，2個(gè)RCT未提供詳細(xì)信息;④研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法方面，8個(gè)RCT為低度偏倚，12個(gè)未提供詳細(xì)信息;⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性方面，14個(gè)RCT為低度偏倚，1個(gè)RCT為高度偏倚，5個(gè)RCT未提供詳細(xì)信息;⑥選擇性報(bào)告研究結(jié)果方面，2個(gè)RCT為低度偏倚，3個(gè)RCT為高度偏倚，15個(gè)RCT未提供詳細(xì)信息;⑦其他偏倚方面，4個(gè)RCT接受藥物生產(chǎn)廠商贊助被評(píng)價(jià)為高度偏倚，其余未提供詳細(xì)信息。總之，納入20個(gè)RCT研究的偏倚在對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法和結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性方面為低，出現(xiàn)高偏倚的方面主要集中在分配方案隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來(lái)源方面。見圖4。

圖4 納入RCT的偏倚分析概表Figure4 Risk of bias of the included randomized controlled trials

3 討 論

3.1 特比萘芬治療甲真菌病的治療方案和效果甲真菌病的致病菌包括皮膚癬菌、酵母菌和霉菌等［30］，特比萘芬是治療甲真菌病的有效藥物之一，由于其在甲板中長(zhǎng)時(shí)間維持殺菌濃度的藥理學(xué)特點(diǎn)，也為了降低治療成本和不良反應(yīng)發(fā)生率，科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)研究了不同于標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)治療的實(shí)施方案，并取得了部分可喜的結(jié)果。因此，及時(shí)將最新的研究結(jié)果進(jìn)行分析、整理甚為重要。本文通過(guò)Meta分析對(duì)比了標(biāo)準(zhǔn)治療方案與其他治療方案的有效性和安全性，結(jié)果有一定的指導(dǎo)意義。例如，沖擊治療方案、間歇給藥和COMBO方案在長(zhǎng)期真菌學(xué)治愈方面亞于標(biāo)準(zhǔn)方案，以及持續(xù)治療聯(lián)合局部治療在長(zhǎng)期真菌學(xué)治愈方面的優(yōu)越性，持續(xù)治療＞3月方案在長(zhǎng)期真菌學(xué)治愈優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療方案等，但不可忽視個(gè)別分析中納入研究數(shù)量少或者樣本量較小的因素。另外，也需注意對(duì)比TOT方案與標(biāo)準(zhǔn)治療方案的2個(gè)RCT均來(lái)自同一研究者的因素。甚至在對(duì)比小于12周方案、COMBO方案、持續(xù)治療聯(lián)合清創(chuàng)術(shù)方案、間歇給藥方案時(shí)分別僅有1個(gè)RCT被納入，除間歇給藥方案和持續(xù)治療聯(lián)合清創(chuàng)術(shù)方案納入樣本量較大外，其他研究樣本量均較小，這給Meta分析的結(jié)果帶來(lái)了一定程度的不確定性，對(duì)陽(yáng)性結(jié)果的應(yīng)用要慎重。本文的Meta分析結(jié)果提示在中-重度甲真菌病患者，持續(xù)治療方案聯(lián)合清創(chuàng)術(shù)可能有一定的優(yōu)勢(shì)，但需注意該結(jié)論是建立在單個(gè)RCT研究基礎(chǔ)上的，該RCT研究的質(zhì)量如何就決定了最終的結(jié)論。另外，我們也不能輕易否定某個(gè)方案，例如沖擊治療方案或COMBO方案在長(zhǎng)期真菌學(xué)治愈方面亞于標(biāo)準(zhǔn)治療方案，這些結(jié)論均建立在單個(gè)小樣本RCT基礎(chǔ)上。另外，我們對(duì)納入的所有研究的質(zhì)量按照Cochrane圖書館“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，每個(gè)RCT在偏倚控制方面均存在一定的問(wèn)題，而這些偏倚對(duì)最終結(jié)果的影響如何目前仍無(wú)辦法來(lái)確定。

3.2 本研究的局限性和對(duì)未來(lái)研究的啟示 目前有關(guān)特比萘芬治療甲真菌病的RCT已有不少報(bào)道，但這些RCT在設(shè)計(jì)實(shí)施、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)與對(duì)照措施、干預(yù)方案的選擇、觀察的結(jié)局指標(biāo)、研究完成的質(zhì)量等多個(gè)方面差異均較大。另外，每個(gè)RCT偏倚的控制也不盡相同，這些因素均使得研究間存在較大的異質(zhì)性。為提高M(jìn)eta分析的質(zhì)量，我們按照Cochrane圖書館系統(tǒng)評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)(異質(zhì)性檢驗(yàn)時(shí)要求P＞0.1，I2＜50%)，去除了明顯增大異質(zhì)性的RCT，保證了納入研究的同質(zhì)性。但本文仍存在以下缺陷:①本研究通過(guò)電子數(shù)據(jù)庫(kù)檢索并聯(lián)合手工檢索等方式，但仍可能存在文獻(xiàn)收錄不全。②部分納入研究設(shè)計(jì)欠佳、實(shí)施方法不嚴(yán)謹(jǐn)，多個(gè)方面存在一定的偏倚，甚至是高度偏倚，如接受藥物生產(chǎn)廠商資助的部分RCT。③部分納入研究無(wú)法獲得完整詳細(xì)的數(shù)據(jù)，另外，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究數(shù)量以及研究樣本量本身的限制等因素也可能影響最終的結(jié)果。④納入研究間固有存在的異質(zhì)性，例如設(shè)計(jì)方案、基線水平、結(jié)局指標(biāo)評(píng)估者經(jīng)驗(yàn)等等。⑤不同RCT間脫漏的數(shù)據(jù)量不同，使用的處理方法也有不同，這也在一定程度上影響最終的結(jié)果。⑥鑒于以上原因，我們通過(guò)Meta分析所獲得的結(jié)論有可能導(dǎo)致證據(jù)等級(jí)較高。

總之，為最大程度發(fā)揮特比萘芬治療甲真菌病的效果，同時(shí)降低成本和不良反應(yīng)，達(dá)到為患者提供最大獲益和最佳的成本效益的目的，未來(lái)仍需設(shè)計(jì)一些大型的、高質(zhì)量的RCT來(lái)闡明這些重要問(wèn)題，為甲真菌病患者提供更好的治療方案。

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