感染后咳嗽發(fā)病機(jī)制、診斷與治療研究進(jìn)展

賴克方 聶怡初

·專家論壇·

感染后咳嗽發(fā)病機(jī)制、診斷與治療研究進(jìn)展

Research progress of pathogenesis, diagnosis and treatment of post-infectious cough

賴克方 聶怡初

賴克方，博士，教授，博士生導(dǎo)師，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州呼吸疾病研究所，呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室臨床研究部主任，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組副組長(zhǎng)，《中華哮喘雜志》常務(wù)編委，《國(guó)際呼吸雜志》、《中華肺部疾病雜志(電子版)》、《中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志》、《中國(guó)臨床醫(yī)生雜志》編委。受聘為國(guó)家自然科學(xué)基金評(píng)審專家，國(guó)家藥監(jiān)局新藥評(píng)審中心評(píng)審專家，歐洲呼吸協(xié)會(huì)特邀會(huì)員，港澳胸科協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)員。研究方向?yàn)槁钥人耘c支氣管哮喘的診斷治療和發(fā)病機(jī)制，對(duì)慢性咳嗽與支氣管哮喘的診斷治療有較深造詣。先后負(fù)責(zé)國(guó)家“863”重大科技計(jì)劃、國(guó)家“十一五”重點(diǎn)攻關(guān)、國(guó)家自然科學(xué)基金等課題20余項(xiàng)。在國(guó)內(nèi)率先開展了不明原因慢性咳嗽的病因診斷、治療及發(fā)病機(jī)制的系統(tǒng)研究，建立并完善了誘導(dǎo)痰檢查、24 h食道pH值監(jiān)測(cè)及辣椒素咳嗽激發(fā)試驗(yàn)等咳嗽的實(shí)驗(yàn)室檢查方法；建立了適合國(guó)情的慢性咳嗽診斷程序，提出了慢性咳嗽病因診斷的四大原則，對(duì)國(guó)內(nèi)慢性咳嗽的病因診斷具有重要的指導(dǎo)意義；率先完成了慢性咳嗽患病率流行病學(xué)調(diào)查、慢性咳嗽患者生活質(zhì)量調(diào)查和國(guó)內(nèi)慢性咳嗽的病因分布調(diào)查，發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎(eosinophis bronchitis, ES)是國(guó)內(nèi)重要的慢性咳嗽病因；從中西醫(yī)結(jié)合及中藥新藥開發(fā)兩個(gè)方向展開了慢性咳嗽中藥研究，篩選出有效治療慢性咳嗽的中藥成分。是我國(guó)首部《咳嗽診斷與治療指南》的起草者；多次組織中國(guó)咳嗽論壇與國(guó)際咳嗽會(huì)議，為國(guó)內(nèi)外同行學(xué)習(xí)與交流作出積極的貢獻(xiàn)。已在國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)術(shù)雜志發(fā)表論文100余篇，主編《慢性咳嗽》專著1部，參編專著12部。

感染后咳嗽； 發(fā)病機(jī)制； 臨床診斷； 治療

咳嗽是感冒最常見的癥狀，60%～90%的感冒患者伴有咳嗽癥狀[1-2]。多數(shù)感冒患者急性期癥狀消失后，咳嗽癥狀仍然遷延不愈，臨床上稱之為感冒后咳嗽。這部分患者的臨床檢查結(jié)果顯示肺部無(wú)其它器質(zhì)性改變，咳嗽時(shí)間維持在3～8周之間，?？梢宰杂鶾3]。引起感冒后咳嗽的呼吸道病毒主要包括鼻病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒等[4]。其它呼吸道感染如肺炎支原體和肺炎衣原體等，亦可能導(dǎo)致此類咳嗽，現(xiàn)統(tǒng)稱感染后咳嗽(post-infectious cough)。感染后咳嗽在亞急性咳嗽中的比例約占近40%～50%[5]。在不同的研究報(bào)道中，成人感染后咳嗽的患病率差別很大，對(duì)無(wú)選擇性有上呼吸道感染病史患者的回顧性研究表明感染后咳嗽的發(fā)生率大約為11%～25%。在肺炎支原體與百日咳博德特菌感染爆發(fā)的流行季節(jié)，感染后咳嗽的發(fā)生率甚至可以高達(dá)25%～50%[6-7]。盡管臨床上感染后咳嗽比較常見，但有關(guān)研究資料不多，現(xiàn)就感染后咳嗽的病原學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床診斷、治療現(xiàn)狀以及研究進(jìn)展作一論述，旨在為感染后咳嗽的臨床實(shí)踐提供一些有益的指導(dǎo)建議。

