β受體阻滯劑治療嬰幼兒血管瘤有效率和安全性的系統(tǒng)評價和Meta分析

魏豐賢 閻于珂 魏振剛 第伍丹琲 倪 倩 張有成

·論著·

β受體阻滯劑治療嬰幼兒血管瘤有效率和安全性的系統(tǒng)評價和Meta分析

魏豐賢 閻于珂 魏振剛 第伍丹琲 倪 倩 張有成

目的 系統(tǒng)評價β受體阻滯劑(β-R)治療嬰幼兒血管瘤有效性和安全性。方法 計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBASE、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫，收集β-R治療嬰幼兒血管瘤的RCT文獻，檢索時限為建庫至2014年11月。由2位研究者按照納入與排除標準篩選文獻，提取數(shù)據(jù)和評價納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果 17篇RCT進入Meta分析，共納入1 097例患兒(β-R組585例，對照組512例)。①普萘洛爾治療有效率高于潑尼松(OR=6.15, 95%CI：1.69～22.40,P=0.006)；低于激光(OR=0.13, 95%CI：0.02～0.67,P=0.02)；高于Sr-Y敷貼、維生素E、安慰劑等其他干預(yù)措施(OR=22.64, 95%CI：9.16～55.96,P<0.000 01)；與噻嗎洛爾治療有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.64, 95%CI：0.31～1.35,P=0.24)。②噻嗎洛爾+激光治療有效率與激光差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.80,95%CI:0.14～23.37,P=0.65)；噻嗎洛爾有效率高于空白對照(OR=21.80, 95%CI:7.10～66.90,P<0.05)。③普萘洛爾與其他干預(yù)措施(Sr-Y敷貼、維生素E、安慰劑)的總體不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.10, 95%CI；0.67～6.58,P=0.20)，普萘洛爾的不良事件發(fā)生率低于潑尼松(OR=0.20, 95%CI：0.06～0.65,P=0.007)；高于噻嗎洛爾(OR=5.74, 95%CI：2.30～14.36,P=0.000 2)。β-R對患兒的心率、甲狀腺功能及肝腎功能無明顯影響。結(jié)論 β-R治療嬰幼兒血管瘤療效優(yōu)于傳統(tǒng)的潑尼松，不良事件發(fā)生率低于潑尼松。在不同的β-R中，噻嗎洛爾體現(xiàn)出與普萘洛爾相近的療效和較低不良反應(yīng)的趨向，有待補充研究證實。

β受體阻滯劑； 普萘洛爾； 噻嗎洛爾； 嬰幼兒血管瘤

血管瘤是嬰幼兒最常見的良性病變之一，其發(fā)病率為8.7%～12.7%[1]，在早產(chǎn)兒或低出生體重兒中其患病率可高達22%，其中約60%的血管瘤發(fā)生在頭頸部[2,3]。目前治療血管瘤的方法包括藥物、手術(shù)、激光和輻射等。自2008年首次報道使用普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤取得較佳療效后，近年來國內(nèi)外的學(xué)者對此開展了一系列的臨床試驗來驗證其有效性和安全性，但限于研究人群及干預(yù)措施的不同，研究間的異質(zhì)性較大。近年有Meta分析[4,5]報道了β受體阻滯劑(β-R)治療嬰幼兒血管瘤的療效和安全性，但納入樣本量較小，統(tǒng)計學(xué)檢驗效能不足，同時還納入了非隨機對照試驗的結(jié)果，影響結(jié)果的可信度。而晚近有較多的關(guān)于β-R治療嬰幼兒血管瘤的RCT文獻發(fā)表，因此非常有必要進行更新評價β-R治療嬰幼兒血管瘤的療效和安全性，以期為臨床決策提供參考。

1 方法

1.1 文獻納入與排除標準 ①研究類型為RCT；②語種為中文或英文；③研究對象為患有頭面部、軀干或四肢等部位的血管瘤嬰幼兒，且在文獻中描述了其診斷標準；④試驗組的干預(yù)措施應(yīng)當包括服用和外用β-R，對照組：糖皮質(zhì)激素、激光等；⑤結(jié)局指標至少包括本文主要和次要結(jié)局之一；⑥排除重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.2 結(jié)局指標 主要結(jié)局指標：治療有效率：治療后較治療前瘤體縮小達到不同研究設(shè)定的判斷標準；次要結(jié)局指標：瘤體顏色達到不同研究設(shè)定的判斷標準，起效時間；安全性指標，包括心率、血壓、實驗室指標等。

