多甲氧基黃酮類化合物抗2型糖尿病效應(yīng)的研究進(jìn)展Δ

王 妍，何 治，朱 斌，張紅雨，龐佩珊，周之昊（.佛山市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 佛山 58000；.三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，湖北宜昌 443000）

2型糖尿?。═ype 2diabetes，T2DM）是以外周組織胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能障礙為主要病理生理特征的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病。有研究結(jié)果表明，中國(guó)近年來T2DM 的患者人數(shù)逐年攀升[1]，T2DM已成為較嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。因此，抗T2DM新藥的研發(fā)工作顯得尤為重要和緊迫。

多甲氧基黃酮類化合物（Polymethoxylated flavones，PMFs）是廣泛存在于自然界的一類化合物，主要來源于蕓香科柑橘屬，存在于陳皮、青皮、橘紅、佛手、枳實(shí)等中藥材中，其含有多個(gè)甲氧基，極性較低，且具有平面結(jié)構(gòu)[2]。有研究表明，PMFs 表現(xiàn)出明顯的抗炎、抗腫瘤、抗氧化效應(yīng)，提示PMFs 具有極高的營(yíng)養(yǎng)和醫(yī)藥價(jià)值。近年來，PMFs被證實(shí)可顯著改善糖脂代謝紊亂，具有抗T2DM效應(yīng)，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于抗T2DM新藥的研發(fā)工作無疑是一大進(jìn)展。本文就近年來國(guó)內(nèi)外有關(guān)PMFs 抗T2DM 效應(yīng)的研究現(xiàn)況作一綜述，以期為抗T2DM 新藥的研發(fā)拋磚引玉，提供信息與思路。

1 PMFs的抗T2DM效應(yīng)

1.1 改善胰島素抵抗

胰島素抵抗是T2DM 的主要病理生理特征，外周組織如肝臟、骨骼肌等的胰島素抵抗可進(jìn)一步加重胰島B細(xì)胞功能障礙，促進(jìn)T2DM病情的進(jìn)展，因此，改善胰島素抵抗對(duì)于T2DM的治療具有重要意義。Lee YS等[3-4]的研究表明，PMFs家族成員陳皮素（Nobiletin）在ob/ob肥胖糖尿病小鼠模型中可明顯改善胰島素抵抗。通過深入探討陳皮素的胰島素增敏機(jī)制，發(fā)現(xiàn)陳皮素可顯著增加ob/ob 小鼠白色脂肪組織中脂聯(lián)素（Adiponectin）和過氧化物酶增殖體激活受體γ（PPAR-γ）的表達(dá)水平，而這兩種分子的表達(dá)水平被認(rèn)為與胰島素抵抗的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，提示陳皮素可能通過影響Adiponectin-PPARγ通路改善胰島素抵抗，發(fā)揮抗T2DM效應(yīng)。此外，Wang Y等[5]在乳鼠腹腔注射鏈脲佐菌素誘導(dǎo)T2DM 大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，五甲基槲皮素（3，3′，4′，5，7-Pentamethylquercetin，PMQ）可明顯改善糖尿病大鼠的糖脂代謝紊亂，上調(diào)其外周組織的胰島素敏感指數(shù)，表現(xiàn)出抗T2DM 效應(yīng)，但是，PMQ 給藥對(duì)于糖尿病大鼠的血清胰島素水平影響不明顯，提示PMQ 的抗T2DM 機(jī)制主要在于其胰島素增敏效應(yīng)。相應(yīng)地，Chen L 等[6]在3T3-L1脂肪細(xì)胞中研究了PMQ 改善胰島素抵抗的分子機(jī)制，結(jié)果表明，PMQ可顯著上調(diào)Adiponectin的表達(dá)水平，推測(cè)此為其改善胰島素抵抗的機(jī)制之一。

