部分縣級醫(yī)院申請藥物臨床試驗機構資格認定工作探討Δ

楊忠英，張德高，丁 罡，施志琴，李 冬（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院崇明分院，上海 202150）

國家藥物臨床試驗機構資格認定，是原國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）和原衛(wèi)生部依據(jù)法定要求，對申請承擔藥物臨床試驗的醫(yī)療機構所具備的條件、組織管理、研究人員、設備設施、管理制度、標準操作規(guī)程（SOP）等進行系統(tǒng)評價，作出其是否符合《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（GCP）、是否具有承擔藥物臨床試驗資格決定的過程。上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院崇明分院（簡稱“我院”）是全國第1 家通過國家藥物臨床試驗機構資格認定的二級甲等綜合性縣級醫(yī)院，其腫瘤、婦科、腎病學、內(nèi)分泌、呼吸內(nèi)科、心血管內(nèi)科、普通外科、中醫(yī)腎病等8個專業(yè)獲得了開展藥物臨床試驗的資質[1]。目前，雖然關于國家藥物臨床試驗機構資格認定的報道已有不少，但是還沒有關于縣級醫(yī)院的報道。故本文結合我院的實際經(jīng)驗，介紹部分縣級醫(yī)院申請國家藥物臨床試驗機構資格認定的可行性，以及如何做好國家藥物臨床試驗機構資格認定工作。

1 部分縣級醫(yī)院申請國家藥物臨床試驗機構資格認定的可行性

截至2012年底，國家藥物臨床試驗機構中尚無縣級醫(yī)院，但是部分縣級醫(yī)院已經(jīng)擁有申請國家藥物臨床試驗機構資格認定需要具備的全部條件。這種情況下，縣級醫(yī)院申請國家藥物臨床試驗機構資格認定是否可行？筆者擬從國家的相關政策法規(guī)、市場需求和技術能力3個方面來進行分析。

1.1 相關政策法規(guī)并未限制縣級醫(yī)院對國家藥物臨床試驗機構資格認定的申請

《中華人民共和國藥品管理法實施條例》（2002年版）規(guī)定，藥物臨床試驗應當在經(jīng)依法認定的藥物臨床試驗機構中進行?！端幬锱R床試驗機構資格認定辦法（試行）》規(guī)定，醫(yī)療機構具有承擔藥物臨床試驗的組織管理機構和人員、研究人員，具有相關的管理制度和SOP，具有防范和處理藥物臨床試驗中突發(fā)事件的管理機制和措施，申請認定的專業(yè)與醫(yī)療機構執(zhí)業(yè)許可診療科目一致，具有與藥物臨床試驗相適應的設備設施、診療技術能力、床位數(shù)和受試者人數(shù)，就可申請國家藥物臨床試驗機構資格認定[2]。國內(nèi)的藥物臨床試驗機構多為三級甲等醫(yī)院，然而相關政策法規(guī)并未限制縣級醫(yī)院申請該項資格認定。作為一家規(guī)模較大的縣級醫(yī)院，我院擁有1 000張床位，600 多位中、高級職稱專業(yè)技術人員，專業(yè)學科齊全，設施設備也較先進，年出院患者逾3.4 萬人次，已經(jīng)具備了申請國家藥物臨床試驗機構資格認定的條件。

1.2 國家藥物臨床試驗機構數(shù)量仍相對不足

近年來，隨著國家“重大新藥創(chuàng)制”專項的實施和跨國公司在華新藥研發(fā)機構及藥物臨床試驗項目的增多，我國藥物臨床試驗產(chǎn)業(yè)得到了迅猛發(fā)展。據(jù)美國Clinical Trials 數(shù)據(jù)庫顯示，2005年中國大陸新增注冊藥物臨床試驗144項，2012年新增861 項，年均增長率達29.11%[3-5]。在國家藥物臨床試驗機構數(shù)量方面，據(jù)原SFDA發(fā)布的藥物臨床試驗機構資格認定公告（第1號至第35號），截至2013年2月，累計頒發(fā)的國家藥物臨床試驗機構資格認定證書由2006年的158張增加到了405張，國家藥物臨床試驗機構增加到了375 家，但其數(shù)量仍相對不足，且地區(qū)分布和發(fā)展不平衡，不能完全滿足市場的需求[6-7]。