1.3 文獻檢索 計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBASE、Web of Science中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫中關(guān)于β-R治療嬰幼兒血管瘤的RCT文獻。英文檢索詞:β blocker,Beta blocker,Beta-blockade,Atenolol,Propranolol,Timolol,Metoprolol,*olol,Hemangiomas；中文檢索詞：β受體阻滯劑、β阻滯劑、阿替洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、美托洛爾、洛爾、血管瘤。采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式，檢索時間均為建庫至2014年11月17日。

以PubMed為例，具體檢索策略如下：

#1: Atenolol

#2: Propranolol

#3: Timolol

#4: Metoprolol

#5: β blocker OR β-blocker

#6: Beta blocker OR beta-blocker

#7: Beta-blockade OR beta blockade

#8: #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7

#9: Hemangioma

#10: #8 AND #9

1.4 文獻篩選、資料提取和質(zhì)量評價 文獻篩選、資料提取和質(zhì)量評價均由魏豐賢、閻于珂獨立完成，交叉核對，有分歧時討論或由魏振剛決定。依據(jù)納入和排除標準，閱讀題目和摘要對文獻進行獨立的評價，排除不符合納入標準的文獻后，進一步閱讀全文，以最終確定是否納入。編制資料提取表，提取作者、發(fā)表時間、患兒性別、療程和干預(yù)措施等信息。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊的6條標準(隨機序列的產(chǎn)生，分配隱藏，參與者與實施者盲法、測量盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，選擇性報告結(jié)果及其他偏倚)對納入的文獻進行偏倚風(fēng)險評估。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。各文獻間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗，對具有顯著統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性的研究行亞組分析，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。當各亞組內(nèi)有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性(P>0.1或I2<50%)時，采用固定效應(yīng)模型；當各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P≤0.1或I2≥50%)，進一步分析異質(zhì)性來源，并采用隨機效應(yīng)模型合并結(jié)果。計量資料采用均數(shù)差(MD)及其95%CI、二分類變量采用OR及其95%CI作為效應(yīng)量。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 檢索到376篇文獻，符合本文納入排除標準的17篇RCT[6～22]文獻(英文7篇，中文10篇)進入分析(圖1)，研究來自法國、美國、加拿大、印度和中國。共納入1 097例患兒，其中β-R組585例，對照組512例。納入文獻的一般情況如表1所示。

2.2 文獻質(zhì)量評價結(jié)果 11篇文獻[9～ 12, 14～19, 22]報道了隨機序列產(chǎn)生的方法，4篇文獻[10, 15, 18, 22]報道了分配隱藏，7篇文獻[9～12, 15, 18, 22]對實施者施行了盲法，但均未提及是否在結(jié)局指標測量時實施盲法， 文獻[15]存在不完整數(shù)據(jù)報道，13篇文獻[8～12, 14～20, 22]報道了失訪和退出的情況，文獻[6, 9]存在選擇性報道研究結(jié)果；17篇文獻均不存在其他偏倚來源。

圖1 文獻篩選流程圖

Fig 1 Flow chart of aricle screening and selection process

2.3 Meta分析結(jié)果 納入分析的17篇文獻涉及β-R有普萘洛爾、噻嗎洛爾和納多洛爾，普萘洛爾分別與激素、激光和其他治療措施(安慰劑、維生素E、咪喹莫特、Sr-Y敷貼)進行了比較(10篇文獻)，也與不同β-R的噻嗎洛爾和納多洛爾進行了比較(2篇文獻)，還進行了普萘洛爾不同劑量的比較(1篇文獻)；另外各有1篇文獻報告了噻嗎洛爾+激光與激光比較、噻嗎洛爾與空白對照比較、噻嗎洛爾不同劑量的比較。

表1顯示，文獻[6，7]治療有效的判斷標準為治療后較治療前瘤體縮小66%，文獻[8,13～15]治療有效的判斷標準為治療后較治療前瘤體縮小33%，文獻[12]治療有效的判斷標準為治療后較治療前瘤體不增長，文獻[16,19～21]治療有效的判斷標準為治療后較治療前瘤體縮小25%，文獻[17]治療有效的判斷標準采用視覺模擬評分。