一、感染后咳嗽的病原學(xué)

引起感染后咳嗽的特異性病原體仍有待明確，目前認(rèn)為主要是呼吸道病毒(特別是呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒和腺病毒)、肺炎支原體、肺炎衣原體、百日咳桿菌等[8]。兒童平均每年有6～8次呼吸道感染，尤其在冬季感染，常常導(dǎo)致慢性咳嗽[9]。而當(dāng)呼吸道同時(shí)存在一種以上病原體感染時(shí)，咳嗽癥狀更易遷延不愈[10]。

與感冒相關(guān)的呼吸道病毒有鼻病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒等，這些病毒共有400多種血清型，其中鼻病毒和冠狀病毒所占比例較大，見表1。這些患者在感冒急性期癥狀消失后，感冒相關(guān)病毒便在體內(nèi)清除，因此在治療上述患者的感冒后咳嗽癥狀時(shí)一般不需要同時(shí)應(yīng)用抗生素抗感染[11]。然而，由非典型病原體如支原體與衣原體等引起的感染后咳嗽，病原體可能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)仍存在于體內(nèi)，進(jìn)而引起遷延性咳嗽。對(duì)兒童的研究資料顯示支原體和衣原體感染引起的遷延性咳嗽，咳嗽時(shí)間大于3周者分別為57%和28%。在治療這類患者的咳嗽相關(guān)癥狀時(shí)，還需要應(yīng)用相應(yīng)的抗生素治療[12]。有學(xué)者指出這些患者應(yīng)屬于感染性咳嗽，而非感染后咳嗽。因此，目前對(duì)于感染后咳嗽是否應(yīng)該包括非典型病原體引起的咳嗽尚有爭(zhēng)議。

表1 引起感冒的主要呼吸道病毒

二、感染后咳嗽的發(fā)病機(jī)制

感染后咳嗽的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未徹底研究清楚。現(xiàn)有的研究結(jié)果表明廣泛的氣道炎癥、上/下呼吸道上皮損傷可能是感染后咳嗽的直接內(nèi)在誘因[13-14]。當(dāng)感染后咳嗽源自下呼吸道時(shí)，常常還伴隨有大量的黏痰分泌、短暫的氣道高反應(yīng)性以及咳嗽受體高敏感性，而這些病變也有進(jìn)一步加重感染后咳嗽的癥狀[15]。

1. 呼吸道黏膜損傷： 氣道上皮細(xì)胞是呼吸道的主要屏障，也是呼吸道病毒感染的主要靶細(xì)胞。支氣管鏡檢與活檢的結(jié)果證實(shí)無(wú)并發(fā)癥的流感患者存在氣道上皮細(xì)胞的廣泛脫落以及上皮基底膜的暴露[3]。呼吸道黏膜損傷后，屏障功能下降為隨后的一系列損傷與炎癥病變提供了基礎(chǔ)。已有研究結(jié)果表明，呼吸道上皮細(xì)胞損傷后會(huì)分泌大量過氧自由基，這些過氧自由基通過廣泛的自由基交換反應(yīng)，導(dǎo)致附近組織出現(xiàn)大量蛋白變性與凋亡，進(jìn)而誘發(fā)氣道炎癥反應(yīng)[16]。另一方面，受損氣道上皮細(xì)胞也會(huì)分泌單核細(xì)胞趨化蛋白(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)、白介素(interleukin-8, IL-8)與白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)等炎癥趨化因子，進(jìn)而誘發(fā)單核巨噬細(xì)胞與嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)性氣道炎癥[17-18]。此外，氣道上皮細(xì)胞受損使得神經(jīng)內(nèi)肽酶分泌減少，可導(dǎo)致氣道內(nèi)神經(jīng)肽聚集，進(jìn)而誘發(fā)平滑肌細(xì)胞增殖、血管內(nèi)皮通透性增加以及咳嗽受體表達(dá)增多等復(fù)雜病變[19]。

