中性粒細胞胞漿抗體陰性韋格納肉芽腫1例及文獻復(fù)習(xí)

方浩徽 牛 華 劉 煒

中性粒細胞胞漿抗體陰性韋格納肉芽腫1例及文獻復(fù)習(xí)

One case of Wegener′s granulomatosis with negative anti-neutrophil cytoplasmic antibodies

方浩徽 牛 華 劉 煒

肺； 韋格納肉芽腫； 粒細胞抗體

病例資料

患者，男性，37歲。因“咳嗽、咳痰伴盜汗1個月”于2013年3月22日入院?；颊呷朐呵耙辉聼o明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽、咳黃膿痰，每日數(shù)口，伴有盜汗，無發(fā)熱、痰血等，在當(dāng)?shù)卦\所口服“頭孢類”抗生素5 d，癥狀無緩解，近1周出現(xiàn)右側(cè)胸痛，外院2013年3月20日胸部CT示：兩肺多發(fā)片狀、結(jié)節(jié)狀陰影，兩肺上葉較多，多為胸膜下，密度不均勻，邊界模糊，內(nèi)部有支氣管充氣征，縱膈內(nèi)見多個淋巴結(jié)，見圖1，擬“肺炎”收入院進一步診治?；颊卟〕讨酗嬍?、睡眠尚可，二便正常，體重未減。入院查體：神清，精神可，淺表淋巴結(jié)未及腫大，口唇無紫紺，兩肺呼吸音較粗，未聞及明顯干濕性啰音，HR 90次/min，律齊；余查體無殊。入院后查血常規(guī)示：WBC 12.41×109/L，N 80.9%，CRP 91.37 mg/L，提示感染象；G試驗示：GSY<100 pg/ml；痰革蘭氏染色示：可見革蘭氏陽性球菌成雙排列；痰厚片示：未檢出抗酸桿菌；腎功能示：Cr 110.8 μmol/L，BUN、UA正常；心電圖、肝功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、血凝、尿常規(guī)均正常；血結(jié)核抗體：陽性。

入院后給予“頭孢西丁、左氧氟沙星”等抗炎、平喘對癥治療，癥狀改善不明顯；2013年3月27日氣管鏡檢查：未見異常；鏡檢刷片細胞學(xué)：見部分纖毛柱狀上皮細胞；氣管鏡灌洗液結(jié)核PCR示：陰性；氣管鏡刷片未檢出抗酸桿菌；灌洗液培養(yǎng)示：經(jīng)48 h培養(yǎng)無致病菌生長，培養(yǎng)7 d未見真菌生長；2013年4月1日經(jīng)抗炎治療10 d后復(fù)查胸部CT示：兩肺外帶見多發(fā)大小不一、大片狀密度增高實變影，病灶邊界模糊，其內(nèi)可見充氣支氣管影，增強后CT值約56HU，病灶較前明顯增多，見圖2；2013年4月3日在CT引導(dǎo)下行經(jīng)皮肺活檢術(shù)，腹部B超：未見明顯異常；2013年4月7日肺穿刺病理：鏡檢纖維組織增生，慢性炎細胞浸潤，并見壞死，局部伴玻璃樣變，灶性區(qū)見肉芽腫形成趨勢，抗酸染色(-)，六胺銀染色(-)，PAS染色(-)，考慮肉芽腫性疾??；因肉芽腫性疾病最多見有結(jié)節(jié)病、肺結(jié)核、肺真菌病等[1]，故加用甲潑尼龍40 mg靜滴，同時加用HR抗癆，并進一步行血隱球菌乳膠凝集試驗檢查，使用甲強龍5 d后患者咳嗽、咳痰較前明顯好轉(zhuǎn)，乏力、納食亦較前改善，體溫正常，查體同前。2013年4月10日復(fù)查血常規(guī)示：WBC 12.45×109/L，N% 88.2%，CRP 76.49 mg/L，尿常規(guī)基本正常，腎功能基本正常。2013年4月11日血CANCA(-), PANCA(-)；隱球菌乳膠凝集實驗：1︰32陽性，考慮肺隱球菌病可能[2]，停用甲強龍加用氟康唑靜脈注射治療?；颊咴V頭暈，因肺隱球菌病常侵犯腦膜，2013.4.15行腦脊液檢查，其常規(guī)、生化示：外觀 無色清，WBC 1×106/L，GLU 3.92 mmol/L，Cl-137.8 mmol/L，ADA 0.40 U/L，TP 0.11 g/L，墨汁染色(-)。2013年4月22日再次行CT引導(dǎo)下肺穿刺病理會診結(jié)果：有機化性肺炎改變，結(jié)合2013年4月18日病理片，診斷韋格納肉芽腫可能，見圖3；復(fù)查隱球菌乳膠凝集試驗為陰性，鼻竇CT：兩側(cè)上頜竇慢性炎癥、下鼻甲黏膜肥厚；故排除肺隱球菌病，臨床擬診為韋格納肉芽腫，停用氟康唑，加用潑尼松40 mg qd口服。