2.2.1 普萘洛爾與激素、激光和其他(安慰劑、維生素E、咪喹莫特、Sr-Y敷貼)治療措施比較 與潑尼松比較納入3篇文獻[6,7,21]，異質(zhì)性檢驗I2=0，P=0.71，采用固定效應(yīng)模型分析，圖2顯示普萘洛爾的治療有效率高于潑尼松(OR=6.15, 95%CI=1.69～22.40,P=0.006)；與激光比較納入1篇文獻[8]，顯示普萘洛爾的治療有效率低于激光(17/25vs33/35,OR=0.13, 95%CI:0.02～0.67,P=0.02)；與其他干預(yù)措施(Sr-Y敷貼、維生素E、安慰劑) 比較納入5篇文獻[3,7,8,14,16]，異質(zhì)性檢驗I2= 43%，P=0.28，采用固定效應(yīng)模型，圖2顯示普萘洛爾顯著提高了治療有效率(OR=22.64, 95%CI:9.16～55.96,P<0.000 01)。

圖2 β受體阻滯劑與不同對照組治療嬰幼兒血管瘤有效率比較的Meta分析

Fig 2 Meta-analysis of subgroup analysis in efficacy of β-blocker for infantile hemangiomas

文獻[16]顯示，普萘洛爾和咪喹莫特干預(yù)后瘤體顏色變淡的時間分別為5和9 d，瘤體萎縮的時間分別為24和45 d；文獻[14]顯示，Sr-Y敷貼聯(lián)合普萘洛爾相對單用普萘洛爾1周內(nèi)有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義， 13/18vs3/21，P<0.05；文獻[10]顯示，普萘洛爾和潑尼松干預(yù)后瘤體顏色和扁平度下降20%的時間分別為2和8 d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.025)；文獻[9]顯示，普萘洛爾和安慰劑組血管瘤的厚度和大小均在治療后第4周出現(xiàn)顯著性差異，縮小率分別為11.3%vs-44.9%，P=0.004和8.9%vs-15.8%，P=0.041。

文獻[8]顯示，治療6周后普萘洛爾+激光治療、單純激光治療和單用普萘洛爾組的瘤體顏色評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后普萘洛爾+激光治療、單用激光治療組均高于單用普萘洛爾組，(47.4±16.6)vs(41.6±24.7)vs(12.7±30.3)，P<0.05；治療18周后3組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，(65.5±16.6)vs(54.0±20.1)vs(28.1±30.3)，P<0.05。

2.2.2 普萘洛爾與噻嗎洛爾和納多洛爾比較 與噻嗎洛爾比較納入1篇文獻[20]，治療有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(47/70vs54/71, OR=0.64, 95%CI:0.31～1.35,P=0.24)。文獻[11]顯示，治療后4、12和24周的瘤體縮小率，納多洛爾組分別為(51±18)%、(88±14)%和(97±13)%，普萘洛爾組分別為(28±10)%、(56±17)%和(86±15)%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

2.2.3 普萘洛爾不同劑量的比較 文獻[19]顯示，3.0和1.5 mg·kg-1·d-1普萘洛爾治療有效率分別為93.6%(29/31)和80.6%(25/31)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.01)。

2.2.4 噻嗎洛爾與對照比較 噻嗎洛爾+激光與激光比較納入1篇文獻[15]，兩組間有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2/12vs1/10, OR=1.80, 95%CI:0.14～23.37,P=0.65)。噻嗎洛爾與空白對照比較納入1篇文獻[12]，兩組間有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(93/101vs8/23, OR=21.80, 95%CI:7.10～66.90,P<0.05)。