不同類型的呼吸道病毒，對(duì)呼吸道上皮破壞的定位與程度也存在差異。如腺病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒常累及下呼吸道，造成廣泛的呼吸道上皮損傷，并引起嚴(yán)重下呼吸道病變[20]。其中，流感病毒、副流感和腺病毒常引起呼吸道上皮細(xì)胞廣泛性脫落，常達(dá)基底膜[21]。而呼吸道合胞病毒還可引起支氣管黏膜滲出和增生性改變[22]。

2. 氣道炎癥： 氣道上皮受損是感染后咳嗽的直接誘因，而下呼吸道的一過性炎癥可能是出現(xiàn)感染后咳嗽的重要原因。此外，持續(xù)性氣道炎癥如慢性鼻炎與鼻竇炎，也證實(shí)與感染后咳嗽相關(guān)[23]。氣道炎癥可分為感染性炎癥、變應(yīng)性炎癥、神經(jīng)源性炎癥，其誘發(fā)感染后咳嗽的機(jī)制，與其刺激的氣道黏液分泌、咳嗽受體活化以及短暫的氣道高反應(yīng)性直接相關(guān)，而與其炎性細(xì)胞浸潤(rùn)可能并無(wú)直接聯(lián)系[24]。研究發(fā)現(xiàn)，流感病毒感染時(shí)，支氣管肺泡灌洗液中淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞增高，病理活檢表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞性支氣管炎。但是，當(dāng)感染后咳嗽患者在進(jìn)入咳嗽遷延期后，氣道分泌物中中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞比例與正常人比較并不一定存在明顯差異[25]。氣道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)可分泌大量炎性介質(zhì)，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)與腫瘤壞死因子-α(turmor necrosis factor-α, TNF-α)等，它們一方面能誘導(dǎo)氣道杯狀細(xì)胞的增生以及纖毛細(xì)胞向杯狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化；另一方面，也能通過活化IκB-NF-κ B信號(hào)通路誘導(dǎo)MUC5AC等黏蛋白的表達(dá)[26]。杯狀細(xì)胞數(shù)量的增多以及黏蛋白表達(dá)量的增加可導(dǎo)致感染后咳嗽患者下氣道的大量黏液分泌，進(jìn)而誘發(fā)咳嗽。此外，當(dāng)氣道存在非特異性炎癥時(shí)，機(jī)體可分泌內(nèi)源性炎性介質(zhì)如前列腺素E2與緩激肽等，進(jìn)而通過激活蛋白激酶C活化咳嗽受體，誘導(dǎo)咳嗽高敏感[27]。病毒感染遷延期雖不直接誘發(fā)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，但有研究表明其可能是通過活化免疫細(xì)胞的方式，加重氣道炎癥。

3. 氣道高反應(yīng)性： 研究結(jié)果證實(shí)，呼吸道病毒感染后可誘發(fā)可逆性氣道高反應(yīng)性，氣道高反應(yīng)性的時(shí)間與病毒感染后氣道上皮的修復(fù)時(shí)間相關(guān)。通過對(duì)流感病毒A感染的患者進(jìn)行連續(xù)的支氣管活檢，發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞平均修復(fù)時(shí)間為5周，這與患者氣道高反應(yīng)性持續(xù)存在的平均時(shí)間相對(duì)應(yīng)。另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)病毒性上感后其氣道高反應(yīng)性需長(zhǎng)達(dá)7周才能恢復(fù)至正常水平[28]。新近研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道病毒誘發(fā)氣道高反應(yīng)性的機(jī)制與其被膜上神經(jīng)氨酸酶的活性相關(guān)。神經(jīng)氨酸酶可以破壞膽堿能M受體糖蛋白與糖脂的局部結(jié)構(gòu)，甚至造成M受體基因表達(dá)障礙，使得M受體親合力下降造成膽堿能神經(jīng)功能亢進(jìn)[29]。流感病毒A感染后出現(xiàn)短暫的對(duì)組織胺的氣道高反應(yīng)，并伴有枸櫞酸咳嗽敏感性的增高，預(yù)先給予阿托品氣霧劑可以阻斷這兩種改變[30]。此外，病毒也可以減弱腺苷酸環(huán)化酶活性、干擾β受體與腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，甚至影響β受體密度的分布從而導(dǎo)致腎上腺素能受體功能降低[31]。總之，呼吸道病毒感染后，多種因素如上皮損傷、受體功能改變及氣道炎癥等不僅造成氣道反應(yīng)性的增加，同時(shí)也敏化了咳嗽反射。