1.3 部分縣級醫(yī)院已經(jīng)有能力開展部分藥物臨床試驗

部分縣級醫(yī)院已經(jīng)有能力開展風險和難度相對較低的藥物臨床試驗。藥物臨床試驗通過受試者接受未經(jīng)人體應用的試驗藥物，求證該藥的有效性和安全性，為試驗藥物上市提供科學依據(jù)，其過程分為Ⅰ～Ⅳ期。創(chuàng)新藥物，經(jīng)過Ⅰ期人體耐受程度、藥動學考察和Ⅱ期有效性、安全性的初步評價后，Ⅲ、Ⅳ期將分別進行擴大的多中心臨床試驗及上市后監(jiān)測，以進一步評價其有效性和安全性。Ⅲ、Ⅳ期藥物臨床試驗需要的病例數(shù)比之前多數(shù)倍、數(shù)十倍，而試驗的風險和難度相對降低。此外，眾多仿制藥的臨床試驗風險和難度也相對較低。如果具備防范和處理藥物臨床試驗中突發(fā)事件的管理機制、設備設施和技術能力，嚴格遵循倫理規(guī)范和試驗方案，應該可以較好地開展此類試驗。在西方等發(fā)達國家，藥物臨床試驗場所不需要政府認定（部分國家僅Ⅰ期臨床試驗場所需要政府認定）[6，8]，診所也可以參與藥物臨床試驗，并能夠收集到一半以上的病例。在我國，部分地區(qū)的部分縣級醫(yī)院，其硬件設備已較先進，又擁有較多較高水平的醫(yī)師和充足的患者資源。如我院已擁有較先進的磁共振、彩色多普勒、直線加速器、數(shù)字化X射線攝影系統(tǒng)、電子計算機X射線斷層掃描系統(tǒng)及各種大型生化和免疫檢測儀等現(xiàn)代化設備，擁有大量的中、高級職稱專業(yè)技術人員，擁有近100萬人次的年門、急診量，相信我們有實力、也有資源完成此類藥物臨床試驗工作。

基于我國藥物臨床試驗機構數(shù)量相對不足、分布和發(fā)展不平衡的現(xiàn)狀，部分縣級醫(yī)院已經(jīng)擁有申請國家藥物臨床試驗機構資格認定的條件和開展部分藥物臨床試驗的能力，相關部門批準其開展藥物臨床試驗符合我國國情。

2 縣級醫(yī)院如何做好國家藥物臨床試驗機構資格認定工作

2011年7月，我院開始組建藥物臨床試驗機構，同年11月通過上海市相關部門的初審和形式審核，隨即獲得原SFDA的受理；2012年5月，接受原SFDA專家組的現(xiàn)場檢查；2013年1月，取得GCP 證書?？h級醫(yī)院在準備國家藥物臨床試驗機構資格認定時，應做細做實每一個環(huán)節(jié)，包括從申請材料的準備到現(xiàn)場的檢查，其要求與三級醫(yī)院基本相同，目前已有較多報道[9-11]，本文不再贅述。然而，與三級醫(yī)院相比，縣級醫(yī)院往往存在職工信心不足、符合申請條件的科室較少、規(guī)范意識和藥物臨床試驗技能有待提高及倫理委員會起步晚、發(fā)展慢等問題，對此，要特別重視事先的調研、申請專業(yè)的遴選、GCP和藥物臨床試驗技能的培訓及倫理委員會的建設。

2.1 重視事先的調研，以增強信心

不同地區(qū)的縣級醫(yī)院設備設施水平、醫(yī)師素質、診療技術和科研能力差距較大，只有部分地區(qū)部分技術能力較強、設施設備較先進、管理制度較完善，規(guī)模較大的縣級醫(yī)院符合全部申請條件。事先的調研，能幫助醫(yī)院自我評估，對是否啟動申請藥物臨床試驗機構資格認定進行科學決策，并能查漏補缺、統(tǒng)一思想、樹立信心。

