國產(chǎn)注射用醋酸亮丙瑞林在子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后應(yīng)用的研究

朱嵐等

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[摘要] 目的 評(píng)估國產(chǎn)注射用醋酸亮丙瑞林預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)的療效和安全性。 方法 將150例年齡在29～49歲的術(shù)后進(jìn)行藥物治療的子宮內(nèi)膜異位癥患者隨機(jī)分成3組：酸酸亮丙瑞林微球組、口服避孕藥達(dá)英35組、中成藥桂枝茯苓膠囊組。比較患者在藥物治療后3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)痛經(jīng)的復(fù)發(fā)率、子宮內(nèi)膜異位腫塊的復(fù)發(fā)率、性激素的水平變化、CA125水平和藥物副反應(yīng)率。 結(jié)果 各組的生殖激素水平和CA125水平均有下降，醋酸亮丙瑞林微球組下降最顯著。醋酸亮丙瑞林微球組復(fù)發(fā)率最低，不良反應(yīng)率在3組無明顯差異。 結(jié)論 與口服避孕藥達(dá)英35和中成藥相比，注射用醋酸亮丙瑞林微球?qū)︻A(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥的術(shù)后復(fù)發(fā)具有價(jià)格便宜，復(fù)發(fā)率低，藥物不良反應(yīng)率低等優(yōu)點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞] 注射用醋酸亮丙瑞林微球；口服避孕藥；中成藥；術(shù)后復(fù)發(fā)

[中圖分類號(hào)] R711.71 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）10-56-04

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of domestic leuprolide acetate injection in preventing postoperative recurrence of endometriosis. Methods 150 endometriosis patients aged 29 years to 49 years who received postoperative drug treatment were randomly divided into 3 groups， namely the leuprolide acetate microsphere group， the oral contraceptive Diane-35 group and the Chinese patent medicine Guizhi Fuling capsule group. The recurrence rates of dysmenorrhea， recurrence rates of endometriosis lump， changes of sex hormone levels， CA125 levels and adverse drug reaction rates of the patients after 3 and 6 months of drug treatment were compared. Results The reproductive hormone levels and CA125 levels of all groups dropped and the leuprolide acetate microsphere group dropped most significantly. The leuprolide acetate microsphere group had the lowest recurrence rate and the adverse reaction rates were not significantly different among the 3 groups. Conclusion Compared to oral contraceptive Diane-35 and Chinese patent medicine， leuprolide acetate microsphere injection has the advantages of cheap price， low recurrence rate and low adverse drug reaction rate in preventing postoperative recurrence of endometriosis.

[Key words] Leuprolide acetate microsphere injection； Oral contraceptives； Chinese medicine； Postoperative recurrence

在非內(nèi)異癥的婦科的經(jīng)腹手術(shù)中，子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生率可達(dá)5%～15%；而因不孕癥進(jìn)行腹腔鏡檢查的患者，12%～48%的患者可發(fā)現(xiàn)有此疾病。目前，手術(shù)治療是子宮內(nèi)膜異位癥首選的治療方法[1]。但事實(shí)上保守性手術(shù)又難以完全清除內(nèi)異癥病灶，因此術(shù)后內(nèi)異癥極容易復(fù)發(fā)。部分內(nèi)異癥患者甚至在術(shù)后的幾個(gè)月內(nèi)即可復(fù)發(fā)，既增加了患者的痛苦，又為進(jìn)一步的診治帶來困難。因此，保守性內(nèi)異癥手術(shù)以后再加用藥物治療，以減少內(nèi)異癥的復(fù)發(fā)已成為標(biāo)準(zhǔn)治療手段[2]。目前用藥物治療子宮內(nèi)膜異位癥，常用方法有促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-a），口服避孕藥，丹那唑，孕三烯酮等藥物。這些方法均有一定的療效，但不良反應(yīng)差異較大，報(bào)道不一。停藥后容易復(fù)發(fā)。近年來用GnRH-a治療子宮內(nèi)異癥的效果各方報(bào)道不一致。全部使用進(jìn)口制劑，價(jià)格較昂貴。本課題研究通過臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)，來評(píng)估國產(chǎn)GnRH-a（貝依）、一種完全自主研發(fā)、一體化生產(chǎn)的長效GnRH-a緩釋微球制劑，在子宮內(nèi)異癥術(shù)后使用的療效。

