地西泮預(yù)防熱性驚厥復(fù)發(fā)的療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析

李少軍 譚利平 許 峰 郭鵬飛 鄒 慶 何富香 周 璟

·論著·

地西泮預(yù)防熱性驚厥復(fù)發(fā)的療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析

李少軍 譚利平 許 峰 郭鵬飛 鄒 慶 何富香 周 璟

目的 采用Meta分析方法評(píng)價(jià)間歇使用地西泮預(yù)防熱性驚厥(FS)復(fù)發(fā)的療效及安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library(2014年第7期)、PubMed、EMBASE、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，收集使用地西泮預(yù)防兒童FS復(fù)發(fā)的RCT文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均為建庫至2014年7月。由2位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)和評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量。根據(jù)FS復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素行亞組分析。采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 9篇RCT文獻(xiàn)(n=1 578)進(jìn)入Meta分析。納入文獻(xiàn)的隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏和盲法為高度偏倚，選擇性報(bào)告研究結(jié)果、結(jié)果的完整性和其他偏倚來源為低度偏倚。①隨訪6個(gè)月地西泮組與對(duì)照組FS復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=0.62(95% CI：0.34～1.13),P=0.12；RD=-0.07(95%CI:-0.16～0.02)；對(duì)FS復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素行亞組分析：地西泮低危險(xiǎn)亞組與對(duì)照組FS復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=0.69(95%CI：0.40～1.21),P=0.20，中危險(xiǎn)亞組與高危險(xiǎn)亞組FS復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，RR分別為0.31(95%CI：0.15～0.62)和0.24(95%CI：0.10～0.56)。②隨訪12和24個(gè)月地西泮組FS復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，RR分別為0.59(95%CI：0.38～0.91)和0.54(95%CI:0.37～0.78)；RD分別為-0.12(95%CI：-0.22～-0.02)和-0.17(95%CI:-0.27～-0.07)。對(duì)FS復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素行亞組分析：地西泮低危險(xiǎn)亞組與對(duì)照組FS復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR分別為0.81(95% CI:0.47～1.42)和0.71(95%CI：0.45～1.11)，中危險(xiǎn)亞組與高危險(xiǎn)亞組FS復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，12個(gè)月： RR分別為0.39(95% CI:0.20～0.75)和0.27(95%CI:0.13～0.58)；24個(gè)月：RR分別為0.43(95%CI：0.24～0.77)和0.35(95%CI：0.19～0.62)。③納入文獻(xiàn)均無地西泮嚴(yán)重不良事件的報(bào)告。結(jié)論 地西泮間歇給藥可有效降低12和24個(gè)月FS復(fù)發(fā)率，對(duì)于FS中高危人群顯示出較好療效的趨勢，但仍需進(jìn)一步補(bǔ)充研究明確。

熱性驚厥； 地西泮； 抗驚厥藥物； 兒童； Meta分析； 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

熱性驚厥(FS)為發(fā)生在嬰幼兒期伴有發(fā)熱的驚厥發(fā)作[1～3]。對(duì)于具有FS復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的患兒，建議使用預(yù)防性抗驚厥藥物(ACD)治療以減少驚厥發(fā)生[4]。目前常用的ACD有苯巴比妥、氯巴占、地西泮和丙戊酸；苯巴比妥和氯巴占不良反應(yīng)較大，在兒科應(yīng)用較少，已有Meta分析[5]顯示丙戊酸對(duì)預(yù)防FS發(fā)作并無顯著作用。既往的Meta分析顯示，間歇性口服地西泮可顯著降低隨訪24和48個(gè)月FS的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)，RR分別為0.67(95%CI:0.48～0.94)和0.61(95%CI:0.15～0.89)，但隨訪6、12和72個(gè)月未有陽性結(jié)果；間歇性直腸給予地西泮可降低隨訪6、12和36個(gè)月FS的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)，RR分別為0.60( 95% CI:0.41～0.86)、0.65(95% CI:0.49～0.87)和0.36(95% CI:0.18～0.71),但24個(gè)月未有陽性發(fā)現(xiàn)，不同隨訪時(shí)點(diǎn)結(jié)果的不一致考慮與該Meta分析納入文獻(xiàn)量較少有關(guān)；同時(shí)該Meta分析未對(duì)FS危險(xiǎn)因素行分層分析，也未納入中文發(fā)表的文獻(xiàn)。為此本研究進(jìn)一步檢索文獻(xiàn)，對(duì)該Meta分析進(jìn)行更新，為臨床應(yīng)用地西泮預(yù)防FS提供可資參考的證據(jù)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①RCT或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②中文或英文文獻(xiàn)；③年齡6個(gè)月至5歲；④研究對(duì)象為首發(fā)FS或既往有FS史且接受地西泮預(yù)防治療(地西泮組)，對(duì)照組予安慰劑或空白對(duì)照；⑤地西泮的給藥方式為直腸或口服；⑥排除僅有摘要，且無法提取本文結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)，聯(lián)系作者未予回復(fù)的文獻(xiàn)；⑦同一機(jī)構(gòu)發(fā)表的系列文獻(xiàn)，選取數(shù)據(jù)最完整者。

