口服降糖藥在2型糖尿病中的應(yīng)用分析

郭海英

山東省鄒平縣中醫(yī)院藥劑科，山東鄒平 256200

1 糖尿病簡介

糖尿病是在遺傳因素和環(huán)境因素的共同作用下，由于胰島素分泌缺乏和(或)胰島素抵抗而引起的人體碳水化合物、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)代謝紊亂的一種慢性、終身性疾病。臨床上以高血糖為主要特點(diǎn)，其典型癥狀為"三多一少"，即多飲、多尿、多食及體重減輕，且伴有疲乏無力，若得不到及時(shí)治療，則會(huì)進(jìn)一步引發(fā)腦血管病變、心臟病變、腎功能衰竭、雙目失明、嚴(yán)重感染、神經(jīng)病變等并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅身體健康，是造成患者致殘、致死的主要原因[1]。

糖尿病通常分為1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠型糖尿病及其他特殊類型的糖尿病，其中1型和2型為常見類型。1型糖尿病主要是由于自身免疫損害，使胰島 細(xì)胞破壞，導(dǎo)致胰島素分泌絕對缺乏所致，約占糖尿病總數(shù)的5%；2型糖尿病是由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，使胰島素分泌相對不足，身體對胰島素敏感性降低(即胰島素抵抗)所致，我國患者以2型糖尿病為主，約占糖尿病總數(shù)的90%以上。

目前對糖尿病尚不能根治，只能通過一定的手段進(jìn)行控制。臨床上主要采取適量運(yùn)動(dòng)、飲食控制及藥物治療三結(jié)合的方式，以期達(dá)到控制血糖達(dá)到或接近正常水平，糾正代謝紊亂，防治和延緩并發(fā)癥的目標(biāo)。但控制飲食和適量運(yùn)動(dòng)僅對少數(shù)2型糖尿病患者發(fā)病初期有效，大部分的2型糖尿病患者需要藥物治療，所以降血糖藥在糖尿病防治中占有重要地位[2]。

2 常用的口服降糖藥

目前臨床上常用的2型糖尿病口服降糖藥共分為五大類：磺脲類、雙胍類、-葡萄糖苷酶抑制劑類、格列奈類及噻唑烷二酮類。每一類藥物又有若干種，其特點(diǎn)和適應(yīng)癥均不相同，因此在選用時(shí)，要對藥物本身有清楚的了解。下面就常用的2型糖尿病口服降糖藥做簡單介紹，以引導(dǎo)患者合理用藥，達(dá)到良好療效。

2.1 磺脲類

磺脲類藥物屬于胰島素促泌劑，是通過刺激胰島 細(xì)胞分泌胰島素來發(fā)揮降糖作用，主要適用于胰島功能尚存的2型糖尿病患者，也是發(fā)現(xiàn)最早的一類口服降糖藥[3-4]。

自1955年用于臨床以來，其第一代產(chǎn)品甲磺丁脲(D860)、氯磺丙脲等得到應(yīng)用較廣，但因其藥物作用弱、所需服用劑量大、毒副作用較多原因，目前基本已被淘汰。第二代產(chǎn)品包括格列本脲(優(yōu)降糖)、格列齊特(達(dá)美康)、格列吡嗪(美吡達(dá))、格列喹酮(糖適平)等，60年代末期用于臨床，與第一代藥物比，第二代產(chǎn)品具有降糖效果明顯、服用劑量小等優(yōu)點(diǎn)，目前仍用于臨床中。其中格列本脲是目前作用最強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間最長的一類磺脲類降糖藥，但其容易引發(fā)低血糖，嚴(yán)重時(shí)可致死；格列齊特半衰期為10～12 h，屬各類降糖藥中半衰期較長者之一，所以作用時(shí)間長，降糖效果好，除能刺激胰島素分泌外，還兼具防治糖尿病血管并發(fā)癥、降低血黏度的作用；格列吡嗪半衰期僅為1～2 h，是一種短效磺脲類降糖藥，適合餐后血糖居高不下的糖尿病患者，因其低血糖的機(jī)會(huì)很小，適合老年人服用；格列喹酮口服后吸收快且完全，代謝后自腎臟排出的比例不足5%，而且作用溫和，很少引起低血糖，特別適合老年機(jī)輕度、中度糖尿病腎病的患者使用。格列美脲屬第三代磺脲類長效降糖藥，是FDA 批準(zhǔn)的第一種可與胰島素同時(shí)應(yīng)用的磺脲類藥物，1995年在瑞典首次上市后收到良好的效果，經(jīng)臨床試驗(yàn)證明，其使用劑量小而作用強(qiáng)，降糖作用與格列本脲效果一致，且較少引起低血糖，治療2型糖尿病療效確切，目前已在臨床中得到較為廣泛的應(yīng)用。

總體來說，磺脲類藥物的副作用發(fā)生率較低(2%～5%)，絕大多數(shù)患者對其具有較好的耐受性，但藥物畢竟存在副作用，低血糖時(shí)磺脲類藥物最常見和最危險(xiǎn)的副作用，多因用藥劑量過大或用藥后沒有及時(shí)進(jìn)餐引起。此外，該類藥物還會(huì)存在體重增加、消化道反應(yīng)、肝功能損害、骨髓抑制等副作用。