1.4 觀察指標(biāo)

停藥后第3個(gè)月和第6月各隨防1次，隨訪內(nèi)容包括子宮內(nèi)膜異位囊腫大小、性激素水平、血清CA125水平、藥物副反應(yīng)的發(fā)生率。子宮內(nèi)膜異位囊腫體積由B超測(cè)定，以三徑之和計(jì)算。月經(jīng)第3天，或停藥后3d測(cè)定血清FSH，LH，E2的水平。外周血CA125水平分別是在術(shù)前以及藥物治療結(jié)束時(shí)測(cè)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

共有150例患者進(jìn)入試驗(yàn)，并完成全部治療和隨訪。GnRH-a治療組共50例，避孕藥組共50例，中成藥組50例。

2.1 盆腔疼痛和內(nèi)異癥腫塊復(fù)發(fā)的隨訪

比較三個(gè)治療組在結(jié)束藥物治療3個(gè)月后（A：術(shù)后6個(gè)月）及6個(gè)月（B：術(shù)后12個(gè)月）盆腔疼痛以及腫塊復(fù)發(fā)情況（表1）。發(fā)現(xiàn)藥物治療期間，口服避孕藥組和GnRH-a治療組均無復(fù)發(fā)，中藥組有一定的復(fù)發(fā)率。停藥后6個(gè)月，三個(gè)組均有一定數(shù)量的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，與中藥治療組相比，GnRH-a治療組和口服避孕藥組的盆腔囊腫和疼痛復(fù)發(fā)率較低，中藥治療組復(fù)發(fā)率較高，其中GnRH-a治療組的盆腔囊腫和疼痛復(fù)發(fā)率在三組是最低的，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 血清CA125在手術(shù)前后的變化GnRH-a治療組主要表現(xiàn)為潮熱、多汗、煩躁、陰道干燥等更年期癥狀。其中有25例（50%）出現(xiàn)較明顯的上述癥狀?？诜茉兴幗M的患者多見陰道點(diǎn)滴出血，一般出現(xiàn)在治療的第1個(gè)月，服藥3個(gè)月以后基本消失。避孕藥組有點(diǎn)滴陰道出血的患者共22例（44%），桂枝茯苓膠囊服用后對(duì)胃部有一定的影響，如胃脘不適、胃隱痛等，共有24（48%）例患者出現(xiàn)。三組之間不良反應(yīng)率無顯著性差異。

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥是一種進(jìn)展性疾病，內(nèi)異癥患者行保守性手術(shù)治療后，復(fù)發(fā)率較高，無后續(xù)藥物治療的情況下，1年后的復(fù)發(fā)率可達(dá)40%，這是廣大婦科醫(yī)師共同面臨的嚴(yán)峻問題。由于手術(shù)無法完全清除病灶，手術(shù)后用藥物繼續(xù)抑制殘存的病灶，對(duì)延緩復(fù)發(fā)是非常重要的[1]。GnRH-a通過降調(diào)節(jié)垂體功能，直接使患者體內(nèi)雌激素水平下降達(dá)絕經(jīng)后水平，并抑制排卵，達(dá)到閉經(jīng)的效果。而口服避孕藥則通過負(fù)反饋效應(yīng)，達(dá)到抑制排卵，減少經(jīng)量和經(jīng)血倒流的目的。但有研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的這些藥物治療，可使異位的內(nèi)膜暫時(shí)萎縮，但無法清除異位內(nèi)膜。一旦停藥后，手術(shù)殘留的病灶仍具有再生長的潛能[3-4]。所以，對(duì)于有生育要求的子宮內(nèi)膜異位癥患者來說，手術(shù)和藥物治療的主要目標(biāo)是緩解盆腔疼痛，促進(jìn)生育，并盡可能延遲癥狀的復(fù)發(fā)，盡量切除子宮內(nèi)膜異位癥病灶[5]。腹腔鏡手術(shù)具有創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復(fù)快的優(yōu)點(diǎn)，許多研究都支持微創(chuàng)手術(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕的治療價(jià)值[6]。對(duì)于手術(shù)后是否需要聯(lián)合藥物治療，以及治療的周期和費(fèi)用性價(jià)比，目前尚存在爭議。Rickes研究組認(rèn)為，盡管藥物治療推遲了患者的妊娠時(shí)機(jī)，但用藥后再積極地助孕，能夠增加患者的妊娠機(jī)會(huì)[7-8]。

