酒精肝病的研究進展

黃詩勤

【關鍵詞】酒精肝病；發(fā)病機制；治療方法；研究進展

酒精肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由于長期大量飲酒導致的肝臟疾病，ALD包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化等[1]。本文綜述了ALD發(fā)病機制及治療方法的研究進展。

酒精性肝病的發(fā)病機制

酒精代謝對肝臟的損害：乙醇本身對肝臟具有毒性作用，其在細胞色素P4502E1的作用下，經過乙醇脫氫酶、微粒體乙醇氧化、過氧化氫酶三個系統(tǒng)，代謝為使大多數(shù)肝細胞線粒體和微管損傷的乙醛，乙醛再與多種蛋白結合形成乙醛蛋白加和物（APA），APA不論本身，還是引起免疫反應，均能使肝細胞炎癥損傷和凋亡。劉莉等通過給予大鼠乙醇灌胃，觀察肝臟病理組織見較多脂滴，線粒體基質密度增高；重者可見線粒體膜斷裂，嵴斷裂或消失，形態(tài)各異；糖原增多，分布不均；細胞核內染色質分布異常[2-3]。

氧化應激和脂質過氧化：乙醇主要經過乙醇脫氫酶（ADH）及細胞色素P450 2E1（CYP2E1）途徑代謝，從而誘導氧化應激反應產生自由基，少量氧自由基對人體有益，過度飲酒則產生的大量活性氧，打破了機體內氧化、抗氧化平衡，進而破壞肝細胞膜的結構和功能，破壞線粒體，毀壞溶酶體，使肝細胞凋亡[4]。許傳芹通過培養(yǎng)“人永生化正常肝細胞株”，證實CYP2E1的激活是酒精誘導的氧化應激的重要途徑。任偉光通過研究，發(fā)現(xiàn)隨著酒精性肝炎及肝纖維化的進展，F(xiàn)as/FasL基因的表達明顯增強，證實Fas/FasL系及其下游的外源性細胞凋亡信號轉導通路在該病的發(fā)展中具有重要的作用。

免疫學對肝臟的損傷：在ALD中，免疫激活是炎癥及肝損傷維持的重要因素，肝臟產生的Kupffer細胞和自然殺傷T細胞（NKT）是機體固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，Kupffer細胞具有免疫調節(jié)功能，而NKT可直接造成肝細胞損傷。酒精活化抗炎提呈細胞，使Kupffer細胞功能異常，進而刺激炎性細胞釋放各種炎性介質，導致炎性反應損傷肝細胞。獲得性免疫系統(tǒng)包括T細胞、B細胞活化及免疫球蛋白生成?？琢畈ㄍㄟ^實驗證實固有免疫及獲得性免疫兩者在ALD發(fā)生及進展中均起重要作用。

內毒素的作用：內毒素，也稱脂多糖（LPS），正常情況下，只有少量細菌及LPS穿透腸黏膜，肝臟產生的Kupffer細胞與肝細胞共同參與清除LPS來維持免疫平衡，即“腸-肝軸”假說。當大量酒精進入人體，腸道屏障受損，腸道內細菌及其產生的大量LPS進入門脈系統(tǒng)，使參與免疫平衡的細胞被激活，釋放出炎性介質，造成肝臟等多臟器的損傷[5]。呂海燕通過實驗證實TNF-α、IL-6，NF-κB作為炎癥反應因子和核轉錄因子在ALD的發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用，NF-κB活化后導致大量細胞因子的產生，并通過誘導凋亡致肝細胞損傷[6]。

肝臟鐵超負荷：肝臟是鐵儲存的主要場所，鐵作為人體必需微量元素之一，在代謝如紅細胞生成等方面起著重要作用，在鐵調節(jié)蛋白作用下，鐵的吸收利用保持在一個穩(wěn)態(tài)。酒精性肝病患者常伴有鐵代謝相關蛋白表達異常，使鐵代謝紊亂，出現(xiàn)肝臟鐵沉積，酒精和鐵呈協(xié)同作用加重肝臟損傷[7]。

遺傳學差異：人體對酒精的耐受決定于基因的遺傳，遺傳基因不同，對酒精的敏感程度各異；同樣，性別差異也是決定酒精對個體的影響[8]，在酒精引起的肝病中，女性的肝損程度較男性嚴重[9]。劉麗艷研究發(fā)現(xiàn)，作為Ⅰ相代謝酶的CYP1Al和代謝反應調控因子的PPAR-a在酒精性肝病中發(fā)揮著重要作用，攜帶CYP1Al的酒精性肝病患者肝細胞的損傷更重，若同時攜帶PPARA則損害減輕，得出結論：CYP1Al為損傷性蛋白，而PPARA為保護性蛋白，與地域、民族無關。

