萬古霉素血藥濃度監(jiān)測及兒童用藥評價(jià)

周敬凱， 張 媞， 鄒佳運(yùn)， 李 爽， 孫 浩， 肇麗梅*，陳 愉

0 引言

萬古霉素(Vancomycin，VCN)為糖肽類窄譜抗菌藥物，主要用于治療耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和表皮葡萄球菌，以及腸球菌耐藥引起的重癥感染。因其血藥濃度與臨床療效及毒副作用相關(guān)，在治療過程中尤其是重癥感染治療中需監(jiān)測萬古霉素血藥濃度。根據(jù)萬古霉素臨床合理應(yīng)用中國專家共識(shí)(2011版)[1]，成人使用萬古霉素有效治療谷濃度應(yīng)維持在15～20 μg/mL?；颊卟∏閲?yán)重時(shí)，可考慮給予25～30 mg/kg的負(fù)荷劑量，使其盡快達(dá)到有效谷濃度，但關(guān)于兒童使用萬古霉素的劑量選擇尚不明確。按照成人的有效血藥濃度標(biāo)準(zhǔn)，兒童使用萬古霉素的有效谷濃度暫設(shè)定為15～20 μg/mL。以此濃度范圍作為評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，本研究對采用萬古霉素治療的49例兒童患者和68例成人患者進(jìn)行了血藥濃度監(jiān)測，以探討兒童使用萬古霉素的安全性和有效性，并為兒童用藥劑量選擇提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2012年11月至2013年4月于我院PICU病房治療的49例重癥感染患兒以及2010年9月至2012年11月于我院ICU病房治療的68例重癥感染患者。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)[2]靜脈用萬古霉素抗感染治療；接受萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的患者。排除口服用藥、預(yù)防性用藥、聯(lián)合用藥中包括環(huán)孢素A、兩性霉素B、氨基糖苷類藥物等可明顯增加患者腎損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的藥物及信息資料不全或無法收集的病例。

1.3 研究方法

1.3.1 萬古霉素血藥濃度測定 監(jiān)測方法：熒光偏振免疫分析法；儀器和試劑盒：采用美國雅培公司的Abbott AxSYM自動(dòng)免疫分析儀及相應(yīng)試劑檢測血藥濃度。

1.3.2 療效及評價(jià)[3]參照衛(wèi)生部抗菌藥物研究指導(dǎo)原則將療效分為：顯效：使用萬古霉素后臨床癥狀、體征消失，血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰；有效：使用萬古霉素后臨床癥狀緩解；無效：臨床癥狀為緩解或加重，血或痰培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰。

1.3.3 安全性評價(jià) 監(jiān)測使用萬古霉素患者的總不良反應(yīng)和腎功能異常。腎功能監(jiān)測指標(biāo)包括：尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、血尿酸(UA)。由于BUN和UA易受飲食的影響，而SCr則為肌肉代謝產(chǎn)物，不受飲食的影響。故本研究以SCr為標(biāo)準(zhǔn)判定腎損傷的程度。根據(jù)我國現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)，腎功能不全可分為4期：①腎功能代償期：Scr為133～177 μmol/L;②腎功能失代償期：Scr為186～442 μmol/L;③腎功能衰竭期：Scr為451～707 μmol/L;④尿毒癥期：Scr≥707 μmol/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 由于成人和兒童患者的血藥濃度不符合正態(tài)分布，故將其進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換后，使用SPSS 17.0進(jìn)行方差分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 成人患者萬古霉素血藥濃度監(jiān)測 成人患者萬古霉素均采用間歇維持劑量靜脈滴注給藥方式，未給予首劑負(fù)荷劑量。單次萬古霉素用藥劑量為0.25～1.0 g，qd或qod，采集萬古霉素穩(wěn)態(tài)血樣進(jìn)行監(jiān)測，見表1、表2。

2.2 兒童患者萬古霉素血藥濃度監(jiān)測 兒童患者均采用每次用藥10 mg/kg，輸注時(shí)間為1 h，每6 h給藥1次的給藥方案，采集萬古霉素穩(wěn)態(tài)血樣進(jìn)行監(jiān)測。見表3、表4。

表1 成人患者一般情況

表2 成人患者萬古霉素谷濃度監(jiān)測結(jié)果

表3 兒童患者一般情況

表4 兒童患者萬古霉素谷濃度監(jiān)測結(jié)果

2.3 兒童不同年齡組萬古霉素濃度分布 按年齡將兒童患者分為1～7個(gè)月組、7～37個(gè)月組和37個(gè)月及以上組，比較不同年齡段患兒的血藥濃度是否存在差異。其結(jié)果見表5。結(jié)果顯示，1～7個(gè)月患兒的谷濃度最高，37個(gè)月及以上患兒谷濃度最低(P谷=0.00)。