當(dāng)前常用的藥物有：口服短效避孕藥、丹那唑，內(nèi)美通，促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-a），米非司酮等，但有內(nèi)膜突破性出血、肝損、水納儲(chǔ)留等不良反應(yīng)。而達(dá)菲林、抑那通和諾雷德是目前常用的進(jìn)口GnRH-a制劑，價(jià)格昂貴。GnRH-a是GnRH 的九肽類似物。國產(chǎn)注射用緩釋醋酸亮丙瑞林，是醋酸亮丙瑞林的一種儲(chǔ)庫型微球制劑，其1次注射后可維持藥物均衡釋放1 個(gè)月。該制劑用于治療子宮內(nèi)膜異位癥的報(bào)道較少，本項(xiàng)研究比較了保守性手術(shù)后使用國產(chǎn)GnRH-a緩釋微球制劑，達(dá)英-35和桂枝茯苓膠囊在臨床療效及副反應(yīng)的各方面指標(biāo)的差異。

子宮內(nèi)膜異位癥是一種與雌激素水平密切相關(guān)的疾病[9]，患者的雌激素水平將決定治療效果。本研究發(fā)現(xiàn)皮下注射國產(chǎn)GnRH-a緩釋微球制劑和口服避孕藥達(dá)英35期間，患者體內(nèi)的女性生殖激素處于低水平。盡管達(dá)英35通過抑制排卵、減少月經(jīng)量，也可使術(shù)后的復(fù)發(fā)率下降到16%，但口服避孕藥對(duì)腹膜上的內(nèi)異癥病灶和盆腔粘連無作用，因此不適合用于有生育要求的患者[10-12]。而使用國產(chǎn)GnRH-a緩釋微球制劑可把術(shù)后12個(gè)月的腫塊復(fù)發(fā)率降得更低，僅為10%，這可能和國產(chǎn)GnRH-a緩釋微球制劑更能有效降低患者體內(nèi)E2水平有關(guān)，能抑制腹膜內(nèi)異癥病灶的生長，使其萎縮，減少了術(shù)后復(fù)發(fā)。GnRH-a可將雌激素水平降至盡可能的最低水平，因而成為疼痛治療中最有效的抗炎分子，通過降低雌激素介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞存活發(fā)揮作用。桂枝茯苓膠囊在一定程度上降低盆腔疼痛和盆腔腫塊的復(fù)發(fā)率，但總體療效不如國產(chǎn)GnRH-a緩釋微球制劑和達(dá)英35，也不影響患者體內(nèi)E2水平。

總之，國產(chǎn)GnRH-a緩釋微球制劑對(duì)預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)具有療效好、不良反應(yīng)輕、價(jià)格相對(duì)低廉的優(yōu)點(diǎn)。與口服避孕藥和桂枝茯苓膠囊相比，對(duì)降低內(nèi)異癥的術(shù)后復(fù)發(fā)效果更好。國產(chǎn)GnRH-a緩釋微球制劑的遠(yuǎn)期療效及副作用均有待于進(jìn)一步臨床觀察。

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（收稿日期：2013-12-11）