上海地區(qū)單中心住院兒童難治性肺炎支原體肺炎相關(guān)因素分析

陸愛珍 楊皓偉 王傳凱 錢莉玲 張曉波 王立波

·論著·

上海地區(qū)單中心住院兒童難治性肺炎支原體肺炎相關(guān)因素分析

陸愛珍1楊皓偉1王傳凱 錢莉玲 張曉波 王立波

目的 分析普通肺炎支原體肺炎(MPP)進(jìn)展為難治性MPP的相關(guān)因素，為早期識(shí)別難治性MPP提供參考。方法 采集2012年9月至2013年8月復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院住院的MPP且排除了其他常見病毒和細(xì)菌感染的病例，分為難治性MPP組和普通MPP組。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)收集與難治性MPP相關(guān)的指標(biāo)，采集入院次日相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、入院3 d內(nèi)采集胸部X線和CT資料；以單因素和多因素分析進(jìn)展為難治性MPP的相關(guān)因素。結(jié)果 653例MPP患兒進(jìn)入分析，占同期收治肺炎患兒的51.9%(653/1 257例)。難治性MPP組300例，男171例；普通MPP組353例，男221例。①單因素分析顯示，難治性MPP組年齡顯著高于普通MPP組，(66.8 ± 37.5)vs(51.4 ± 34.4)月齡，>3歲的比例也顯著高于普通MPP組(234/300vs224/353，P<0.01)。難治性MPP組發(fā)熱時(shí)間和住院天數(shù)均顯著高于普通MPP組(P均<0.01)；CK、LDH、HBDH、ALT、AST、CRP、PCT和IL-6水平難治性MPP組均顯著高于普通MPP組；難治性MPP組肺滲出面積評(píng)分顯著高于普通MPP組，(1.95±1.12)vs(1.55±0.97)，P<0.01。②選擇單因素分析后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)指標(biāo)行逐步Logistic回歸分析，發(fā)熱天數(shù)(OR=1.954,95%CI:1.403～2.722)、血清LDH水平(OR=1.009,95%CI:1.001～1.018)和肺滲出面積評(píng)分(OR=2.422,95%CI:1.111～5.279)是難治性MPP的獨(dú)立相關(guān)因素。結(jié)論 肺炎支原體已成為社區(qū)獲得性肺炎住院患兒的主要病原體，難治性MPP病例常發(fā)生于3歲以上兒童。疾病早期存在持續(xù)高熱、肺部滲出面積大、血清LDH水平增高是進(jìn)展為難治性MPP的獨(dú)立相關(guān)因素。

肺炎支原體； 難治性肺炎支原體肺炎； 相關(guān)因素； 兒童

肺炎支原體(Mp)是引起人類非典型性肺炎和許多呼吸道疾病的病原體之一。Mp呈全球性分布，肺炎支原體肺炎(MPP)每2～6年可引起一次全球暴發(fā)流行[1]，人群普遍易感。在社區(qū)獲得性肺炎(CAP)中10%～30%由Mp引起[2]。一項(xiàng)CAP的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示Mp的感染率已超過肺炎鏈球菌，成為成人CAP首要致病菌[3]。盡管Mp感染大部分是自限性疾病，僅有部分感染患兒需要住院治療[1]，但近年來Mp感染的危重病例不斷增多，危重病例造成的后遺癥如肺不張、支氣管擴(kuò)張、閉塞性細(xì)支氣管炎、肺間質(zhì)纖維化、肺蛋白沉積癥、腦炎并發(fā)癥和慢性腎病等嚴(yán)重?fù)p害了患兒的生活質(zhì)量。在臨床上如能早期識(shí)別Mp感染難治性病例，并給予早期干預(yù)可顯著降低Mp感染的后遺癥，提高危重患兒生活質(zhì)量。目前國內(nèi)相關(guān)難治性MPP危險(xiǎn)因素的分析多為回顧性研究，相關(guān)因素報(bào)告差異較大和觀察時(shí)間不統(tǒng)一，特別是影像學(xué)測(cè)量偏倚較大，結(jié)果偏倚的可能性較大。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 復(fù)習(xí)文獻(xiàn)盡可能收集難治性MPP潛在的相關(guān)因素，采集在復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)住院且次日Mp檢測(cè)陽性，并排除其他常見病原感染的肺炎患兒，統(tǒng)一截取入院次日采集的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室和入院3 d內(nèi)影像學(xué)指標(biāo)，分為難治性MPP組和普通MPP組，以單因素和多因素分析進(jìn)展為難治性MPP的相關(guān)因素。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 難治性MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①符合MPP的診斷；②經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物正規(guī)治療7 d及以上，臨床癥狀加重、仍持續(xù)發(fā)熱、肺部影像學(xué)所見加重者。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 2012年9月至2013年8月在我院住院的MPP患兒，并符合以下條件：①入院次日Mp檢測(cè)陽性，血清Mp-IgM陽性(滴度>1∶320)或鼻咽分泌物Mp-DNA陽性；②入院次日鼻咽分泌物細(xì)菌培養(yǎng)和其他病原學(xué)檢查(呼吸道合胞病毒、腺病毒、副流感病毒、流感病毒、偏肺病毒、沙眼衣原體DNA、肺炎支原體DNA)陰性；③入院次日外周血EB病毒和血培養(yǎng)陰性。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并慢性基礎(chǔ)性疾病，如先天性心臟病、慢性腎炎、腎病綜合征、自身免疫性疾病和免疫缺陷?。虎诮谑褂妹庖咭种苿┱?如糖皮質(zhì)激素、雷公藤多苷等)。