疊加肝炎病毒感染：酒精毒性與乙肝病毒、丙肝病毒可以對肝臟產生協(xié)同作用，過多飲酒可增加病毒的復制量，使其產生細胞免疫，加重病毒對肝臟的損害，加速肝硬化的進程[10-11]。

營養(yǎng)學：大量酒精產生過多熱量，使機體產生飽腹感，影響食欲，導致蛋白質、維生素等營養(yǎng)物質吸收不良，抵抗力減弱，與酒精毒性協(xié)同作用則更加重了對肝臟的損害。

ALD的診斷標準

長期飲酒史，超過5年，折合乙醇量≥40g/d，女性≥20g/d；乙醇量換算公式為：g=飲酒量（ml）×酒精含量（%）×0.8（乙醇比重）。禁酒后血清丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、和γ-谷氨酰轉肽酶明顯下降，4周內基本恢復正常，即在2倍正常上限值以下。腫大的肝臟1周內明顯縮小，4周基本恢復正常。診斷時應注意是否合并HBV或HCV感染，除外代謝異常和藥物等引起的肝損傷。未能符合上述條件者，應取得組織學診斷證據(jù)。應注意有遺傳易感性等因素時，即使飲酒折合乙醇量<40g/d也會發(fā)生酒精性肝病。具體參照中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組《酒精性肝病診療指南》。

治療方法

戒酒：戒酒是治療ALD最直接的方法，劉莉等研究發(fā)現(xiàn)，對已有線粒體損傷的大鼠停止乙醇灌胃，病理改變明顯減輕。多項研究表明戒酒可以明顯減輕死亡風險。輕度ALD戒酒后，短期內即有明顯好轉；嚴重的ALD，伴有凝血酶原活動度降低及并發(fā)腹水時，雖然病情是有反復，最終仍可緩解；ALD后期，其進展并不因戒酒而停止。戒酒主要措施包括藥物治療和心理輔導，對于嚴重患者需借助心理醫(yī)師給予心理引導[12]。

營養(yǎng)支持：ALD患者宜提高免疫力，減少感染的發(fā)生，宜食用清淡新鮮、營養(yǎng)豐富的食物，必要時可補充復方氨基酸制劑，伴有重度營養(yǎng)不良的，予胃腸外營養(yǎng)或腸內營養(yǎng)[13-14]。

藥物治療：①a-酮戊二酸（a-KG）：許傳芹研究發(fā)現(xiàn)，作為運動營養(yǎng)飲料成分之一的a-酮戊二酸（a-KG），具有明顯的抗氧化作用，可以降低參與氧化應激反應的ADH及CYP2E1的表達，延緩ALD的發(fā)生發(fā)展，改善酒精誘導的肝細胞損傷，從而起到保護肝細胞的作用[15]。②大蒜油：付強強研究發(fā)現(xiàn)，大蒜油通過拮抗CYP2E1的表達，對ALD有較好的預防和治療作用[16]。③貂皮樟總黃酮（TFLC）：胡成穆研究發(fā)現(xiàn)TFLC通過調節(jié)脂質代謝相關指標ADRP，PPARγ和Sir2，達到抗脂質過氧化、減輕脂質在肝臟沉積、降血糖、抗炎和肝臟保護的作用[17]。④槲皮素：揭琴豐研究發(fā)現(xiàn)槲皮素來源于黃酮類化合物，具有顯著的抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡等效應，其通過誘導肝臟I 型血紅素氧合酶（HO-1）的基因表達，進一步顯示出抗氧化活性的能力，對ALD具有明顯的保護作用[18]。⑤咖啡因（caffeine）：管文婕研究發(fā)現(xiàn) caffeine通過抗脂質過氧化、抑制炎性細胞因子以及減少肝組織生脂基因表達，對酒精性肝損傷具有一定的保護作用[19]。⑥西藥治療：關于ALD西藥治療的臨床研究顯示：還原型谷胱甘肽、多烯磷酯酰膽堿、美他多辛、川芎嗪、雙環(huán)醇、思美泰、水飛薊素、當飛利肝寧膠囊、復方甘草酸苷、優(yōu)思弗等治療酒精肝病療效顯著。⑦中醫(yī)藥治療：小柴胡湯、自擬舒肝茶、護肝醒脾湯、逍遙散、清化瘀毒方、茵芩清肝湯、化肝湯1號、運脾清肝湯均有保護肝細胞，對早期酒精肝病具有一定的防治作用。

肝移植：有經驗的成癮行為管理專家參與下，在明確診斷并且謹慎評估后，重度ALD患者或者嚴重AC（Child C級）患者需考慮肝移植治療，肝移植前要求患者應有良好的精神狀況，戒酒至少3個月，AC患者在肝移植后的5年和10年生存率和其他病因接受肝移植者相似[20]。