2.2 雙胍類

雙胍類藥物用于糖尿病治療已有半個(gè)世紀(jì)，包括二甲雙胍和苯乙雙胍(降糖靈)兩種。后者因副作用較大，在歐美國家已停止使用，在我國也趨于淘汰。目前應(yīng)用較廣的主要是二甲雙胍，它可通過減少肝糖原異生和糖原分解、抑制腸道對葡萄糖的吸收、改善身體組織對胰島素的敏感性等多種作用來降低空腹和餐后血糖，而且單獨(dú)使用時(shí)不會(huì)引起低血糖，這一特點(diǎn)明顯優(yōu)于磺脲類藥物。除降糖外，二甲雙胍還具有調(diào)脂、降壓、減肥、改善胰島素抵抗、控制代謝異常、減少心血管并發(fā)癥等多重功效，這種多面手功效，是其他降糖藥不可比擬的，由此奠定了其在2型糖尿病治療中的領(lǐng)軍地位[5-6]。

胃腸道反應(yīng)是二甲雙胍最常見的副反應(yīng)，如上腹部不適、惡心、嘔吐、腹痛等，為減少該副反應(yīng)，可采取緩慢加量、在餐中或餐后服藥的辦法。此外，該藥還可能引起體重下降、巨幼紅細(xì)胞性貧血等后果，但后者較為罕見。

2.3 葡萄糖苷酶抑制劑

-葡萄糖苷酶抑制劑以其平穩(wěn)的降糖療效、高度的安全性及顯著降低心血管事件的發(fā)生，在口服降糖藥中占有重要地位，同時(shí)它也是目前唯一被批準(zhǔn)用于干預(yù)糖耐量受損的口服降糖藥。臨床用的-葡萄糖苷酶抑制劑類藥物主要有三種：阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖[7]。

-葡萄糖苷酶抑制劑類藥物通過抑制腸粘膜上的-葡萄糖苷酶，減緩腸道內(nèi)葡萄糖的吸收速度，從而降低餐后高血糖，若長期使用則可通過減輕葡萄糖毒性作用而輕度降低空腹血糖。由于它不刺激胰島素分泌，本身不會(huì)引起低血糖，因此有助于減少血糖波動(dòng)，使全天的血糖保持平穩(wěn)，這種獨(dú)特的"消峰去谷"作用，有助于降低糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)。同時(shí)該類藥物降糖作用溫和，無藥物繼發(fā)性失效，對餐后血糖升高的2型糖尿病患者有著良好的療效。

因-葡萄糖苷酶抑制劑主要在胃腸道局部起作用，幾乎不被吸收入血，故全身性副作用少見。消化道反應(yīng)是因-葡萄糖苷酶抑制劑類藥物的主要副作用?？赏ㄟ^從小劑量開始、緩慢增加劑量減少該副作用發(fā)生。其他副作用有乏力、頭痛、眩暈、皮膚瘙癢或皮疹等，但極少見。

2.4 格列奈類

格列奈類降糖藥包括瑞格列奈和那格列奈，兩者降糖效果基本相同。與磺脲類藥物作用機(jī)制相似，格列奈類也屬于胰島素促泌劑，都是通過刺激胰島 細(xì)胞分泌胰島素來降低血糖的。但該類藥物又有明顯優(yōu)于磺脲類降糖藥的優(yōu)點(diǎn)，它能改善和恢復(fù)胰島素早時(shí)相分泌，所刺激的胰島素分泌與生理性胰島素分泌模式非常接近，避免了對胰島 細(xì)胞的持續(xù)刺激，更合乎人體的生理需求[8]。格列奈類藥物具有"按需促泌"的優(yōu)點(diǎn)，只有在血糖濃度高時(shí)才有胰島素促泌作用，血糖濃度不高時(shí)，刺激胰島素分泌作用減弱，因此，它能有效降低餐后高血糖，且不易引發(fā)低血糖。此外，它還有"快進(jìn)快出"的優(yōu)點(diǎn)，起效快、作用消失快，避免了對胰島細(xì)胞的過度刺激，有助于減輕 細(xì)胞負(fù)擔(dān)。

由于格列奈類藥物具有"按需促泌"、"快進(jìn)快出"的優(yōu)點(diǎn)，且服藥方式靈活，副作用少而且輕，安全性高，老年以及輕度肝腎功能不全2型糖尿病患者者均可放心使用。

2.5 噻唑烷二酮

噻唑烷二酮類藥物又稱胰島素增敏劑，是20 世紀(jì)80年代初期研制成功的一類新型口服降糖藥，目前臨床使用的主要是羅格列酮和吡格列酮，兩者降糖能力相當(dāng)[9-10]。