1.2 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：治療開始后隨訪6、12、24和>24個(gè)月FS復(fù)發(fā)次數(shù)。次要結(jié)局指標(biāo)：地西泮相關(guān)的不良事件，如易激惹、多動(dòng)、思睡和認(rèn)知功能異常等。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library(2014年第7期)、PubMed、EMBASE、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫以及臨床試驗(yàn)注冊平臺(tái)(clinicaltrial.gov)，檢索時(shí)限均為建庫至2014年7月31日。手工檢索已發(fā)表的資料及會(huì)議論文，并回溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞為熱性驚厥、抗驚厥藥物、地西泮。英文檢索詞為febrile seizure；seizure, febrile；febrile convulsion seizure；diazepam；anticonvulsants；antiepilep*；randomised controlled trial。以PubMed數(shù)據(jù)庫為例，檢索式如下：

#1 Search seizures, febrile[MeSH Terms]

#2 Search ((((("febrile seizure"[Title/Abstract]) OR "Seizure, Febrile"[Title/Abstract]) OR "Febrile Convulsion Seizure"[Title/Abstract]) OR "Febrile Convulsion Seizures"[Title/Abstract]) OR "Seizure, Febrile Convulsion"[Title/Abstract]) OR "Febrile Fit"[Title/Abstract]

#3 Search (#1 OR #2)

#4 Search diazepam[MeSH Terms]

#5 Search diazepam[Title/Abstract])

#6 Search anticonvulsants[MeSH Terms]

#7 Search (anticonvulsant*[Title/Abstract]) OR antiepilep*[Title/Abstract]

#8 Search (#4 OR #5 OR #6 OR #7)

#9 Search (#3 AND #8)

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)由李少軍和譚利平獨(dú)立完成，如遇分歧則共同討論解決或由許峰裁決。

首先閱讀文題排除明顯不符合的文獻(xiàn)后，再根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，對(duì)于不確定的文獻(xiàn)獲取全文。

制定資料提取表，截取以下內(nèi)容：①一般資料：第一作者、發(fā)表日期、文獻(xiàn)來源、文獻(xiàn)題目；②研究特征：研究設(shè)計(jì)類型，研究對(duì)象的一般情況，各組的基線情況和干預(yù)措施；③主要和次要結(jié)局指標(biāo)。

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的6條標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)方法，分配隱藏，對(duì)試驗(yàn)實(shí)施者、研究對(duì)象和結(jié)果測量者的盲法，選擇性報(bào)告研究結(jié)果、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性和其他偏倚來源，評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)或率差(RD)及其95%CI作為效應(yīng)量。首先采用χ2檢驗(yàn)對(duì)文獻(xiàn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1,I2<50%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.1,I2≥50%)，首先分析異質(zhì)性來源，若無臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。對(duì)無法定量合并或小概率事件發(fā)生率的測量指標(biāo)，行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)821篇， 9篇RCT文獻(xiàn)[6～14](6篇英文，3篇中文)進(jìn)入Meta分析(圖1)。

2.2 文獻(xiàn)基本信息 9篇文獻(xiàn)共納入1 578例患兒。文獻(xiàn)[6,10]對(duì)FS復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素進(jìn)行了描述(具有0～1、2和3條危險(xiǎn)因素分別為復(fù)發(fā)低危、中危和高危)。5篇文獻(xiàn)[7,11～14]未說明納入FS的類型。納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

Notes ①recurrence rate during 6 months; ②recurrence rate during 12 months; ③recurrence rate during 24 months; ④recurrence rate after 24 months; ⑤adverse drug reaction

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 文獻(xiàn)[7,8]描述了隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法，文獻(xiàn)[7]采用了分配隱藏；文獻(xiàn)[7]對(duì)研究對(duì)象實(shí)施盲法，文獻(xiàn)[7,10]對(duì)結(jié)局測量者采用盲法；文獻(xiàn)[9]存在結(jié)果數(shù)據(jù)不完整性，均未選擇性報(bào)告研究結(jié)果，文獻(xiàn)[12]存在其他偏倚來源。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 隨訪6個(gè)月FS復(fù)發(fā)率 5篇文獻(xiàn)[6～10](n=1 081)報(bào)告了隨訪6個(gè)月地西泮組與對(duì)照組FS復(fù)發(fā)率。文獻(xiàn)間具異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示(圖2)，地西泮組FS復(fù)發(fā)率與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=0.62(95%CI：0.34～1.13),P=0.12；RD=-0.07(95%CI:-0.16～0.02)。