1.5 Mp檢測(cè)方法 Mp-IgM 采用SeroMPTMIgM 檢測(cè)試劑盒(酶聯(lián)免疫法)，按照說明書操作進(jìn)行檢測(cè)；Mp-DNA檢測(cè)采用肺炎支原體核酸擴(kuò)增熒光檢測(cè)試劑盒(上海申友生物有限公司)進(jìn)行檢測(cè)， >2 500 copies·mL-1為陽性結(jié)果。

1.6 相關(guān)因素的采集和定義 復(fù)習(xí)文獻(xiàn)[5～11]共總結(jié)20余項(xiàng)與難治性MPP相關(guān)因素，編制病例登記表，逐項(xiàng)截取上述相關(guān)因素，20項(xiàng)相關(guān)因素包括①性別、年齡、入我院前發(fā)熱天數(shù)、住院天數(shù)；②入院3 d內(nèi)的胸部X線和(或)CT影像學(xué)資料，根據(jù)MPP的影像學(xué)特點(diǎn)分為：滲出、間質(zhì)病變、肺門淋巴結(jié)改變、大葉性肺實(shí)變和肺不張、胸腔積液和肺壞死，對(duì)于滲出病變部位采用右上肺、右中肺、右下肺、左上肺，左中肺和左下肺進(jìn)行描述，滲出面積采用評(píng)分法[12]進(jìn)行描述，每個(gè)部位面積評(píng)分為1分；③肺外發(fā)現(xiàn)：住院過程中觀察到的Mp感染相關(guān)的皮疹(除外藥疹)，淺表淋巴結(jié)腫大(查體檢出的既往未被發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)腫大)，肝功能損害(病程中B超證實(shí)伴肝功能指標(biāo)異常)，腦病(住院期間精神狀態(tài)改變，譫妄或意識(shí)模糊)；④病原負(fù)荷量：入院次日清晨鼻咽分泌物標(biāo)本Mp-DNA和血清Mp-IgM；⑤入院次日清晨實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血常規(guī)，CRP，ALT，AST，心肌酶譜(CK, CK-MB, LDH, HBDH)，PCT，IL-6和ESR。

1.7 質(zhì)量控制 ①我院呼吸科病房入院患兒臨床常規(guī)為入院次日完成相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查(鼻咽分泌物、血清Mp-IgM等)，入院3 d內(nèi)完成影像學(xué)檢查；②在本文病例收集結(jié)束后，統(tǒng)一調(diào)閱相關(guān)病例影像學(xué)資料，由我院放射科1名影像學(xué)主治醫(yī)生在不知曉患兒臨床信息的情況下閱片和評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 653例MPP患兒進(jìn)入分析(圖1)，占同期收治的肺炎患兒的51.9%(653/1 257)。難治性MPP組300例，男171例；普通MPP組353例，男221例。兩組性別構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.15)。

2.2 難治性MPP組相關(guān)因素的單因素分析 表1顯示，難治性MPP組年齡顯著高于普通MPP組,(66.8 ± 37.5)vs (51.4 ± 34.4)月齡，>3歲的比例也顯著高于普通MPP組(234/300vs224/353，P<0.01)。難治性MPP組發(fā)熱時(shí)間和住院天數(shù)均顯著高于普通MPP組(P均<0.01)。肺外發(fā)現(xiàn)，兩組肝功能損害發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(8/353vs33/300,P<0.01),皮疹、淋巴結(jié)腫大的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。難治性MPP組IgM≥1∶1 280比例和Mp-DNA也顯著高于普通MPP組(P均<0.01) 。 難治性MPP組的CK、LDH、HBDH、ALT、AST、PLT、CRP、PCT和IL-6水平均顯著高于普通MPP組。