4. 咳嗽敏感性增高： 近年研究發(fā)現(xiàn)，咳嗽敏感性增高是感染后咳嗽發(fā)生的主要原因，而氣道炎癥是咳嗽敏感性增高的基礎(chǔ)。感染后咳嗽患者咳嗽敏感性增高顯著，高于咳嗽變異型哮喘、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎和鼻后滴流綜合征等，并且其誘導(dǎo)痰上清及痰細(xì)胞SP、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)含量或表達(dá)水平也顯著升高，提示氣道神經(jīng)源性炎癥存在[32]。病毒感染及氣道炎癥誘發(fā)氣道上皮受損、脫落，導(dǎo)致上皮下神經(jīng)末梢暴露，進(jìn)而在各種物理與化學(xué)刺激下，造成神經(jīng)肽的大量釋放。同時(shí)，由于上皮損傷，上皮細(xì)胞合成中性內(nèi)肽酶減少，使得神經(jīng)肽降解減少。此外，各類炎性介質(zhì)也可直接或間接刺激咳嗽感受器并引起神經(jīng)肽的釋放。當(dāng)氣道存在神經(jīng)源性炎癥時(shí)，感覺神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)肽如P物質(zhì)、神經(jīng)肽A、神經(jīng)肽B、降鈣素基因相關(guān)肽等一方面可以直接刺激感受器，另一方面又可導(dǎo)致血管通透性增加，氣管黏膜充血水腫，間接刺激咳嗽感受器，構(gòu)成了咳嗽高敏狀態(tài)惡性循環(huán)的促動(dòng)因素[33]。也有研究結(jié)果表明，病毒感染還可以誘導(dǎo)氣道感覺神經(jīng)末梢分布以及神經(jīng)肽表型的變化，原本不表達(dá)神經(jīng)肽或表達(dá)極少的細(xì)胞與感覺神經(jīng)，在病毒感染刺激作用下表達(dá)增加。一方面導(dǎo)致或加重氣道神經(jīng)源性炎癥使外周咳嗽感受器敏感化，另一方面也可放大感覺神經(jīng)末梢向腦干輸入的神經(jīng)沖動(dòng)信號(hào)，引起咳嗽閾值下調(diào)，使患者受到正常的閾下刺激時(shí)也產(chǎn)生病理性的咳嗽反射[34]。

三、感染后咳嗽的臨床表現(xiàn)與診斷

1. 感染后咳嗽的臨床表現(xiàn)：感染后咳嗽患者通常表現(xiàn)為刺激性干咳，或伴少許白黏痰。多呈陣發(fā)性，為冷空氣、粉塵、刺激性氣體、運(yùn)動(dòng)、煙霧等誘發(fā)或加重，表現(xiàn)為“感覺過敏”。咳嗽呈現(xiàn)自限性，隨時(shí)間推移而自愈，但部分患者咳嗽可持續(xù)遷延8周以上。逾半數(shù)的感染后咳嗽患者可自行緩解[35-36]。

2. 感染后咳嗽的臨床診斷[36-37]： 感染后咳嗽的診斷屬于排除性的臨床診斷，因此診斷時(shí)尤其應(yīng)注意與其他病因的慢性咳嗽相鑒別。具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：① 發(fā)病初期有明確的呼吸道感染史，如流清鼻涕、打噴嚏、流淚、咽痛、發(fā)熱等感冒癥狀；② 感染急性期癥狀消退以后，咳嗽仍然遷延不愈甚至加劇，表現(xiàn)為刺激性干咳或咳少量白色黏液痰，時(shí)間通常持續(xù)3～8周，或者更長(zhǎng)的時(shí)間；③ 胸部X線檢查無(wú)明顯異常；④ 肺通氣功能正常，氣道反應(yīng)性正常；⑤ 誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)嗜酸性粒細(xì)胞比例正常；⑥ 排除其它引起咳嗽的病因。