早在2005年，我院就做過相關調研，結果表明我院尚缺乏經(jīng)過GCP 和藥物臨床試驗技能培訓的管理人員，無力組建藥物臨床試驗管理機構；也沒有參與過具體的藥物臨床試驗項目的醫(yī)師，難以開展相關試驗項目；全院職工對開展藥物臨床試驗知之甚少，多數(shù)中層干部對申請國家藥物臨床試驗機構毫無信心。因此，我院領導層只能決定暫緩申請，并開始有意識地培養(yǎng)和引進具備GCP 知識和藥物臨床試驗經(jīng)歷的工作人員。

2011年經(jīng)再次調研顯示，我院有4名科室主任曾經(jīng)在其他醫(yī)院參與過藥物臨床試驗，40 多位醫(yī)師和管理人員接受了GCP 和藥物臨床試驗技能的培訓；醫(yī)院已具備與藥物臨床試驗相適應的設備設施、診療技術能力、床位數(shù)和患者資源。至此，醫(yī)院各級人員對成功申請藥物臨床試驗機構資格認定有了一定的信心。

同時，我院正努力向三級醫(yī)院的目標邁進，而三級醫(yī)院的評審標準包含對藥物臨床試驗機構的加分項。醫(yī)院領導認為，成為國家藥物臨床試驗機構、開展藥物臨床試驗，既有利于醫(yī)師緊跟醫(yī)療前沿、提高用藥水平和提升醫(yī)院科研水平、管理水平，增強醫(yī)院的競爭力、影響力，又有利于三級醫(yī)院的評審，于是決定啟動國家藥物臨床試驗機構資格認定的申請。

2.2 重視申請專業(yè)的遴選

在縣級醫(yī)院，往往只有具有特色和較高水平的專業(yè)科室才有能力申請和開展藥物臨床試驗。專業(yè)科室是制訂各自專業(yè)SOP文檔、實施藥物臨床試驗項目的主體，選擇申請積極性高、水平高的臨床研究團隊，既是成功申請國家藥物臨床試驗機構資格認定的關鍵，也是今后順利開展藥物臨床試驗的前提，因此，我院特別重視申請專業(yè)的遴選。

我院現(xiàn)有臨床科室33個，經(jīng)各科室自愿申請、院領導認真討論，確定了腫瘤、婦科、腎病學、內(nèi)分泌、呼吸內(nèi)科、心血管內(nèi)科、普通外科、中醫(yī)腎病等8個專業(yè)參與申請，最終全部通過認定。之所以選擇這些專業(yè)，除了這些專業(yè)科室負責人的積極性較高外，主要原因在于：（1）這些專業(yè)所關聯(lián)的病種相對多發(fā)、常見，作為縣級醫(yī)院擁有足夠多的患者資源。（2）這些專業(yè)聲譽較好，醫(yī)、教、研實力較強，其中腫瘤科和普通外科是上海市重點?？?，其余均為崇明縣重點學科和重點?？?。（3）這些專業(yè)的人才隊伍較為合理，均有多名高級職稱、研究生以上學歷的醫(yī)師；專業(yè)負責人都接受過GCP 和藥物臨床試驗技能的培訓，發(fā)表過與藥物相關的文章，其中4 位負責人還曾參與過藥物臨床試驗工作。

2.3 重視GCP和藥物臨床試驗技能的培訓

藥物臨床試驗屬于科學試驗的范疇，其存在的風險遠大于成熟的臨床醫(yī)療工作，其科學試驗的屬性要求按照法定程序獲得試驗數(shù)據(jù)，并得出具有良好重現(xiàn)性的試驗結果。顯而易見，藥物臨床試驗規(guī)范化的要求要高于臨床醫(yī)療工作，而縣級醫(yī)院醫(yī)務人員的規(guī)范意識不如三級醫(yī)院。

