基于胰島功能分辨虛實(shí)探討2型糖尿病用藥規(guī)律*

王筱，唐露霖，崔豪媚，柏帆，尚文斌

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院代謝病中醫(yī)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210023； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210029

2型糖尿病是臨床高發(fā)且常見的內(nèi)分泌疾病，中醫(yī)藥對(duì)于糖尿病的防治積累了大量的理論和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。目前認(rèn)為2型糖尿病是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，其顯著的病理生理學(xué)特征為胰島素抵抗伴隨胰島β細(xì)胞功能缺陷，最終結(jié)局必然導(dǎo)致胰島功能的衰退[1]。根據(jù)糖尿病的臨床表現(xiàn)一般將其歸于中醫(yī)的“脾癉”“消渴”“肥胖”等范疇，仝小林院士提出糖尿病全程分為郁、熱、虛、損4個(gè)自然演變分期，在疾病發(fā)生發(fā)展中，一般具有由實(shí)轉(zhuǎn)虛的特性[2-3]。但臨床發(fā)現(xiàn)許多2型糖尿病患者典型癥狀不明顯，對(duì)中醫(yī)辨證用藥具有一定影響，因此根據(jù)2型糖尿病患者胰島功能分辨虛實(shí)為辨證論治提供更客觀參考。

1 糖尿病胰島功能的變化規(guī)律

2型糖尿病患者血糖升高的主要病理機(jī)制是胰島β細(xì)胞分泌胰島素的功能障礙，往往繼發(fā)于周圍組織對(duì)胰島素的敏感性下降所致β細(xì)胞負(fù)荷增加而失代償，直至胰島β細(xì)胞喪失功能。生理狀態(tài)下隨著年齡的增長(zhǎng)胰島素敏感性逐漸下降，卻并不一定導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生，例如肥胖人群普遍存在胰島素抵抗，卻并不一定出現(xiàn)糖耐量異?；蛱悄虿4]。胰島β細(xì)胞功能障礙是由遺傳缺陷和環(huán)境因素決定的，貫穿于疾病發(fā)展始終，并隨著時(shí)間推移進(jìn)行性減退[5]。在2型糖尿病發(fā)病過程中，早期呈現(xiàn)胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，機(jī)體尚可通過增加胰島素的分泌維持血糖的穩(wěn)定；隨著病程進(jìn)展胰島β功能持續(xù)下降[6]?？梢姡诓煌奶悄虿』颊咧?，胰島素分泌功能存在顯著的差異。

2 糖尿病虛實(shí)變化與胰島功能的關(guān)系

傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為消渴病機(jī)主要在于陰虧熱盛，“陰虛為本，燥熱為標(biāo)”是消渴的基本病機(jī)，隨著疾病的發(fā)展，出現(xiàn)氣陰虧虛甚至陰陽兩虛，而當(dāng)今對(duì)糖尿病郁、熱、虛、損的演變分期也體現(xiàn)出糖尿病由實(shí)轉(zhuǎn)虛的過程。在這個(gè)過程中，胰島功能發(fā)生顯著變化。丁宇等[7]發(fā)現(xiàn)胰島β細(xì)胞功能隨病程延長(zhǎng)呈現(xiàn)先緩慢再加速再緩慢的下降趨勢(shì)，這與中醫(yī)“正氣漸虛”的描述頗為相似。黃菲等[8]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病中醫(yī)證型與胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能密切相關(guān)，疾病的早期多見陰虛熱盛、痰濕困脾證，以胰島素抵抗為主；隨著病程進(jìn)展氣陰兩虛、陰陽兩虛更多見，以胰島β細(xì)胞功能降低為主。孫海鵬[9]也有類似的研究，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病中醫(yī)辨證分型隨著病程的進(jìn)展，胰島功能逐漸下降，呈陰虛熱盛證→氣陰兩虛證→陰陽兩虛證趨勢(shì)發(fā)展。

對(duì)于胰島功能的評(píng)價(jià)，目前臨床一般進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)，檢測(cè)外周靜脈血血糖、胰島素及C肽水平，通過胰島素釋放試驗(yàn)及C肽釋放試驗(yàn)來實(shí)現(xiàn)。C肽不受外源性胰島素影響且不易分解，因此能夠更客觀的反映糖尿病患者胰島功能[10]。

現(xiàn)有研究均提示，在2型糖尿病的發(fā)病早期，胰島功能尚處于高代償階段出現(xiàn)高胰島素血癥，中醫(yī)在這一階段的病機(jī)多為“氣郁”[2]，久郁則化熱，正如《素問》中“肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿”的論述，以實(shí)邪為主，體現(xiàn)為胰島素功能下降不顯著，而以胰島素抵抗為突出病理機(jī)制；隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)及進(jìn)展，患者胰島β細(xì)胞分泌功能逐漸下降[11]。中醫(yī)謂之燥熱傷陰，陰損及陽，最終氣血陰陽虛損，兼加痰濁瘀血，以本虛為主。可見胰島功能與糖尿病患者的邪實(shí)本虛存在相關(guān)性。