1.2 調(diào)節(jié)脂代謝紊亂

T2DM 患者在血糖升高的同時(shí)，常伴發(fā)脂代謝紊亂，高血脂與高血糖“狼狽為奸”，加速T2DM病情的進(jìn)展與惡化，因此，改善T2DM 患者的脂代謝紊亂對(duì)于T2DM 的治療至關(guān)重要。柑橘PMF混合物[主要含橘皮素（Tangeretin）]被證實(shí)可在飲食誘導(dǎo)的高膽固醇血癥倉(cāng)鼠模型中明顯降低總膽固醇和極低密度脂蛋白水平[7]。而Li RW等[8]的研究結(jié)果表明，在飼料中加入PMFs混合物可顯著降低果糖誘導(dǎo)胰島素抵抗倉(cāng)鼠模型的甘油三酯和膽固醇水平。陳皮素在飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠模型中可減少極低密度脂蛋白（VLDL）的產(chǎn)生，改善脂代謝紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化[9]。在體外研究中，Lin Y 等[10]在HepG2細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)，橘紅素和陳皮素可抑制apoB分泌以及甘油三酯的合成，而另一種PMFs 家族成員橙黃酮（Sinensetin）對(duì)apoB 分泌和甘油三酯的合成影響不大；深入研究其構(gòu)效關(guān)系，研究者發(fā)現(xiàn)，PMFs 化學(xué)結(jié)構(gòu)中A 環(huán)被甲基化的程度越高，其抑制肝臟apoB分泌的效應(yīng)越強(qiáng)。此外，另一種柑橘多甲氧基黃酮類化合物5-去甲基陳皮素（5-Demethylnobiletin）在HepG2細(xì)胞系中可顯著增加低密度脂蛋白（LDL）的基因表達(dá)和活性，表現(xiàn)出與陳皮素相似的降脂效應(yīng)[11]。

1.3 改善糖尿病并發(fā)癥

T2DM 患者晚期常出現(xiàn)糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、血管病變等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響T2DM患者的生活質(zhì)量。有研究證實(shí)，黃芩素（Baicalein）通過緩解氧化應(yīng)激損傷及炎癥反應(yīng)可顯著改善糖尿病所致的外周神經(jīng)病變[12]和視網(wǎng)膜病變[13]；Wang Y、Xin X等[5，14]的研究證實(shí)，五甲基槲皮素可改善T2DM大鼠的多飲、多尿癥狀，降低T2DM大鼠的肌酐清除率和尿蛋白水平，緩解腎纖維化等，提示五甲基槲皮素對(duì)糖尿病腎病的預(yù)防及治療具有一定的積極作用。更有意思的是，Li XH等[15]首次在Goto-Kakizaki（GK）大鼠中研究了PMQ改善糖尿病相關(guān)認(rèn)知缺陷的效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)PMQ 給藥可促進(jìn)GK 大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，緩解高血糖誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷。

2 關(guān)于PMFs抗T2DM效應(yīng)的幾點(diǎn)思考

PMFs 家族是一個(gè)大家庭，成員眾多[2]。以往科研工作者的研究范圍主要集中在PMFs 的抗腫瘤、抗炎、抗氧化損傷效應(yīng)，但對(duì)于PMFs的抗糖尿病效應(yīng)關(guān)注相對(duì)較少。近年來這種情況有所改變，有關(guān)PMFs 改善胰島素抵抗、調(diào)整血脂代謝紊亂的研究報(bào)道日漸增多，但研究成果主要表現(xiàn)在對(duì)于PMFs抗T2DM效應(yīng)的觀察，相關(guān)機(jī)制研究較少。那么，PMFs抗T2DM的機(jī)制究竟為何？

2.1 PMFs與氧化應(yīng)激

T2DM 的發(fā)病及病情進(jìn)展與氧化應(yīng)激密切相關(guān)[16]。氧化應(yīng)激過程中大量產(chǎn)生的自由基可嚴(yán)重影響細(xì)胞的線粒體功能，使外周組織對(duì)胰島素的敏感性下調(diào)，誘發(fā)胰島素抵抗的發(fā)生[17]。此外，氧化應(yīng)激還與糖尿病并發(fā)癥如糖尿病視網(wǎng)膜病變[18]、糖尿病心肌病[19]等相關(guān)，因此，改善氧化應(yīng)激對(duì)于T2DM的防治具有重要意義。酚羥基被公認(rèn)是具有抗氧化效應(yīng)的重要基團(tuán)，而黃酮類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有大量的酚羥基，因此其抗T2DM 效應(yīng)被認(rèn)為與其抗氧化作用密切相關(guān)[20]。有趣的是，PMFs 也被證明具有抗氧化效應(yīng)，而其結(jié)構(gòu)中的部分或全部酚羥基已被甲基化，酚羥基的數(shù)目相應(yīng)減少，那么PMFs抗氧化損傷的機(jī)制是什么？推測(cè)可能是PMFs 在體內(nèi)經(jīng)代謝脫去甲基，酚羥基的數(shù)量得以恢復(fù)，從而發(fā)揮抗T2DM效應(yīng)。