結語

綜上所述，ALD作為一種世界范圍內廣泛存在的疾病之一，發(fā)病機制受多方面因素的影響，與環(huán)境、習慣、遺傳等息息相關，目前ALD的發(fā)病機制尚不十分明確，治療措施也相應受到制約，但大量研究支持氧化應激和脂質過氧化機制是導致肝損傷的重要途徑之一，隨著不斷深入研究ALD的發(fā)病機制，有助于我們認清疾病的本質，并制定出行之有效的治療方案以及預防措施，為我們在預防酒精肝病、逆轉肝細胞損傷、延緩其病程等方面提供有力的依據(jù)。我國是酒文化的發(fā)祥地，美酒用來“祀天地、祭宗廟、奉佳賓”，適量的飲酒使人心情愉悅，對健康并無明顯損害，甚至對某些疾病還有一定的預防及治療作用。隨著經濟水平的提高及生活方式的改變，酒精濫用逐漸對社會安寧和人類健康開始產生威脅。據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，全球范圍內每年死于酒精濫用的人數(shù)已達到3.2%，在我國由于酒精所致肝病的發(fā)病率也日漸上升，酒精肝病已成為繼病毒性肝炎后導致肝損傷的第二大病因，嚴重危害了人類的健康。本文就酒精肝病的發(fā)病機制及治療方法兩方面的進展作一個歸納。

參考文獻

[1]陳灝珠.實用內科學.北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：1846.

[2]Freeman TL，Tuma DJ，Thiele GM，et al.Recent advances in alco-hol-induced adduct formation[J].Alcohol Clin Exp Res，2005，29（7）：1310-1316.

[3]Koivisto H，Hietala J，Anttila P，et al.Co-occurrence of IgA anti-bodies against ethanol metabolites and tissue transglitaminase in al-cohol consumers： correlation with proinflammatory cytokines andmarkera of fibrogenesis[J].Dig Dis Sci，2008，53（2）：500-505.

[4]Potter JJ，Womak L，Mezey E，et al.Transdiferentation of rat he-patic steuate cells results in leptin expression.Biochem BiophysRes Co，1998，244：178-182.

[5]姜云美.128例酒精性肝硬化臨床觀察.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報，2001（1）：50-51.

[6]Enomoto N，Takei Y，Yamashina S，et al.Anti-inflamma-tory strategies in alcoholic steatohepatitis[J].Gastroenterol Hepa-tol，2007，22（Suppl l）：559.

[7]Ikejima K，Honda H，Take Y，et al.Leptin augments profibmgen-ic response in the liver throngh upregulation of TGF-p.Heptolo-gy，2000（32）：301.

[8]Ikejima K，Takei Y，Honda H，et al.Leptin receptor-mediatedsigwaling regulates hepatic profibrogenic and remodeling of ex-tracelluarmatrix in the rat.Gastroenterology，2002，122（5）：1399-1410.

[9]黃順玲，戴水奇，張雪紅，等.湖南省酒精性肝病流行病學調查概況.中國醫(yī)師雜志，2005（7）：426-427.

[10]Saito H，Masuda T，Tashita A，et al.Effect of ethanol on mousehepatitia virus-induced cytotoxicity[J].Gastroenterology，1996，31（5）：679-683.

[11]陳建，趙衛(wèi)東，王敏，等.乙型肝炎病毒對酒精性肝病易感性的影響[J].中華內科雜志，2005，44（8）：611-612.

[12]夏正亞.酒精性肝病[J].中國實用醫(yī)藥，2009，12（36）：245-246.

[13]范建高，曾民德.脂肪性肝病.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：85-411.

[14]Griffith CM，Schenker S.The role of nutritional therapy inalcoholic liver disease.Alcohol Res Health，2006，29：296-306.

[15]許傳芹.a-酮戊二酸對酒精性肝病的干預作用及其相關機制研究[D].浙江大學，2012.

[16]付強強.大蒜油對小鼠酒精性脂肪肝防治作用的實驗研究[D].山東大學，2011.

[17]胡成穆.豹皮樟總黃酮對酒精性脂肪肝大鼠防治作用及部分機制研究[D].安徽醫(yī)科大學，2011.

[18]揭琴豐.槲皮素/HO-1/膽紅素系統(tǒng)對大鼠原代肝細胞酒精性損傷的保護作用[D].華中科技大學，2011.

[19]管文婕.咖啡因經腺苷A2A受體介導的cAMP/PKA/Src/ERK1/2/p38MAPK信號轉導通路抑制乙醛誘導的HSC-T6 增殖活化的作用研究[D].安徽醫(yī)科大學，2012.

[20]Murray KF，Carithers RLJR.AASLD practice guidelines：evaluation of the patient for liver transplanation[J].Hepatology，2005，41：1407-32.