圖3 鏡下見：肺組織、肺泡隔增寬伴多量慢性炎癥細胞浸潤，并可見Masson小體形成；病理診斷：機化性肺炎改變，Wegener′s肉芽腫可能

2013年5月1日經(jīng)激素治療后復(fù)查胸部CT：兩肺外帶見大片狀密度增高實變影，與既往CT比較，明顯吸收好轉(zhuǎn)，見圖4；臨床綜合考慮明確患者韋格納肉芽腫診斷，加大甲強龍劑量為40 mg bid，并加用環(huán)磷酰胺抗免疫治療。2013年5月4日血常規(guī)示：WBC 11.8×109/L，N%71.9%，各項生化檢查基本正常。2013年5月6日痰分枝桿菌培養(yǎng)示：未培養(yǎng)出分枝桿菌。5月17日患者無特殊不適，帶口服潑尼松、環(huán)磷酰胺出院治療。

2013年6月17日復(fù)查胸部CT：兩肺見斑片狀、纖維條索狀影，與前片比較明顯好轉(zhuǎn)吸收，見圖5。患者目前繼續(xù)甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺維持治療。

圖1 2013.3.20胸部CT示

圖2 2013.4.1復(fù)查胸部CT示

圖4 2013.5.1復(fù)查胸部CT示

圖5 2013.6.17復(fù)查胸部CT示

討 論

本例患者因咳嗽、咳痰等癥狀，經(jīng)胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)兩肺片狀陰影，明確為“肺炎”符合臨床診斷，經(jīng)10 d的抗感染治療后病灶反而增大，故進一步進行活檢等檢查以期明確診斷；治療過程中曾疑肺炎、結(jié)節(jié)病、肺隱球菌病(pulmonarycryptowccosis, PC)、肺結(jié)核等，并行相應(yīng)治療，最后診斷韋格納肉芽腫(Wegener′s granulomatosis, WG)可見該病診斷的艱難和曲折。

PC的主要致病菌是新型隱球菌，李聞濤等[2]薈萃分析發(fā)現(xiàn)PC發(fā)生于有明顯基礎(chǔ)條件或有易感因素者不足1/2，誤診率較高，癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)形式多樣，無特異性，痰涂片、痰培陽性率不高，易并發(fā)隱球菌性腦膜炎。該病的診斷可分以下幾種情況：①確診依據(jù)：手術(shù)切除及各種活檢標(biāo)本取得組織病理學(xué)證據(jù)；血液和無菌腔液隱球菌直接鏡檢或培養(yǎng)陽性；②臨床診斷依據(jù)：結(jié)合病史、癥狀和影像學(xué)證據(jù)，同時痰液或支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性，或血液、胸液標(biāo)本隱球菌莢膜多糖體抗原陽性；③如僅有宿主危險因素而無臨床癥狀和病原學(xué)檢查支持，則為擬診病例[3]。故本例在此實驗1︰32陽性時給予氟康唑治療，并在有頭暈癥狀時進一步檢查腦脊液是必要的。

WG為一種不常見的疾病，與遺傳、感染、免疫和環(huán)境等因素相關(guān)，以壞死性肉芽腫和壞死性血管炎為特征的多系統(tǒng)疾病[4]。張國華等[5]報道100例患者，男女比例1.04︰1，發(fā)病年齡4～72歲，中位年齡42歲，發(fā)病率似有逐年升高趨勢，可能與近年對該病的認(rèn)識提高有關(guān)。其臨床癥狀復(fù)雜多樣，全身臟器均可受累，其中上呼吸道(86%)、肺臟(82%)和腎臟(70%)受累最常見，眼受累(53%)亦不少見。