2.2.5 噻嗎洛爾不同劑量的比較 文獻[17]比較了不同劑量噻嗎洛爾凝膠(TM)的有效率，治療總有效率為62.3% (66/106)，其中0.25%、0.5%和1% TM分別為62.9%(22/35)、66.7%(26/39)和56.3%(18/32)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2.6 不良事件發(fā)生率 9篇文獻[8, 10, 13, 14, 16, 18, 20～22]報道了β-R治療相關(guān)的不良事件，行亞組分析(圖3)，①普萘洛爾vs其他干預(yù)措施(Sr-Y敷貼、維生素E、安慰劑)：異質(zhì)性檢驗I2=67%，P=0.009，采用隨機效應(yīng)模型分析，兩組的總體不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.10,95%CI：0.67～6.58,P=0.20)；②普萘洛爾vs潑尼松，異質(zhì)性檢驗I2=39%，P=0.19，采用固定效應(yīng)模型分析，普萘洛爾的不良事件發(fā)生率低于潑尼松(OR = 0.20,95%CI：0.06～0.65,P=0.007)；③普萘洛爾vs噻嗎洛爾：納入1篇文獻[20]，普萘洛爾不良事件發(fā)生率高于噻嗎洛爾(27/70vs7/71，OR=5.74, 95%CI：2.30～14.36,P=0.000 2)。

進一步按具體不良事件分析，表2顯示，β-R顯著降低了生長停滯(OR=0.08, 95%CI：0.01～ 0.70,P=0.02)和庫欣綜合征表現(xiàn)(OR=0.01, 95%CI：0.00～0.11,P<0.000 1)的發(fā)生率，而增加了呼吸系統(tǒng)的不良事件(OR=10.42, 95%CI：1.95～55.49,P=0.000 6)；其中噻嗎洛爾和普萘洛爾相比，降低了夜間哭鬧(OR=3.68, 95%CI=1.57～8.64,P=0.003)、胃腸道反應(yīng)(OR=3.62, 95%CI：1.34～9.78,P=0.01)和發(fā)紺(OR=10.02, 95%CI：1.23～81.33,P=0.03)的發(fā)生率。

圖3 β受體阻滯劑與不同對照組治療嬰幼兒血管瘤總體不良事件發(fā)生率比較的Meta分析

Notesn1/N1 andn2/N2 represented the numbers of events of total patients in treatment and control groups, respectively

文獻[7]顯示，普萘洛爾組心率在首日用藥后1、3 h較服藥前明顯下降，6 h后心率下降均無統(tǒng)計學(xué)意義，次日用藥后1 h心率也呈明顯下降，3 h及以后時點心率下降差異無統(tǒng)計學(xué)意義，潑尼松對心率無明顯影響。ALT、AST、BUN、FT3、FT4和sTSH等指標普萘洛爾組和潑尼松組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 發(fā)表偏倚檢測 對β-R和對照組的治療有效率和總不良事件發(fā)生率的文獻行發(fā)表偏倚分析，顯示圖形左右基本對稱，提示發(fā)表偏倚的風(fēng)險較小(圖4)。

3 討論

本研究納入和分析的17篇RCT文獻，均對各自研究人群有明確的納入和排除標準，同時各研究人群基線水平均衡，其中7篇文獻實施了盲法，4篇文獻行分配隱藏，13篇文獻描述了失訪和退出。異質(zhì)性檢驗顯示Meta分析的一致性較好，漏斗圖檢驗顯示發(fā)表偏倚的可能性小，但有6篇文獻未詳細描述所采用的隨機方法，同時均未提及結(jié)局指標測量時是否采用了盲法。本研究的證據(jù)強度為中等。

圖4 有效率和不良事件指標的漏斗圖分析

Fig 4 Inverted funnel plot of efficacy and adverse events

本文主要結(jié)局指標有效率的Meta分析結(jié)果具統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性，但各文獻間報道有效率的定義有差別，存在一定的臨床異質(zhì)性；同時總的不良事件發(fā)生率的文獻間存在顯著的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，按具體不良事件分析后消除了文獻間的異質(zhì)性。

糖皮質(zhì)激素作為嬰幼兒血管瘤的一線治療方案，研究顯示僅對約1/3的患兒有明確療效[22]。普萘洛爾為首個臨床治療嬰幼兒血管瘤的β-R，其作用效應(yīng)包括降低血管內(nèi)NO的釋放、抑制促血管生成的信號通路、誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞的凋亡[23]。本研究結(jié)果顯示，普萘洛爾以及其他的β-R(如噻嗎洛爾、納多洛爾)治療嬰幼兒血管瘤時，和潑尼松、對照組比較可顯著提高治療的有效率，加快起效時間。同時長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會增加嬰幼兒生長發(fā)育遲緩、免疫抑制、高血壓和感染的風(fēng)險[22,23]，β-R治療血管瘤的安全性和潑尼松相比降低了總的不良事件，和對照組不良事件發(fā)生率相近，此外β-R在生長停滯、庫欣綜合征方面有明顯優(yōu)勢。雖然目前結(jié)果僅證明其顯著增加了呼吸系統(tǒng)的不良事件，但限于報道具體不良事件的文獻數(shù)量較少，仍有待于進一步研究和觀察。