圖2 地西泮組與對(duì)照組隨訪6個(gè)月FS復(fù)發(fā)率比較的Meta分析

Fig 2 Meta-analysis of comparisons of febrile seizure recurrence rate between diazepam and control groups at 6 months

文獻(xiàn)[6,10]報(bào)道了FS不同復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素亞組的復(fù)發(fā)率，行亞組分析，文獻(xiàn)間具同質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示(圖3)，地西泮低危險(xiǎn)亞組與對(duì)照組FS復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=0.69(95%CI：0.40～1.21),P=0.020，地西泮中危險(xiǎn)亞組與高危險(xiǎn)亞組FS復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR分別為0.31(95% CI：0.15～0.62)和0.24(95% CI：0.10～0.56)。

2.4.2 隨訪12個(gè)月FS復(fù)發(fā)率 6篇文獻(xiàn)[6～10,12](n=1 161)報(bào)告了隨訪12個(gè)月地西泮組與對(duì)照組FS復(fù)發(fā)率。文獻(xiàn)間具異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示(圖4)，地西泮組FS復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=0.59(95% CI：0.38～0.91),P=0.02；RD=-0.12(95%CI：-0.22～-0.02)。

對(duì)文獻(xiàn)[6,10]行FS復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素亞組分析，文獻(xiàn)間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示(圖5)，地西泮低危險(xiǎn)亞組與對(duì)照組FS復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=0.81(95% CI:0.47～1.42),P=0.46，地西泮中危險(xiǎn)亞組與高危險(xiǎn)亞組FS復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR分別為0.39(95% CI:0.20～0.75)和0.27(95%CI:0.13～0.58)。

2.4.3 隨訪24個(gè)月FS復(fù)發(fā)率 8篇文獻(xiàn)[6～11,13,14](n=1 371)報(bào)告了隨訪24個(gè)月地西泮組與對(duì)照組FS復(fù)發(fā)率。文獻(xiàn)間具異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示(圖6)，地西泮組FS復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=0.54(95%CI:0.37～0.78)，P=0.001；RD=-0.17(95%CI:-0.27～-0.07)。

文獻(xiàn)[6,10]報(bào)道了FS復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，行亞組分析，文獻(xiàn)間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示(圖7)，地西泮低危險(xiǎn)亞組與對(duì)照組FS復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=0.71(95%CI：0.45～1.11)，地西泮中危險(xiǎn)亞組與高危險(xiǎn)亞組FS復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR分別為0.43(95%CI：0.24～0.77)和0.35(95%CI：0.19～0.62)。

圖3 地西泮不同危險(xiǎn)亞組與對(duì)照組6個(gè)月FS復(fù)發(fā)率比較的Meta分析

Fig 3 Subgroup analysis of comparisons of febrile seizure recurrence rate between diazepam and control groups at 6 months

圖4 地西泮組與對(duì)照組12個(gè)月復(fù)發(fā)率比較的Meta分析

圖5 地西泮不同危險(xiǎn)亞組與對(duì)照組12個(gè)月FS復(fù)發(fā)率比較的Meta分析

Fig 5Subgroup analysis of comparisons of febrile seizure recurrence rate between diazepam and control groups at 12 months

圖6 地西泮組與對(duì)照組24個(gè)月FS復(fù)發(fā)率比較的Meta分析

圖7 地西泮不同危險(xiǎn)亞組與對(duì)照組24個(gè)月FS復(fù)發(fā)率比較的Meta分析

Fig 7Subgroup analysis of comparisons of febrile seizure recurrence rate between diazepam and control groups at 24 months

2.4.4 隨訪>24個(gè)月FS復(fù)發(fā)率 3篇[7,9,10](n=656)報(bào)告了隨訪>24個(gè)月地西泮組與對(duì)照組FS復(fù)發(fā)率。文獻(xiàn)間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，地西泮組FS復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，83/316vs126/340, RR=0.70(95%CI:0.56～0.87)，P=0.002。

2.5 安全性分析 5篇文獻(xiàn)[6,8,12～14]未報(bào)告地西泮治療期間的不良事件數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)[7,10]報(bào)告了地西泮間歇給藥出現(xiàn)思睡(14%)和易激惹(39%)，3例因不良事件退出研究[7]；文獻(xiàn)[9,11]報(bào)告地西泮組出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào),分別為31%和10%，為輕度且短暫的反應(yīng)，停藥或減量后緩解，無嚴(yán)重不良事件報(bào)告。