雖然胰島功能與糖尿病病程相關(guān)，但是不同患者的胰島功能演變規(guī)律并非完全一致。除了病程和臨床證候表現(xiàn)之外，糖尿病患者胰島功能的檢測(cè)可用于幫助來辨別虛實(shí)的客觀標(biāo)準(zhǔn)。

3 基于胰島功能的虛實(shí)辨證在2型糖尿病遣方用藥中的運(yùn)用

糖尿病的虛實(shí)與胰島功能存在密切關(guān)系。在臨床實(shí)踐中，2型糖尿病往往由于血糖升高不顯著而無臨床癥狀，或者采用降糖藥物治療后癥狀消失，對(duì)中醫(yī)辨證論治的準(zhǔn)確性造成一定的影響。因此，借助患者胰島功能的檢測(cè)來辨別虛實(shí)以指導(dǎo)中醫(yī)藥在2型糖尿病的運(yùn)用具有一定的臨床價(jià)值。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病是一種慢性炎癥性疾病，體內(nèi)腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素、C反應(yīng)蛋白、干擾素γ、瘦素等炎癥因子與胰島素抵抗密切相關(guān)，也可直接作用于胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡及功能障礙[12-15]。炎癥因子導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡及功能障礙這一過程，與《黃帝內(nèi)經(jīng)》所言“壯火食氣”頗為類似，炎癥因子正如“壯火”，胰島β功能正如“正氣”[16]。可見，早期胰島素抵抗階段，病機(jī)以“壯火偏盛”為主，治以瀉實(shí)為主；胰島功能不足階段，則以“正氣不足”為主，治以補(bǔ)虛為主。

根據(jù)數(shù)據(jù)挖掘分析，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)目前糖尿病的臨床所用中藥大體可分為清熱藥：如黃連、黃芩、梔子、石膏、知母、地骨皮、澤瀉等；益氣藥：如人參、黃芪、山藥、甘草、大棗等；養(yǎng)陰藥：如麥冬、熟地黃、山茱萸等；活血藥：如丹參、紅花、川芎等[17-18]。這些中藥對(duì)于胰島功能和胰島素敏感性有著不同的作用，根據(jù)胰島功能的狀態(tài)加以合理選擇和運(yùn)用，可以提高臨床療效。

3.1 實(shí)則瀉之，對(duì)抗胰島素抵抗2型糖尿病胰島功能受損不顯而以胰島素抵抗為主要矛盾者，往往處于早期，或者肥胖患者中。此階段，正氣虧虛不顯，而是以郁熱、燥熱、火熱、濕熱等邪實(shí)為主，治當(dāng)清熱瀉實(shí)為主。

在清熱藥中，黃連的主要成分小檗堿通過增加外周組織胰島素敏感性、改善胰島素抵抗來降低血糖，其機(jī)制尚未明確，但眾多實(shí)驗(yàn)證明了這一點(diǎn)[19-21]。與此同時(shí)，臨床療效研究發(fā)現(xiàn)小檗堿可顯著降低2型糖尿病患者空腹血糖及胰島素抵抗指數(shù)[22]。至于其對(duì)胰島β功能的影響，有研究證實(shí)小檗堿可降低高脂飲食大鼠的基礎(chǔ)胰島素，并抑制胰島β細(xì)胞胰島素分泌[23]，提示小檗堿主要通過改善胰島素抵抗而非胰島功能實(shí)現(xiàn)控制血糖的目的。清熱藥的另一重要代表黃芩，其有效成分黃芩苷可降低肥胖小鼠的攝食量、體質(zhì)量及胰島素抵抗指數(shù)，逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導(dǎo)的高葡萄糖及高胰島素耐量[24]；對(duì)多囊卵巢綜合征大鼠的研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷能明顯抑制血清胰島素和胰島素抵抗指數(shù)的升高[25]，為臨床應(yīng)用黃芩苷治療高血糖及胰島素抵抗提供依據(jù)。另有研究表明清熱瀉火的梔子可降低2型糖尿病大鼠空腹胰島素水平，提高胰島素敏感指數(shù)[26]，可能與梔子苷調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4表達(dá)有關(guān)[27]。澤瀉具有泄熱滲濕的功效，研究發(fā)現(xiàn)其有效成分澤瀉多糖能升高胰島素敏感指數(shù)，降低高脂誘導(dǎo)大鼠HOMR-IR及血脂水平，提示澤瀉多糖對(duì)改善胰島素抵抗具有積極作用[28]。以此表明，糖尿病早期實(shí)熱階段，應(yīng)以清熱瀉實(shí)對(duì)抗胰島素抵抗，控制血糖穩(wěn)定。