在不同種類和劑型的β-R中，局部用藥相對于口服用藥在治療效果上無顯著差異，然而不良事件的發(fā)生率顯著下降。此外，局部用藥的療效與藥物濃度無明顯相關(guān)性，而與藥物的皮膚滲透性可能有關(guān)，因而分多次小劑量使用可能會在一定程度上提高療效[17]。但目前相關(guān)的研究較少，尚不能形成肯定結(jié)論，不同種類的β-R療效如何，以及局部用藥和口服用藥的比較，尚需更多的后續(xù)試驗證實。

本研究的局限性，①文獻間的評價指標不統(tǒng)一，某些指標如起效時間等僅能行定性而非定量分析；②缺少相關(guān)病理學(xué)資料，無法判斷血管瘤發(fā)生的病理和生理階段對臨床療效的影響，隨著β-R相關(guān)分子學(xué)機制的研究，其可能與治療時間選擇、方案的確定密切相關(guān)[24, 25]；③β-R的種類和用藥途徑可能對臨床治療有重要的影響，但仍需更多的證據(jù)支持，或提示可進行后續(xù)研究。

結(jié)論：β-R治療嬰幼兒血管瘤時可顯著提高臨床治療的有效率，在起效時間和血管瘤形態(tài)、顏色變化方面有優(yōu)勢，同時在安全性方面無嚴重不良事件發(fā)生。而在不同種類的β-R中，噻嗎洛爾具有用藥簡便的優(yōu)勢，同時療效與普萘洛爾相當，并顯著降低了不良反應(yīng)，但仍需后續(xù)試驗進一步加以證實。

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(本文編輯：丁俊杰)

The efficacy and safety of beta-receptor blocker for infantile hemangiomas treatment: a systematic review and meta-analysis

WEIFeng-xian,YANYu-ke,WEIZhen-gang,DiWuDan-bei,NiQian,ZHANGYou-cheng

(DepartmentofGeneralSurgery,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou730000,China)

Corresponding Author：ZHANG You-cheng，E-mail:Zhangychmd@126.com

ObjectiveTo systematically evaluate the effectiveness and safety of beta-receptor blocker(β-R) for infantile hemangiomas treatment.MethodsOnline databases of Cochrane library, PubMed, EMBASE, Web of Science Chinese biomedical literature database (CBM), CNKI and VIP were comprehensively searched for relevant randomized controlled trials (RCTs). Quality assessment was conducted by 6 items proposed by Cochrance handbook and data were analyzed by using RevMan 5.3 software.Results A total of 17 RCTs with 1 097 patients were included (treatment group: 585 cases, control group: 512 cases). Meta-analysis result showed that propranolol was better than prednisone(OR=6.15, 95%CI: 1.69-22.40), worse than laser(OR=0.13, 95%CI: 0.02-0.67), while had no significant difference with timolol(OR=0.64, 95%CI: 0.31-1.35). The efficacy of timolol did not differ from propranolo(OR=1.80,95%CI:0.14-23.37,P=0.65) and higher than that in no treatment (OR=21.80, 95%CI:7.10-66.90,P<0.05).β-R also had advantages in aspects of onset time, tumor shape and color changing time. For safety, β-R did not cause additional complications of thyroid, liver and kidney, in which propranolol had less complications than prednisone(OR=0.20, 95%CI: 0.06～0.65), while more complications than timolol(OR=5.74, 95%CI: 2.30-14.36). Heart rate, hepatic function and renal function were not obviously influenced during β-R therapy. Conclusionβ-R significantly improved clinical treatment outcomes for infantile hemangiomas, and without serious adverse events. Among different kinds of drugs, timolol had an advantage of administration mode, meanwhile to some extent decreased the rate of complications, while this finding needed to be supported by further studies.

Beta-receptor blocker; Propranolol; Timolol; Infantile hemangiomas

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院普外科 蘭州,730000

張有成，E-mail:zhangychmd@126.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2014.06.004

2014-09-12

2014-11-21)