噻唑烷二酮類藥物不刺激胰島素分泌，它是通過多種途徑增強(qiáng)機(jī)體對胰島素的敏感性，改善胰島 細(xì)胞功能來發(fā)揮降糖作用的。與傳統(tǒng)的2型糖尿病治療劑磺脲類及二甲雙胍類相比，噻唑烷二酮在改善血糖控制的同時(shí)，常伴隨著胰島素水平的下降，療效更持久，在治療2型糖尿病及其并發(fā)癥的同時(shí)不會(huì)引起低血糖，并具有獨(dú)特的心血管保護(hù)作用，屬于胰島素增敏劑的后起之秀。

噻唑烷二酮類藥物副作用較小，但也有其缺點(diǎn)，約有25%的糖尿病患者對該藥無反應(yīng)，還可引起體液潴留及水腫，因此繼續(xù)開發(fā)出療效高、毒性小的化合物是胰島素增敏劑的研究方向。

3 合理選擇降糖藥

如上所述，降糖藥種類繁多，作用機(jī)理及作用各不相同，在選擇用藥時(shí)首先要了解各類藥物特點(diǎn)，在此基礎(chǔ)上，結(jié)合每位患者的具體情況綜合考慮，才能收到較好的療效。選擇降糖藥時(shí)具體可以參考以下幾點(diǎn)[11-13]。

3.1 根據(jù)2型糖尿病的自然病程選藥

在2型糖尿病早期，血糖只是輕度升高，應(yīng)該首先考慮選擇改善胰島素抵抗或延緩葡萄糖吸收的藥物，前者有噻唑烷二酮類、雙胍類，后者則如-葡萄糖苷酶抑制劑。隨著病情進(jìn)一步發(fā)展，患者胰島素分泌功能開始減退，此時(shí)需選用胰島素促泌劑。而到了病情晚期，胰島素功能趨于衰竭，則應(yīng)采用胰島素和降糖藥聯(lián)合或替代藥物治療。

3.2 根據(jù)高血糖特點(diǎn)選藥

2型糖尿病可表現(xiàn)為空腹血糖高和餐后血糖高兩種情況。對于初治時(shí)空腹血糖較高者，可給予短期胰島素強(qiáng)化治療，消除葡萄糖毒性作用后再改用口服降糖藥。若主要是餐后血糖高，則應(yīng)選-葡萄糖苷酶抑制劑或格列奈類藥物；若空腹和餐后血糖都高，治療開始即可聯(lián)合使用兩種作用機(jī)理不同的口服藥物，如“磺脲類+噻唑烷二酮類”、“磺脲類+雙胍類”。

3.3 根據(jù)有無并發(fā)癥選藥

若患者同時(shí)伴有高血壓、血脂異常及冠心病等疾病時(shí)，首先考慮使用噻唑烷二酮類、雙胍類和-葡萄糖苷酶抑制劑，這些藥物既能降低血糖，又能抑制心血管病的發(fā)作。若患有慢性支氣管炎、肺氣腫、心力衰竭等缺氧性疾病，禁用雙胍類藥物，以免引起乳酸性中毒。如果有充血性心里衰竭、肝病，禁用噻唑二酮類藥物。若有輕度腎功能不全，最好選用主要經(jīng)膽道排泄的降糖藥。

3.4 根據(jù)年齡選藥

大多數(shù)的2型糖尿病患者為老年人，由于老年患者對低血糖的耐受能力差，為了避免低血糖帶來的風(fēng)險(xiǎn)，老年人的血糖控制目標(biāo)應(yīng)適當(dāng)放寬，且不宜選用強(qiáng)力降糖藥，如優(yōu)降糖等，而應(yīng)選擇服用方便、降糖溫和、作用時(shí)間短的藥物，如糖適平等。此外，老年人記憶力差，可優(yōu)先選擇每日只需服用一次的藥物，如格列美脲。此外，對于兒童2型糖尿病患者這一特殊群體來說，二甲雙胍是目前唯一被美國藥品與食品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的用藥。

3.5 根據(jù)體型胖瘦選藥

若體型偏瘦，應(yīng)優(yōu)先使用胰島素粗分泌劑，該類藥物有致體重增加的副作用，對于消瘦者，可收到一舉兩得的效果。而對于體型偏胖者，首選雙胍類或-葡萄糖苷酶抑制劑，因?yàn)檫@些藥物有胃腸道反應(yīng)和體重下降的副作用，對于肥胖患者來說，可化害為利。

總而言之，糖尿病患者選藥的基本原則，主要是將"藥物特性"和"患者病情"兩個(gè)方面有機(jī)結(jié)合，結(jié)合具體情況個(gè)體給藥，而且要隨著病情的變化隨時(shí)調(diào)整，以確?；颊吣軌蚓S持正確全面的長期治療，使病情長期處于理想或良好的控制中。

隨著對糖尿病認(rèn)識的深入，新的作用機(jī)制藥物不斷進(jìn)入臨床，使糖尿病完全可以預(yù)防與控制。長期臨床試驗(yàn)證明，糖尿病患者只要堅(jiān)持規(guī)范的治療，進(jìn)行合理運(yùn)動(dòng)、控制飲食及合理用藥，將會(huì)良好的控制血糖、血壓、血脂等各項(xiàng)指標(biāo)，可以阻止或延緩并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，提高患者的生活質(zhì)量，使他們與正常人一樣享受健康的生活。

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