當(dāng)懷疑肺炎支原體感染時(shí)，比如在夏末或秋季，在學(xué)齡或青年、新兵人群中發(fā)生的慢性咳嗽，可以進(jìn)行冷凝集試驗(yàn)或檢測(cè)血清學(xué)肺炎支原體特異性IgM抗體，急性期與恢復(fù)后期雙份血清IgG≥1︰4，升高有助于提示肺炎支原體感染。對(duì)疑似百日咳的患者，可進(jìn)行相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。

四、感染后咳嗽的治療

治療方法[36]：感染后咳嗽是一種自限性疾病，通常隨時(shí)間推移可以逐漸緩解。目前尚無(wú)特異性治療方法，主要以對(duì)癥治療為主。

1. 關(guān)于第一代抗組織胺H1受體拮抗劑的應(yīng)用：首選第一代抗組織胺H1受體拮抗劑和中樞鎮(zhèn)咳藥物以緩解癥狀。

2. 關(guān)于劇烈咳嗽的治療： 咳嗽比較劇烈的患者可嘗試應(yīng)用吸入溴化異丙托品，個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道其有一定的療效，可能與調(diào)節(jié)堿膽能神經(jīng)張力或抑制氣道的黏液分泌有關(guān)。Holmes等[38]對(duì)14例非吸煙者、病毒感染后持續(xù)咳嗽患者進(jìn)行吸入溴化異丙托品對(duì)照、交叉實(shí)驗(yàn)，每日吸入溴化異丙托品320 μg，12例患者晝夜咳嗽次數(shù)明顯減少(P﹤0.05)，并且有整體的臨床改善，其中5例咳嗽完全緩解。

3. 關(guān)于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用： 糖皮質(zhì)激素的療效尚不肯定，對(duì)少數(shù)頑固性重癥感冒后咳嗽患者，在一般治療無(wú)效的情況下，可短期試用吸入或者口服糖皮質(zhì)激素治療。有資料表明，國(guó)外非對(duì)照性研究使用潑尼松30～40 mg/d，早晨口服，2～3周內(nèi)減量、停用，可以有效控制咳嗽。國(guó)內(nèi)指南建議口服潑尼松10～20 mg(或等量其它激素)3～7 d[39]；

4. 關(guān)于白三烯受體拮抗劑的應(yīng)用：感染后咳嗽患者誘導(dǎo)痰上清白三烯水平增高，白三烯和咳嗽敏感性有關(guān)，提示白三烯受體拮抗劑可能對(duì)感染后咳嗽治療有效。但Wang等[40]最近的一個(gè)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究顯示，137例感染后咳嗽患者接受白三烯受體拮抗劑孟魯司特治療后，其感染后咳嗽癥狀、咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量與安慰劑相比無(wú)顯著差異。

5. 關(guān)于抗生素的應(yīng)用： 咳嗽通常沒有必要使用抗生素。但是對(duì)肺炎支原體、肺炎衣原體、百日咳造成的遷延性感染及咳嗽，應(yīng)及早使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等。

感染后咳嗽在臨床上十分常見，由于有自限性的傾向，一般患者僅需酌情給予對(duì)癥處理，咳嗽程度嚴(yán)重者可適當(dāng)給予非特異性鎮(zhèn)咳治療以避免生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響或發(fā)生并發(fā)癥。若咳嗽持續(xù)時(shí)間遷延大于8周時(shí)，應(yīng)注意有無(wú)其他病因存在的可能，建議進(jìn)一步檢查明確診斷。

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(本文編輯：張大春)

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國(guó)家自然基金面上項(xiàng)目(81270151)

510120 呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 廣州呼吸疾病研究所 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

R563

A

2014-08-23)