60例高齡非小細(xì)胞肺癌患者一線化療的臨床分析

張倩倩 王哲海

60例高齡非小細(xì)胞肺癌患者一線化療的臨床分析

Clinical analysis of 60 older non-small cell lung cancer patients with first-line treatment

張倩倩 王哲海

癌，非小細(xì)胞肺； 高齡； 一線化療； 臨床分析

肺癌是最常見(jiàn)惡性腫瘤之一，其中以非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)多見(jiàn)，約占肺癌總數(shù)的80%[1]。隨著人口老齡化，老年肺癌病例呈增多趨勢(shì)，據(jù)估計(jì)全球每年50萬(wàn)肺癌患者中超過(guò)半數(shù)的患者年齡高于70歲[2]。高于80歲(含80歲)的老年人被稱為高齡老人，高齡老人的肺癌發(fā)生率也在逐年增加，其特殊性表現(xiàn)在合并多種慢性疾病，其狀況評(píng)分下降；另一個(gè)特點(diǎn)是臟器功能儲(chǔ)備減退，導(dǎo)致患者對(duì)治療的耐受性較差。尋找適合這部分肺癌患者的治療方法，對(duì)延長(zhǎng)高齡患者的生存期、改善其生活質(zhì)量有重要意義。然而，目前多數(shù)的臨床研究是針對(duì)80歲以下患者，80歲及以上高齡肺癌患者的研究資料甚少，對(duì)這部分患者如何進(jìn)行抗腫瘤治療，目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。為此，本研究對(duì)60例80歲及以上NSCLC初治患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

調(diào)查山東省腫瘤醫(yī)院2009年1月至2013年6月住院的患者，納入分析共60例。其中男性46例，女性14例，年齡80～92歲，中位年齡83歲。均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為NSCLC，其中，鱗癌21例，腺癌29例，腺鱗癌5例，其他5例，Ⅰa期2例，Ⅱb期3例，Ⅲa期12例，Ⅲb期13例，Ⅳ期30例。所有患者既往均未接受抗腫瘤治療，具有可測(cè)量病灶。一般狀態(tài)評(píng)分0分～2分，預(yù)計(jì)生存期超過(guò)6個(gè)月。治療前檢查心電圖、血常規(guī)和肝腎功能均正常。

二、治療方法

入選患者中一線化療33例(化療組)，多數(shù)患者采用培美曲塞或吉西他濱單藥化療，少數(shù)采用多西他賽或長(zhǎng)春瑞濱治療，一般療程為4～6周期。一線靶向治療27例(靶向組)，均口服厄洛替尼或吉非替尼，直到疾病進(jìn)展或不能耐受。

三、療效評(píng)價(jià)及隨訪

療效評(píng)價(jià)采用RECIST 1.0實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解 (complete response, CR)、部分緩解 (partial response, PR )、穩(wěn)定(stable disease, SD)、進(jìn)展(progressive disease, PD)，以 CR+PR計(jì)算有效率(RR)。無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)是指從一線化療之日直至首次發(fā)現(xiàn)病變進(jìn)展或死亡的時(shí)間。隨訪采用返院復(fù)查、電話形式，隨訪自患者確診之日至 2014年6月。遠(yuǎn)期療效觀察中位生存時(shí)間 (median survival time, MST)及1年生存率。失訪或存活為截尾數(shù)據(jù)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS17.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間有效率比較使用χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法計(jì)算PFS和生存率，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、近期療效

初治NSCLC 患者60例，可評(píng)價(jià)療效60例，無(wú)CR病例， PR19例， SD22例，PD19例，二組總RR31.7%，化療組、靶向組RR分別為24.2%(8/33)及40.7%(11/27)，靶向組RR(40.7%)高于化療組(24.2%)，但二組有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

二、生存分析

60例NSCLC患者失訪21例；死亡32例，其中大部分死于呼吸循環(huán)衰竭。存活7例，平均生存期11.5個(gè)月(1.5～35月)。全組平均MST、PFS分別為9個(gè)月及3.7個(gè)月，1年生存率26.7%?；熃M和靶向組PFS分別為3.2個(gè)月、4.3個(gè)月，見(jiàn)圖1，靶向組PFS長(zhǎng)于化療組，二組PFS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。其MST分別為7個(gè)月、18個(gè)月，1年生存率分別為24.2%、29.6%，二組生存率比較無(wú)顯著差異(P>0.05)，但靶向組仍具優(yōu)勢(shì)傾向，見(jiàn)圖2。

表1 80歲及以上NSCLC患者一線治療近期療效(%)

注：CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：穩(wěn)定；PD：進(jìn)展；RR：有效率

圖1 80歲及以上NSCLC無(wú)進(jìn)展生存期

圖2 80歲及以上NSCLC生存分析

討 論

肺癌的發(fā)病年齡范圍較大，但診斷時(shí)中位年齡約為70歲，且大部分患者確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，其治療主要是以化療為主的綜合治療[3]。目前，含鉑兩藥聯(lián)合方案依然是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，由于高齡老年患者各系統(tǒng)生理功能減退，且多合并心肺肝腎等疾病，接受化療后更易出現(xiàn)不良反應(yīng)且程度較嚴(yán)重。以往諸多臨床試驗(yàn)均將老年患者排除在外，專門(mén)針對(duì)高齡老年肺癌的臨床研究更少，使得高齡老年肺癌患者是否應(yīng)該接受化療仍存在很大爭(zhēng)議。