3.2 虛則補(bǔ)之，修復(fù)胰島功能久病則虛，糖尿病也不例外。隨著疾病的進(jìn)展，胰島β功能損傷逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位，此時(shí)氣陰虧虛，甚至陰陽兩虛顯現(xiàn)，2型糖尿病后期氣陰兩虛是最常見的證型[29]，因此氣陰雙補(bǔ)為其主要治法。

益氣養(yǎng)陰藥中，龐芳[30]發(fā)現(xiàn)黃芪可有效保護(hù)2型糖尿病患者胰島分泌功能，在進(jìn)一步的機(jī)制研究中，陳蔚等實(shí)驗(yàn)表明黃芪多糖可以糾正非肥胖糖尿病小鼠免疫失衡狀態(tài)，保護(hù)胰島細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)[31]。除黃芪外，人參、熟地黃、麥冬等對(duì)糖尿病作用的研究也頗多。補(bǔ)氣藥的代表藥物人參，研究發(fā)現(xiàn)其有效成分人參皂苷Rg3不僅可以促進(jìn)胰島素分泌，而且有減輕細(xì)胞凋亡的作用[32-33]，從而修復(fù)胰島功能。李晶等實(shí)驗(yàn)表明麥冬提取物能明顯降低2型糖尿病大鼠血糖、尿蛋白，且改善胰島細(xì)胞萎縮，提示麥冬對(duì)胰島功能具有保護(hù)作用[34]。而地黃多糖則被發(fā)現(xiàn)可通過促進(jìn)胰島血糖素樣肽-1、葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽的分泌，提高胰島素水平[35]，從而有效保護(hù)胰島功能。

因此我們可以得出，糖尿病后期胰島功能衰退，由實(shí)轉(zhuǎn)虛，益氣養(yǎng)陰藥多從促進(jìn)胰島素分泌或抑制胰島細(xì)胞凋亡，達(dá)到修復(fù)胰島功能的目的。

3.3 貫穿活血，平衡胰島素功效中醫(yī)歷來有久病必瘀的觀念，而瘀血貫穿消渴病程發(fā)展的始終[2]，可存在于虛實(shí)情況不同的各種證候中，因此可以將活血化瘀法使用于糖尿病的各個(gè)階段。而現(xiàn)代中醫(yī)也認(rèn)為活血化瘀法不僅可以在中早期防治胰島素抵抗綜合征(又稱代謝綜合征)，而且對(duì)后期胰島功能受損具有調(diào)節(jié)作用[3]。

對(duì)于活血藥物，藥理研究發(fā)現(xiàn)川芎具有抗炎抗氧化、清除氧自由基、抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、抑制細(xì)胞凋亡等作用[36]。此外，研究表明丹參酮I可通過胰島素受體底物途徑減輕2型糖尿病大鼠胰島素抵抗[37]，但是另一項(xiàng)通過滋陰益氣活血通絡(luò)方(內(nèi)含水蛭、丹參、蒲黃)研究發(fā)現(xiàn)可通過抗氧化減少胰島β細(xì)胞損害，保護(hù)胰島功能[38]。梁丹等[39]研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用丹紅注射液，2型糖尿病患者血清C肽、胰島素分泌指數(shù)、胰島素抵抗指數(shù)、糖化血紅蛋白及血脂改善優(yōu)于對(duì)照組。鄭海霞等[40]在桃紅四物湯中亦有相似的發(fā)現(xiàn)。綜上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可以得出結(jié)論：活血藥對(duì)胰島素抵抗和胰島功能的雙重積極作用，在臨床上可以使用在糖尿病的各個(gè)階段，實(shí)現(xiàn)胰島素功效的動(dòng)態(tài)平衡。

4 總結(jié)

2型糖尿病是虛實(shí)夾雜之證，證候復(fù)雜，臨床通過檢測(cè)胰島素和C肽的釋放判別胰島功能，并用于虛實(shí)辨證，更客觀地指導(dǎo)糖尿病的中醫(yī)藥治療。糖尿病早期胰島功能尚存，胰島素抵抗和邪實(shí)為主，主要通過清熱瀉實(shí)法改善胰島素抵抗控制血糖；隨著病情進(jìn)展胰島素分泌功能減退，正氣虧虛，宜運(yùn)用益氣養(yǎng)陰法保護(hù)胰島功能；而瘀血貫穿糖尿病的全過程，活血化瘀法既改善胰島β細(xì)胞功能，又減輕胰島素抵抗，防治慢性并發(fā)癥。但是基于胰島功能辨糖尿病虛實(shí)用于臨床實(shí)踐，仍需在以下問題進(jìn)一步開展，才能更好地提供其準(zhǔn)確性和可操作性。一是胰島功能減退程度與糖尿病正氣虧虛的關(guān)系還需要更多研究加以證實(shí)，并闡明其變化規(guī)律；二是不同藥性中藥對(duì)于胰島素分泌和胰島素敏感性的影響，仍需系統(tǒng)總結(jié)更多中藥，并明確其機(jī)制和差異性。