本例患者查抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA)為陰性，根據(jù)間接免疫熒光實驗中熒光物質(zhì)在中性粒細胞內(nèi)分布的不同而分為：胞漿型抗中性粒細胞抗體(C-ANCA) 和環(huán)核型抗中性粒細胞抗體(P-ANCA)。凡鼻、肺、腎等多系統(tǒng)受累, 查C-ANCA對Wegener′s 肉芽腫患者的特異性達95%～98%，活動期系統(tǒng)型患者C-ANCA 的陽性率幾乎達100 %[6]。本例在排除肺炎診斷后、病理活檢報告“見壞死性肉芽腫，不排除韋格納肉芽腫”、鼻竇CT示有侵犯、激素治療效果好等可明確ANCA陰性韋格納肉芽腫診斷。

肺WG的CT不典型，要注意與肺炎、肺結(jié)核、肺轉(zhuǎn)移瘤、肺曲霉菌病、血源性肺膿腫、胸膜間皮瘤等鑒別診斷，常見CT表現(xiàn)包括：①雙肺大小不等的多發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊，伴或不伴空洞，以兩下肺胸膜下病灶較多，結(jié)節(jié)或腫塊周圍一般都有較短毛刺，部分與鄰近的胸膜相連，部分病灶由于病灶周邊出血或感染可導(dǎo)致模糊；②胸膜下的楔形病變可以為單發(fā)或合并多發(fā)結(jié)節(jié)病灶；③氣道壁增厚、管腔狹窄、尖削，可并發(fā)肺不張；還可見支氣管擴張及伴行動脈增粗，這可能與Wegener肉芽腫引起的細支氣管炎有關(guān)；④ 肺Wegener肉芽腫還有一些少見的表現(xiàn)，如間質(zhì)浸潤，肺門、縱隔或鎖骨下淋巴結(jié)腫大；⑤肺Wegener肉芽腫的實質(zhì)和間質(zhì)及胸膜改變在病變的不同時期即活動期、活動后期及恢復(fù)期出現(xiàn)的概率不同，結(jié)節(jié)、腫塊(82.4%)或?qū)嵶?70%)主要出現(xiàn)于急性期及急性后期，帶狀、條索狀影及間隔增厚主要于病變后期(62%)，胸膜不規(guī)則增厚見于急性期(58%)和恢復(fù)期，沒有空洞的小結(jié)節(jié)可以出現(xiàn)在活動期，也可以是瘢痕性改變。因此病變某一時期可以出現(xiàn)多種病變，根據(jù)以哪種病變?yōu)橹骺梢源笾屡袛嗖∽兯幍臅r期[7]。

WG如不經(jīng)治療預(yù)后很差，病死率高達90%以上，故早期診斷對改善預(yù)后至關(guān)重要。WG對激素治療反應(yīng)好，早期大劑量沖擊治療癥狀?？珊芸斓玫骄徑?，但為防止復(fù)發(fā)常需小劑量長期維持，對于療效欠佳者，可加用免疫抑制劑。影響其預(yù)后的主要因素是難以控制的感染和不可逆的腎臟損害，早期診斷往往能獲得有效的治療。

1 張德平, 孟凡青. 肉芽腫性肺疾病[J]. 中國呼吸與危重監(jiān)護雜志, 2011, 10(2): 202-204.

2 李聞濤, 劉輝國, 徐永健. 肺隱球菌病14 例報道及435 例薈萃分析[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 22(12): 72-75.

3 Wu B, Liu H, Huang J, et al. Pulmonary cryptocoecosis in non-AIDS patients[J]. Clin Invest Med, 2009, 32(1)： E70-E77.

4 Polychronopoulos VS, Prakash UB, Golbin JM, et al. Airway involvement in Wegener′s granulomatosis[J]. Rheum Dis Clin Noah Am, 2007, 33(4): 755-775.

5 張國華, 吳慶軍, 張立民, 等. 韋格納肉芽腫病100例臨床分析[J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2010, 14(10): 677-681.

6 黃先豹, 盧 瑋, 楊贛萍, 等.Wegener′s肉芽腫1例報告并文獻復(fù)習(xí)[J]. 南昌大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版) , 2010, 50(6): 130-132.

7 黃 玲. 肺Wegener肉芽腫的CT分析[J]. 四川醫(yī)學(xué), 2011, 33(10): 1647-1649.

(本文編輯：黃紅稷)

方浩徽，牛 華，劉 煒. ANCA陰性韋格納肉芽腫1例及文獻復(fù)習(xí)[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2014， 7(5)： 596-598.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.032

230022 合肥，安徽省胸科醫(yī)院呼吸二科

方浩徽，Email: fanghh88@163.com

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2014-05-16)