表5 不同年齡組患兒血藥濃度測定結(jié)果(μg/mL)

2.4 萬古霉素臨床療效分析 按濃度值將萬古霉素谷濃度分為5組，并對有效病例進(jìn)行分析，探討有效的治療濃度。如表6、表7所示。

通過方差分析發(fā)現(xiàn)，上述5組病例的療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.00)。對5組病例進(jìn)行兩兩比較，其結(jié)果顯示，萬古霉素谷濃度在15～20 μg/mL之間時(shí)，其療效最優(yōu)(P=0.03)。

表6 成人應(yīng)用萬古霉素后療效分析(μg/mL)

表7 兒童應(yīng)用萬古霉素后療效分析(μg/mL)

兒童不同谷濃度組療效存在差異(P=0.00)。進(jìn)一步分析結(jié)果顯示，谷濃度在10～15 μg/mL范圍內(nèi)，其療效優(yōu)于其他濃度組(P=0.00)。

2.5 成人組與兒童組萬古霉素血藥濃度比較分析 選取成人組68例，兒童組49例，數(shù)據(jù)經(jīng)自然對數(shù)轉(zhuǎn)換后，進(jìn)行t檢驗(yàn)，其結(jié)果如表8所示。

表8 成人組和兒童組血藥濃度的檢驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果顯示，兒童萬古霉素的谷濃度與成人萬古霉素的谷濃度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且成人萬古霉素谷濃度值明顯高于兒童患者。

3 萬古霉素不良反應(yīng)分析

在68例成人患者中，出現(xiàn)2例周身皮疹、3例靜脈炎，但經(jīng)停藥及對癥處理后癥狀消失。通過對患者用藥前后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查后分析。其中，肝腎功能相關(guān)指標(biāo)的變化并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在49例兒童患者中，出現(xiàn)1例腎功損傷患兒，經(jīng)停藥及對癥處理后腎功恢復(fù)正常。

4 討論

4.1 推薦成人給藥劑量 本研究發(fā)現(xiàn)臨床萬古霉素應(yīng)用劑量均偏低，導(dǎo)致谷濃度值偏低。美國感染病學(xué)會(huì)(IDSA)發(fā)布的有關(guān)MRSA感染治療指南[4](以下簡稱指南)中指出，應(yīng)給予足夠量的萬古霉素，使其谷濃度達(dá)到15～20 μg/mL，以獲得治療效應(yīng)。對于腎功正常的患者，推薦15～20 mg/kg每8～12 h 1次靜脈滴注，每次不超過2 g。對于重癥患者，可首劑給予25～30 mg/kg的負(fù)荷劑量，以達(dá)到最佳的抑菌效果(谷濃度仍要達(dá)到15～20 μg/mL)。現(xiàn)有的臨床治療方案，即成人每12 h靜脈給藥1 000 mg，以達(dá)到谷濃度5～10 μg/mL[5-6]，不能獲得理想的療效。

4.2 兒童用藥的安全性及其劑量推薦 在本次研究中發(fā)現(xiàn)，成人和兒童的萬古霉素谷濃度存在差異。成人組中，萬古霉素谷濃度范圍在15～20 μg/mL內(nèi)療效最好；兒童組中，萬古霉素谷濃度在10～15 μg/mL范圍內(nèi)療效最優(yōu)。其結(jié)果與專家共識(shí)提供的谷濃度的建議一致。

萬古霉素在腎功正常的成人患者中，通常以二室模型預(yù)測血藥濃度，其消除半衰期約為6～12 h。然而，在兒童患者中，一室模型可以更好地預(yù)測新生兒的血藥濃度[7]。有文獻(xiàn)報(bào)道，成人萬古霉素的t1/2為4～6 h,新生兒隨胎齡和矯正胎齡不同，其t1/2波動(dòng)在4～10 h[8]。同時(shí)，在本次研究中發(fā)現(xiàn)年齡<7月齡的患兒的血藥濃度明顯高于其他年齡組，這可能是由于患兒的腎功能不夠完善，導(dǎo)致代謝緩慢，其代謝速度可能更接近于新生兒的代謝水平(t1/26～10 h[9])。本研究結(jié)果顯示，年齡在7個(gè)月以上的患兒中，萬古霉素常規(guī)劑量下的血藥濃度值普遍低于成人血藥濃度，同時(shí)，從其用量中也可以看出，兒童使用萬古霉素劑量遠(yuǎn)小于成人使用劑量。目前，兒童應(yīng)用萬古霉素劑量主要是以血清萬古霉素的濃度高于細(xì)菌的最低抑菌濃度(MIC)為標(biāo)準(zhǔn)來制定的。即血藥濃度曲線下面積(AUC)與MIC的比值>400。但是由于“MIC漂移”，需要更大劑量的萬古霉素，或者使用其他抗菌藥物(如：利奈唑胺、達(dá)托霉素)治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)引起的感染[10-12]。IDSA指南中指出，兒童應(yīng)以15 mg/kg，q6 h靜脈滴注給藥。