2.6 異質(zhì)性分析 圖2、4、6顯示文獻(xiàn)[8]FS復(fù)發(fā)率地西泮組高于對(duì)照組 ，故剔除該文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示隨訪6個(gè)月地西泮組與對(duì)照組FS復(fù)發(fā)率的異質(zhì)性為I2=64%,P=0.04，Meta分析結(jié)果為RR=0.50(95% CI：0.28～0.89),P=0.02，與原結(jié)果不一致；隨訪12個(gè)月地西泮組與對(duì)照組FS復(fù)發(fā)率的異質(zhì)性為I2=43%,P=0.14，Meta分析結(jié)果為RR=0.50(95% CI：0.36～0.70),P<0.000 1，與原結(jié)果一致; 隨訪24個(gè)月地西泮組與對(duì)照組FS復(fù)發(fā)率的異質(zhì)性為I2=58%,P=0.03，Meta分析結(jié)果為RR=0.48(95% CI：0.34～0.67),P<0.000 1，與原結(jié)果一致。

2.7 發(fā)表偏倚評(píng)估 對(duì)隨訪24個(gè)月FS復(fù)發(fā)率的文獻(xiàn)行漏斗圖分析，各文獻(xiàn)在漏斗圖兩側(cè)的分布不對(duì)稱(圖8)，可能存在發(fā)表偏倚。進(jìn)一步行Egger's回歸分析顯示，發(fā)表偏倚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.59,95%CI:-12.32～7.50,P=0.574)。

圖8 漏斗圖分析

Fig 8 Punnel plot

3 討論

本文在既有發(fā)表Meta分析(納入5篇RCT文獻(xiàn))[5]的基礎(chǔ)上，通過再次檢索，又納入了4篇相關(guān)文獻(xiàn)。9篇文獻(xiàn)在隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏和盲法上存在中度偏倚，但均未選擇性報(bào)告研究結(jié)果，結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性和其他偏倚來源為低度偏倚，漏斗圖檢驗(yàn)提示無明顯發(fā)表偏倚，本Meta分析的證據(jù)強(qiáng)度偏低，相較于已發(fā)表的Meta分析[5]在文獻(xiàn)質(zhì)量上沒有改善。

FS是否預(yù)防性使用ADC是一個(gè)存在爭論的臨床問題，既往的研究結(jié)論不一致，有研究認(rèn)為FS預(yù)后良好，無論是否進(jìn)行保護(hù)措施[15, 16]；但也有研究證明FS有較高的復(fù)發(fā)率，尤其對(duì)于存在復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的患兒，預(yù)防性給藥可以減少FS復(fù)發(fā)[17, 18]。隨訪6個(gè)月的合并結(jié)果顯示，采用地西泮間歇給藥未減少FS復(fù)發(fā)，隨訪12、24及24個(gè)月以上合并結(jié)果顯示，地西泮預(yù)防FS復(fù)發(fā)有效，RR分別為0.59、0.54和0.70。進(jìn)一步分析RD顯示，有地西泮預(yù)防FS復(fù)發(fā)隨著隨訪時(shí)間增加而降低的趨勢，可減少7%～17% FS患兒的復(fù)發(fā)。本文納入的2篇文獻(xiàn)[6,10]進(jìn)行了FS危險(xiǎn)因素亞組研究，合并結(jié)果提示預(yù)防性使用地西泮對(duì)降低FS低危人群的復(fù)發(fā)率無效，對(duì)FS復(fù)發(fā)的中、高危人群有效，但納入的文獻(xiàn)及病例數(shù)較少，仍需要進(jìn)一步的更大樣本量的研究支持。

分析既有發(fā)表Meta分析[5]的5篇文獻(xiàn)未進(jìn)行FS復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素亞組分析的原因，一是樣本量較小，更新的4篇文獻(xiàn)也沒有行危險(xiǎn)因素的亞組分析，在這點(diǎn)上與原來納入的5篇文獻(xiàn)沒有進(jìn)步，也沒有起到增強(qiáng)作用。

描述性的不良事件數(shù)據(jù)顯示間歇使用地西泮無嚴(yán)重不良事件報(bào)告，提示具有較好的安全性。

本文隨訪6、12和24個(gè)月FS復(fù)發(fā)率的文獻(xiàn)間具有較高的異質(zhì)性，異質(zhì)性分析提示文獻(xiàn)[8]可能是異質(zhì)性的來源，剔除后異質(zhì)性降低，但無法完全消除文獻(xiàn)間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，考慮還與納入研究對(duì)象的特征不同有關(guān)，如FS類型的不一致；此外，還可能與7篇文獻(xiàn)[7～9,11～14]未對(duì)FS復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素行分層研究有關(guān)。