圖1 病例納入和排除流程圖

Fig 1 Flow chart of inclusion and exclusion of patients

VariablesUMPP(n=353)RMPP(n=300)χ2/t/ZPSex(M/F)221/132171/1292．120．15Age/months51．4±34．466．8±37．56．350．00<1year43(12．2)24(8．0)16．540．00-3years86(24．4)42(14．0)≥3years224(63．4)234(78．0)ClinicalfindingsDurationoffever/d4．7±3．512．±8．613．820．00Hospitalization/d7．1±3．59．6±5．44．540．00Extra?pulmonaryfindingRash8(2．3)5(1．7)0．300．78Lymphadenopathy3(0．8)2(0．7)2．560．25Liverimpairment8(2．3)33(11．0)21．020．00Encephalopathy04(1．3)1．040．42MploadingIgM≥1∶320195(55．2)91(30．3)47．380．00-1∶64073(20．7)69(23．0)≥1∶128085(24．1)140(46．7)Log(copies)6．15±1．336．44±1．192．650．01LaboratoryfindingsCK/U·L-172(52-105)74(44-129)-1．180．85CK?MB/U·L-125(19．8-33．0)24(18．8-33．2)-0．840．40LDH/U·L-1304±78449±2589．320．00HBDH/U·L-1249±69357±2337．680．00ALT/U·L-112．4±18．223．2±42．83．950．00AST/U·L-121．9±20．730．1±28．74．020．00WBC/×109·L-18．2±4．08．6±3．80．640．11CRP/mg·L-17(7-11)13(7-38)-6．860．00ESR/mm·h-128．2±20．040．8±23．46．360．00PCT/ng·L-10．05(0．03-0．09)0．09(0．05-0．21)-7．210．00IL?6/pg·mL-17．3(3．0-13．6)14．4(5．0-34．1)-4．380．00

Notes RMPP:refractorymycoplasmapneumoniaepneumonia; UMPP: usualmycoplasmapneumoniaepneumonia; M/F: male/female

483例MPP患兒入我院3 d內(nèi)行胸部X線和(或)CT檢查，其中普通MPP組242例，難治性MPP組241例。兩組均以滲出性病變?yōu)橹?，均為右下肺滲出最多(分別為56.8%和44.2%)，其次是左下肺(分別為49.0%和41.3%)。難治性MPP組肺滲出面積評(píng)分顯著高于普通MPP組(1.95±1.12)vs(1.55±0.97)，P<0.01。兩組肺間質(zhì)病變的發(fā)生率分別為34.4%和47.9%，難治性MPP組觀察到大葉性肺實(shí)變不張38例，中等量以上的胸腔積液 56例，壞死性肺炎3例(表2)。

表2 難治性MPP組和普通MPP組影像學(xué)特征比較[n(%)]

Tab 2 Comparison of characteristics of chest images of subjects with RMPP and UMPP[n(%)]

VariablesUMPP(n=242)RMPP(n=241)χ2PLocationofinfiltrationRight?up73(30．2)79(32．8)0．380．54Right?mid37(15．3)60(24．9)6．940．01Right?down107(44．2)137(56．8)7．710．01Left?up45(18．6)47(19．5)0．060．81Left?mid15(6．2)30(12．4)5．580．02Left?down100(41．3)118(49．0)2．840．09Infiltrationarea1．55±0．971．95±1．124．010．00Interstitialchanges116(47．9)83(34．4)9．070．00Pulmonaryhilarlymph?nodesenlargement9(3．7)16(6．6)2．010．15Lobarlungconsolidationandatelectasis038(15．8)41．30．00Pleuraleffusion056(23．2)63．50．00Pulmonarygangrene03(1．2)3．020．08

Notes RMPP:refractorymycoplasmapneumoniaepneumonia; UMPP: usualmycoplasmapneumoniaepneumonia

2.3 難治性MPP相關(guān)因素的Logistic回歸 選擇單因素分析后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)(臨床、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué))行逐步Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)發(fā)熱天數(shù)(OR=1.954,95%CI:1.403～2.722,P=0.000)、血清LDH水平(OR=1.009,95%CI:1.001～1.018,P=0.029)和肺滲出面積評(píng)分(OR=2.422,95%CI:1.111～5.279,P=0.026)是難治性MPP的獨(dú)立相關(guān)因素。