2.2 PMFs與炎癥反應(yīng)

T2DM患者常伴發(fā)免疫系統(tǒng)功能的改變，具體可表現(xiàn)為某些細(xì)胞因子或趨化因子水平的改變、白細(xì)胞群細(xì)胞數(shù)目及種類的改變以及細(xì)胞凋亡和組織纖維化的增加。這些都表明：炎癥反應(yīng)與T2DM 的病理生理過程緊密相關(guān)[21]。在T2DM 動(dòng)物模型中可觀察到較為明顯的炎癥反應(yīng)[22]；同樣地，在T2DM患者的血清樣本中也可觀察到顯著升高的炎性因子，如腫瘤壞死因子（TNF）、白介素（Interleukin）、C 反應(yīng)蛋白等（Creaction protein）[23]，因此，改善炎癥反應(yīng)對(duì)于T2DM 的防治和預(yù)后均具有重要意義。有大量研究證實(shí)PMFs 家族成員具有顯著的抗炎效應(yīng)[24-25]，那么，抗炎作用是否是PMFs 改善胰島素抵抗、治療T2DM的主要機(jī)制？值得探討。

2.3 PMFs改善胰島素抵抗的分子靶點(diǎn)

PMFs改善糖脂代謝紊亂的效應(yīng)均與其改善胰島素抵抗、上調(diào)胰島素敏感性相關(guān)，那么PMFs改善胰島素抵抗的分子靶點(diǎn)是什么？糖脂代謝是體內(nèi)生化反應(yīng)的重要組成部分，目前已知的參與到糖脂代謝途徑的相關(guān)分子包括胰島素信號(hào)通路相關(guān)分子（IRS、PI3K、AKt/PKB等），由脂肪組織合成與分泌的因子如Adiponectin[26]、過氧化物酶增殖體激活受體（PPAR）家族成員（PPARα、PPARγ、PPARδ）[27]、磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）[28]等。已有研究證實(shí)，PMFs成員陳皮素可顯著上調(diào)白色脂肪組織中糖代謝相關(guān)基因Adiponectin 和PPARγ的mRNA 表達(dá)水平，同時(shí)使白色脂肪和肌肉組織中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1（GLUT-1）和磷酸化蛋白激酶B（PKB/AKt）的表達(dá)水平顯著升高[3]；而柑橘多甲氧基黃酮混合物可顯著上調(diào)胰島素抵抗倉(cāng)鼠肝臟組織中PPARα與PPARγ的蛋白表達(dá)水平[29]；此外，Choi Y 等[30]在3T3-L1脂肪細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，陳皮素可顯著升高AMPK磷酸化水平，提示陳皮素的調(diào)脂效應(yīng)與其影響AMPK 通路的活性有關(guān)。深入探討PMFs抗T2DM的分子機(jī)制，可為發(fā)現(xiàn)抗T2DM 藥物的作用新靶點(diǎn)拓寬思路，并為新的抗T2DM 藥物篩選提供理論依據(jù)。

3 結(jié)語

對(duì)于需要長(zhǎng)期服藥從而控制病情進(jìn)展的T2DM 患者來說，傳統(tǒng)抗T2DM 藥物的副作用是一個(gè)不可忽視的問題，因此，作為自然界廣泛存在的化合物，PMFs的優(yōu)勢(shì)顯而易見；再加上其脂溶性高、易于吸收的特點(diǎn)，PMFs 的抗T2DM 效應(yīng)備受關(guān)注。通過研究PMFs 的抗T2DM 效應(yīng)并深入探討其可能的分子機(jī)制，不僅可開發(fā)新的抗T2DM 藥物，還可發(fā)現(xiàn)抗T2DM藥物的新作用靶點(diǎn)。PMFs抗T2DM效應(yīng)的相關(guān)研究是抗T2DM新藥研發(fā)的重要組成部分。

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