對(duì)于大多數(shù)年齡在70～79歲 的 晚 期NSCLC患者，單藥化療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案[4]。80歲及以上的晚期肺癌患者的研究資料甚少且尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。一項(xiàng)對(duì)高齡晚期NSCLC患者進(jìn)行化療試驗(yàn)的研究，顯示80歲以上的高齡晚期NSCLC患者獲得令人鼓舞的效果，RR達(dá)53%，并且患者耐受良好[5]。亦有報(bào)道顯示，行為狀態(tài)評(píng)分較好(PS<2)的80歲以上患者生存期與 80歲以下患者相似，部分80歲以上的晚期NSCLC患者可以從化療中獲益[6]。本研究中一線化療出現(xiàn)骨髓抑制Ⅲ度3例、骨髓抑制Ⅳ度2例、胃腸反應(yīng)Ⅲ度2例，其余不良反應(yīng)均在Ⅱ度以內(nèi)。本組不良反應(yīng)同相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道80歲以下患者的反應(yīng)相似，這與應(yīng)用單藥化療減少藥物毒性有關(guān)。由于高齡患者器官儲(chǔ)備功能差使得對(duì)化療的耐受性差，其有效率及生存期低于相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的80歲以下的NSCLC患者。

如果化療結(jié)合放療，在老年人中副作用將明顯增加，不能提高生存率[7-8]。有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)高齡肺癌患者即使在接受了比較保守的放療后，仍有相當(dāng)數(shù)量的患者在治療后1年內(nèi)因肺部感染、呼吸衰竭死亡[9]。筆者認(rèn)為高齡肺癌患者各器官功能減退且常合并多種疾病，化療聯(lián)合放療使其耐受性更差，尤其對(duì)體質(zhì)較差的高齡肺癌患者，必需權(quán)衡利弊、慎重考慮。對(duì)于體質(zhì)較好的高齡患者，可以根據(jù)具體情況適當(dāng)進(jìn)行局部放療和化療[10]。放療的最佳時(shí)間應(yīng)該是在化療開(kāi)始后的 6周以內(nèi)給予，超過(guò)上述時(shí)間腫瘤加速再增生將會(huì)增加，并有產(chǎn)生治療抗拒的細(xì)胞克隆的危險(xiǎn)[11]。

分子靶向治療是以腫瘤細(xì)胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c(diǎn)，發(fā)揮更加強(qiáng)大的抗腫瘤活性，并且減少對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用?？紤]到很大一部分老年高齡患者常常拒絕放化療，分子靶向藥物成為此類高齡患者的新選擇。目前，吉非替尼和厄洛替尼是最常用的EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)，吉非替尼應(yīng)用于老年晚期NSCLC患者的治療，不良反應(yīng)輕微，可明顯改善患者的生活質(zhì)量[12]。厄洛替尼一線治療晚期EGFR突變的NSCLC患者較標(biāo)準(zhǔn)一線化療能夠顯著延長(zhǎng)PFS。在分層分析中不論年齡、性別、PS評(píng)分、疾病分期、組織學(xué)類型和吸煙狀況，厄洛替尼組的PFS均顯著獲益，并且接受厄洛替尼治療的患者生活質(zhì)量顯著好于接受化療者[13]。對(duì)于EGFR野生型的患者應(yīng)一線化療二線靶向治療，對(duì)于突變型患者則應(yīng)一線靶向治療二線化療。本組中靶向組患者用藥均為單藥吉非替尼或厄洛替尼，其主要不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉，且均為Ⅰ度和Ⅱ度，出現(xiàn)1例Ⅲ度骨髓抑制、1例Ⅲ度胃腸道反應(yīng)，其余不良反應(yīng)均在Ⅱ度以內(nèi)，對(duì)癥處理后多能緩解。靶向組(4.3月)PFS長(zhǎng)于化療組(3.2月)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)，二組有效率及生存率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與病例數(shù)少有關(guān)。但靶向組具有優(yōu)勢(shì)傾向且患者不良反應(yīng)輕微，其生活質(zhì)量可得到明顯改善，更適合80歲以上的高齡NSCLC患者。

綜合以上研究，為了盡可能的改善80歲以上高齡NSCLC患者的生活質(zhì)量、延長(zhǎng)其生存期，對(duì)于機(jī)體條件較好的高齡患者，年齡因素不應(yīng)成為接受化療的禁忌。為了避免毒性反應(yīng)同時(shí)獲得疾病控制率，對(duì)于高于80歲的NSCLC患者，建議單藥化療，可以小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者具體情況增減劑量；對(duì)于EGFR突變型高齡患者建議一線靶向治療。由于靶向藥物多較昂貴使得很多患者望而卻步，目前一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向藥物埃克替尼療效與吉非替尼相當(dāng)，且耐受性更好，價(jià)格實(shí)惠，未來(lái)將成為國(guó)內(nèi)患者的新選擇[14]。

本研究選擇的高齡患者病例數(shù)有限，目前尚無(wú)針對(duì)這部分患者統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，臨床中治療方案也是不盡相同，故很難隨機(jī)對(duì)照研究，但隨著80歲及以上肺癌患者的增多以及對(duì)此類患者的重視，加上臨床研究的進(jìn)一步完善，必將為高齡患者提供更科學(xué)的治療方法。

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(本文編輯：王亞南)

張倩倩，王哲海. 60例高齡非小細(xì)胞肺癌患者一線化療的臨床分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2014， 7(5)： 551-553.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.018

250117 濟(jì)南，山東省腫瘤醫(yī)院內(nèi)三科

王哲海，Email: wzhai8778@sina.com

R734.2，R563

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2014-05-05)