3 討論

本研究采集MPP病例行難治性MPP的相關(guān)因素分析，在設(shè)計(jì)和實(shí)施時(shí)充分考慮了研究中可能的偏倚和混雜因素，主要體現(xiàn)在：①我院呼吸科臨床常規(guī)為入院次日行鼻咽分泌物細(xì)菌培養(yǎng)和其他病原學(xué)檢查，并行血培養(yǎng)，較好的保證了納入的病例為單一Mp感染的患兒；②本文觀察的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均在入院次日采集，對(duì)早期判斷MPP病情的嚴(yán)重程度有重要意義；③僅采集入院3 d內(nèi)的影像學(xué)檢查資料，且在研究結(jié)束后由放射科專人盲法讀片，降低了可能的測(cè)量偏倚。因此本文結(jié)果可以較好的描述難治性MPP的相關(guān)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，因單一MPP住院的患兒占全年肺炎住院患兒的51.9%，是我院住院肺炎患兒的首要病原。近年來，Mp的感染率全球范圍內(nèi)呈增高趨勢(shì)，尤其是亞洲地區(qū)Mp感染發(fā)生率和重癥肺炎發(fā)生率遠(yuǎn)高于歐美[13～19]。一項(xiàng)亞洲范圍內(nèi)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，Mp感染引起的CAP占12.2%[16]。一項(xiàng)兒童呼吸道感染的調(diào)查顯示Mp在呼吸道感染中占19.1%[15]。本研究顯示，單一MPP患兒，男童構(gòu)成比高于女童，與中國杭州地區(qū)的調(diào)查結(jié)果相似[20]，但也有研究顯示MPP無性別差異[21]。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)難治性MPP組>3歲患兒占78%，與既往的研究結(jié)果相似[20,22]?？赡茉蚺c3歲以上兒童入托后容易感染Mp，且大年齡兒童由于免疫系統(tǒng)發(fā)育相對(duì)完善，Mp感染后易于激發(fā)過強(qiáng)的免疫反應(yīng)，造成免疫損傷。

本文難治性MPP組發(fā)熱時(shí)間和住院天數(shù)顯著高于普通MPP組，皮疹、淋巴結(jié)腫大兩組分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，難治性MPP組肝功能損害情況較普通MPP組嚴(yán)重。值得一提的是本文難治性MPP組有4例合并腦病。Mp感染的肺外表現(xiàn)可累及全身任何一個(gè)器官[23～28]，引起急性期損傷甚至死亡，部分患兒可能會(huì)留下后遺癥[29,30]。Mp感染肺外表現(xiàn)的機(jī)制與支原體觸發(fā)過強(qiáng)的免疫反應(yīng)有關(guān)，另外，近年來提出的血管炎性/閉塞性損傷可能是Mp感染肺外表現(xiàn)的重要機(jī)制[31]。其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的單因素分析顯示，Mp-IgM、Mp-DNA與難治性MPP有一定關(guān)聯(lián)，提示MPP嚴(yán)重程度與病原載量呈明顯的量效關(guān)系；此外，LDH、HBDH水平與難治性MPP組有一定的相關(guān)性，LDH是糖酵解途徑中一種重要的酶，被認(rèn)為是肺間質(zhì)性疾病中的重要血清學(xué)指標(biāo)[32,33]，HBDH是LDH活性的間接反映，兩者水平的增高提示有發(fā)展為難治性Mp肺炎的趨向，炎癥相關(guān)指標(biāo)在難治性MPP組均呈顯著高于普通MPP組的趨勢(shì)，提示在難治性MPP的早期，強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)可能參與了MPP病情進(jìn)展。Logistic 回歸分析僅篩選出LDH為相關(guān)因素，考慮可能由于上述炎癥因子之間存在一定的生物學(xué)相關(guān)性，因此未進(jìn)入最終的回歸模型。