萬古霉素既可以間歇性給藥，也可以靜脈持續(xù)性給藥。其中靜脈持續(xù)性給藥更常用于病情危急的成年人。保證萬古霉素血清濃度大于MIC的同時(shí)，也使藥物濃度監(jiān)測和劑量調(diào)整更加容易[13]。此外，也有文獻(xiàn)報(bào)道，靜脈持續(xù)給藥現(xiàn)廣泛地應(yīng)用在兒童患者中[14]，能夠降低不良反應(yīng)(例如腎毒性)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[15]。目前有學(xué)者提出兒童患者確切的負(fù)荷劑量和維持劑量[16]，即以20 mg/kg為負(fù)荷劑量，以30 mg/kg為維持劑量。IDSA指南建議應(yīng)給予兒童靜脈滴注給藥。因此，兒童患者應(yīng)給予15 mg/kg，q6 h靜脈滴注給藥。對于重癥患兒，應(yīng)給予20 mg/kg的負(fù)荷劑量、30 mg/kg的維持劑量靜脈持續(xù)性給藥，以使其血藥濃度盡快達(dá)到有效的抑菌濃度。對于今后應(yīng)用新推薦劑量及維持新的血藥濃度以提高兒童的治療效果，需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 陳柏義,管向東,何禮賢,等.萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)(2011版)[J].中國新藥與臨床雜志,2011,30(8):561-573.

[2] 孫浩,徐英紅,劉曉東,等.萬古霉素血清藥物濃度監(jiān)測及臨床應(yīng)用分析[J].實(shí)用藥物與臨床,2013,16(6):521-534.

[3] 游亞蘭,賀湘玲,劉文,等.萬古霉素血藥濃度與兒科臨床療效關(guān)系研究[J].吉林醫(yī)學(xué),2013,34(1):26-28.

[4] Liu Catherine,Bayer Arnold,Cosgrove Sara E,et al.Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children[J].Clinical Infectious Diseases,2011,52(3):e18-e55.

[5] Cunha BA.Vancomycin revisited:a reappraisal of clinical use.Crit Care Clin,2008,249(2):393-420.

[6] Patanwala AE,Norris CJ,Nix DE,et al.Vancomycin dosing for pneumonia in critically ill trauma patients[J].J Trauma,2009,67(4):802-804.

[7] De Hoog M，Mouton JW,Vanden Anker JN.Vancomycin:pharmacokinetics and a dministration regimens inneonates[J].Clin Pharamcokinet,2004,43(7):417-440．

[8] Frattarelli DA,Ergun H,Lulic-Botica M,et al.Vancomycin elimination in human infants with intrauterine growth retardation[J].Pediatr Infect Dis J,2005,24(11):979-983.

[9] 殷榮，陳超.新生兒萬古霉素的藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展[J].世界臨床藥物,2009，30(9):514.

[10]Soriano A,Marco F,Martinez JA,et al.Influence of vancomycin minimum inhibitory concentration on the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia[J].Clin Infect Dis,2008,46(2):193-200.

[11]Mohr JF,Murray BE.Point:Vancomycin is not obsolete for the treatment of infection caused by methicillin-resistant Staphylococcusaureus[J].Clin Infect Dis,2007,44(12):1536-1542.

[12]Society AT,America IDSo.Guidelines for the management of adults with hospital-acquired,ventilator-associated,and healthcare-associated pneumonia[J].Am J RespirCrit Care Med,2005,171(4):388-416.

[13]Wysocki M,Delatour F,Faurisson F,et al.Continuous versus intermittent infusion of vancomycin in severe Staphylococcal infections:prospective multicenter randomized study[J].Antimicrob Agents Chemother,2001,53(9):1863-1867.

[14]Plan O,Cambonie G,Barbotte E,et al.Continuous-infusion vancomycin therapy for preterm neonates with suspected or documented Gram-positive infections:a new dosage schedule[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed,2008,93(6):418-421.

[15]Cataldo MA,Tacconelli E,Grilli E,et al.Continuous versus intermittent infusion of vancomycin for the treatment of gram-positive infections:systematic review and meta-analysis[J].J Antimicrob Chemother,2012,67(1):17-24.

[16]Oudin C,Vialet R,Boulamery A,et al.Vancomycin prescription in neonates and young infants:toward a simplified dosage[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed,2011,96(5):365-370.