本文的不足之處和局限性：納入的文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高，且存在顯著的異質(zhì)性；FS危險(xiǎn)因素分層分析的文獻(xiàn)僅2篇，結(jié)論需謹(jǐn)慎看待。

結(jié)論：地西泮間歇給藥可有效降低12和24個(gè)月FS復(fù)發(fā)率，對(duì)于FS中、高危人群顯示出較好療效的趨勢，但仍需進(jìn)一步研究明確。

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(本文編輯：丁俊杰)

Efficacy and safety of prophylactic diazepam on the prevention of febrile seizure in children:a systematic review and meta-analysis

LIShao-jun,TANLi-ping,XUFeng,GUOPeng-fei,ZOUQing,HEFu-xiang,ZHOUJing

(DepartmentofEmergencyDepartment,Children'sHospitalofChongqingMedicalUniversity;MinistryofEducationKeyLaboratoryofChildDevelopmentandDisorders;KeyLaboratoryofPediatricsinChongqing;ChongqingInternationalScienceandTechnologyCooperationCenterforChildDevelopmentandDisorders,Chongqing400014,China)

Corresponding Author：TAN Li-ping，E-mail：tanlp0825@163.com

ObjectiveTo systematically review the efficacy and safety of intermittent use of diazepam to prevent recurrence of febrile seizure (FS) using meta-analysis methods.Methods The Cochrane Library (Issue 7, 2014), PubMed, EMBASE, CBM, CNKI, VIP and Wanfang Data were searched for the randomized controlled trails (RCTs) about prophylactic use of dizapam to control FS relapse in children up to July 2014. Two reviewers independently screened literature according to the inclusion and exclusion criteria, extracted data and evaluated the methodological quality of included studies. Then meta-analysis was performed using RevMan 5.2 software, in subjects with low-, moderate- and high-risk of FS recurrence respectively.ResultsNine studies involving 1 578 patients were included. The methodological quality evaluation defined generation of random sequences for randomization, allocation concealment, and blinding as high bias risk; selective result reporting, loss of follow up, and alternative sources of bias as low bias risk. Meta-analysis showed no significant difference in FS recurrence rate in 6-month treatment group and intermittent diazepam compared with the control group (RR=0.62, 95% CI: 0.34 to 1.13,P=0.12；RD=-0.07, 95%CI: -0.16 to 0.02). However, FS relapse rate was markedly decreased at 12 months treatment (RR=0.59, 95%CI: 0.38～0.91,P=0.02; RD=-0.12, 95%CI: -0.22～-0.02) and 24 months treatment (RR=0.54, 95%CI: 0.37 to 0.78,P=0.001；RD=-0.17, 95%CI: -0.27 to -0.07), compared with the control group. The results of subgroup analysis by FS recurrence risk factors indicated that reduced FS recurrence rate was found in the moderate-risk group (6 months: RR=0.31, 95%CI: 0.15 to 0.62,P=0.000 9;12 months: RR=0.39, 95%CI: 0.20 to 0.75 ,P=0.005;24 months: RR=0.43, 95%CI: 0.24 to 0.77,P=0.005) and high-risk group (6 months: RR=0.24, 95%CI: 0.10 to 0.15; 12 months: RR=0.27,P=0.00 09. 95%CI: 0.13 to 0.58,P=0.000 7; 24 months: RR=0.35, 95%CI: 0.19 to 0.62,P=0.000 4) but not in the low-risk group (6 months: RR=0.69, 95%CI: 0.40 to 1.21,P=0.20;12 months: RR=0.81, 95%CI: 0.47 to 1.42,P=0.46;24 months: RR=0.71, 95%CI: 0.45 to 1.11,P=0.14). No serious complications about diazepam was reported in the included studies.ConclusionIntermittent diazepam for 12 months or 24 months can effectively reduce FS recurrence rate, and shows good efficacy for moderate-risk and high-risk patients. Additional high quality studies are still expected to verify the above conclusion.

Febrile seizure; Diazepam; Anticonvulsant drug; Chlidren; Meta-analysis; Randomized controlled trial

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院急診科,兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重慶市兒童發(fā)育重大疾病診治與預(yù)防國際科技合作基地,兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 重慶，410014

譚利平，E-mail:tanlp0825@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2014.06.006

2014-10-03

2014-11-20)