普通MPP組和難治性MPP組肺滲出部分均以右下葉最多，其次是左下葉，與文獻(xiàn)報(bào)道較為一致[34]；難治性MPP組的肺滲出面積評(píng)分顯著高于普通MPP組，兩組累及間質(zhì)的病例均較多(34.4%vs47.9%)。有研究顯示[35]，MPP的影像學(xué)表現(xiàn)早期為支氣管壁的增厚、肺門淋巴結(jié)增大、片狀模糊影和節(jié)段實(shí)變，難治性MPP可出現(xiàn)大葉實(shí)變不張、胸腔積液和肺壞死。本文病例資料顯示，難治性MPP組中大葉性肺實(shí)變不張、胸腔積液、肺壞死和肺門淋巴結(jié)增大的比例較普通MPP組顯著增多，與文獻(xiàn)[35]報(bào)道一致。另外，該研究提示早期的胸部CT形態(tài)學(xué)特征如氣管壁的增厚和小葉結(jié)節(jié)樣改變對(duì)是否進(jìn)展為難治性MPP無預(yù)測(cè)作用[35]。而關(guān)于早期炎癥滲出面積與難治性MPP的相關(guān)性研究甚少，本文單因素分析發(fā)現(xiàn)肺滲出面積評(píng)分與進(jìn)展為難治性MPP相關(guān)，進(jìn)一步Logistic 回歸顯示肺滲出面積評(píng)分是難治性MPP的獨(dú)立相關(guān)因素。

本研究的不足與局限性：兒童無法完全配合，僅取鼻咽部分泌物，其檢測(cè)結(jié)果不能完全取代肺內(nèi)分泌物的病原情況。

綜上所述，Mp已成為CAP住院患兒的主要病原體，重癥病例常發(fā)生于3歲以上兒童。疾病早期存在持續(xù)高熱、肺部滲出面積大、血清LDH增高是進(jìn)展為難治性MPP的獨(dú)立相關(guān)因素，應(yīng)早期積極干預(yù)，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。

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(本文編輯：丁俊杰)

The associated factors of refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in hospitalized children in a mono-center in Shanghai

LUAi-zhen1,YANGHao-wei1,WANGChuan-kai,QIANLi-ling,ZHANGXiao-bo,WANGLi-bo

(DepartmentofRespiratory,Children′sHospitalofFudanUniversity,Shanghai, 201102,China; 1hasequalcontributiontothisstudy)

Corresponding Author：ZHANG Xiao-bo，E-mail: zhangxiaobo0307@163.com; WANG Li-bo，E-mail:wanglbc@163.com

ObjectiveTo analyze the associated factors of refractoryMycoplasmapneumoniae(Mp) pneumonia.MethodsThe cases of Mono-Mp pneumonia admitted in Children′s Hospital of Fudan University from September 2012 to August 2013 were collected, and divided into two groups, refractory Mp pneumonia(RMPP) and usual Mp pneumonia(UMPP) . Laboratory outcomes collected by literature review were performed on the next day of admission. Chest X-ray and/or CT data were also collected in the first 3 days after admission. The laboratory outcomes and chest images were analyzed for the associated factors of refractory Mp pneumonia by univariate and multivariate logistic regression analysis.Results653 cases of Mono-Mp pneumonia were collected, covered 51.7% (653/1257) of the total number of pneumonia. There were 300 cases in refractory pneumonia group, 171 boys and 129 girls. And there were 353 cases in normal pneumonia group, 221 boys and 132 girls. ①Univariate analysis showed the age in RMPP group was significantly higher than that of UMPP group, (66.8 ± 37.5)vs(51.4 ± 34.4) months,P<0.01; the proportion of cases over 3 years old in RMPP group was also significantly higher than that in UMPP group (234/300vs224/353,P<0.01); the hospitalized days and febrile days in RMPP group were significantly higher than those in UMPP group (P<0.01, respectively); laboratory outcomes in RMPP group, CK, LDH, HBDH, ALT, AST, CRP, PCT, IL-6, were significantly higher than those in UMPP group (P<0.01, respectively); infiltration area of chest images in RMPP was significantly greater than that in UMPP, (1.95 ± 1.12)vs(1.55 ± 0.97),P<0.01. ② Those significant outcomes in univariate analysis were chosen to perform stepwise logistic regression, and the analysis showed that febrile days (OR=1.954,95%CI:1.403-2.722), serum LDH level (OR=1.009,95%CI:1.001-1.018), and infiltration area of chest images (OR=2.422,95%CI:1.111-5.279) were the independent associated factors of RMPP. ConclusionMp became a major pathogen of hospitalized children with CAP. Severe cases often occurred in children over 3 years old. The persistent fever, the large area of infiltration in chest images, high level of serum LDH in the early stage suggested that it may progress into severe pneumonia.

Mycoplasmapneumoniae； Refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia； Associated factors; Children

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院呼吸科 上海，201102；1 共同第一作者

張曉波，E-mail: zhangxiaobo0307@163.com；王立波，E-mail:wanglbc@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2014.06.003

2014-07-03

2014-11-27)