我院藥物臨床試驗機構主任深知藥物臨床試驗管理和項目實施過程中規(guī)范操作的重要性，因此特別重視GCP 和藥物臨床試驗技能的培訓。其本人自2004年起就多次參加GCP培訓；機構辦公室人員和8個申請專業(yè)的負責人也多次參加GCP和藥物臨床試驗技能培訓并獲得證書。醫(yī)院做出申請決定后，第一時間就制訂了培訓方案，通過原SFDA 培訓中心GCP網(wǎng)上培訓平臺、上海市第一人民醫(yī)院GCP培訓班、院內(nèi)培訓等多種形式，對所有可能涉及藥物臨床試驗的醫(yī)務人員與管理人員進行了培訓。此外，醫(yī)院還派出1名專職人員到成熟的國家藥物臨床試驗機構，進行了為期2個月的機構管理和項目質量控制的學習；與全國醫(yī)藥技術市場協(xié)會合同研究組織（CRO）聯(lián)合體合作，委托其組織7名全國知名的藥物臨床試驗專家，為我院專門舉辦了為期3天的GCP知識和藥物臨床試驗技能培訓班；4次邀請原SFDA已退休專家、上海市食品藥品監(jiān)督管理局相關專家和國內(nèi)知名藥物臨床試驗機構專家來院指導。累計142人次參加院外培訓，137人獲得國家級GCP培訓證書，院內(nèi)培訓近500人次，應培訓人員培訓率達100%，得到了檢查組的肯定。

2.4 重視倫理委員會的建設

縣級醫(yī)院限于自身條件，倫理委員會建設往往不受重視，起步晚，發(fā)展慢，人員組成、設備設施、制度流程均不一定能滿足藥物臨床試驗倫理工作的要求。目前，雖然現(xiàn)行資格認定辦法和標準未對倫理委員會及倫理工作提出具體的要求，缺乏對倫理委員會工作的審查標準，尚未明確對其進行指導、監(jiān)督和管理的部門，但是這并不表示倫理委員會不重要。如果倫理委員會不能正常發(fā)揮作用，就無法有效保護受試者的權益并保障其安全。事實上，倫理問題越來越受到社會重視，GCP也包含對倫理委員會和倫理工作的相關要求。2010年11月，原SFDA 還就倫理工作專門頒布了《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》。

我院在專家的指導下，改組了原有的倫理委員會，使委員的人數(shù)、性別、專業(yè)和單位方面均能夠符合GCP 的要求，并配備了秘書、專用辦公室和檔案儲藏設施。同時，加強了倫理委員會的組織管理，如明確主任委員、副主任委員、委員的任職資格，制定了委員的管理及獎懲規(guī)定，確定了醫(yī)學倫理委員會的換屆事宜等；完善了倫理審查制度及SOP，如倫理審查的申請與受理程序、倫理審查會議程序、醫(yī)學倫理委員會成員的回避制度、加快審查制度、跟蹤審查制度等。此外，委員們加強了GCP 知識和藥物臨床試驗審查能力的學習，不僅鼓勵委員們參與院外藥物臨床試驗審查學術交流，還多次邀請專家來院專題培訓。事實上，專家組現(xiàn)場檢查時也很重視倫理工作，提問環(huán)節(jié)也涉及到不少倫理方面的內(nèi)容，并現(xiàn)場查看了倫理委員會的辦公室和檔案儲藏設施。

3 結語

國家藥物臨床試驗機構資格認定是推動我國GCP強制實施、促進我國藥物臨床試驗水平提高的有效手段，但也造成了試驗機構數(shù)量相對不足，只有少量的大型醫(yī)院有資質開展藥物臨床試驗的情況。相關部門批準部分實力較強的、具備條件的縣級醫(yī)院成為國家藥物臨床試驗機構，符合我國國情。同時，在國家藥物臨床試驗機構資格認定的過程中，縣級醫(yī)院應特別重視事先的調研、申請專業(yè)的遴選、規(guī)范化的培訓和倫理委員會的建設，以保證申請工作順利開展，保證今后試驗過程規(guī)范、結果科學可靠、受試者權益得到充分保障。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗機構認定公告[EB/OL].（2013-01-04）[2013-02-15].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0069/.

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