替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性胃癌的療效觀察

劉 濤,袁建明,沈東杰,王天翔

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院普外科，上海 200025)

胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，美國每年新發(fā)病例超過2.1萬，男女之比約為1.6∶l[1]。隨著生活水平的提高，我國胃癌的發(fā)病率已居惡性腫瘤第2位，為33.14/10萬，死亡率為24.34/10萬，居惡性腫瘤死因第3位，病死率有逐年上升的趨勢[2]。目前治療胃癌的主要手段仍然是根治性手術(shù)切除，但臨床上大多數(shù)病人就診時(shí)已屬中、晚期。對于中、晚期胃癌病人，術(shù)后化療是主要的輔助性治療手段之一。作者采用替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑靜脈滴注化療方案治療轉(zhuǎn)移性胃癌病人，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2009年1月至2013年10月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院診治的轉(zhuǎn)移性胃癌病人81例，其中男性45例，女性36例，年齡30～82歲，平均年齡59.8歲，中位年齡62歲。病人的臨床資料見表1。所有病人均有病理學(xué)證據(jù)和胃鏡、影像學(xué)檢查結(jié)果，Karnofsky評分≥60分，預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月。化療前血常規(guī)，肝、腎功能等生化指標(biāo)，以及心電圖等檢查基本正常。所有病人均簽署化療知情同意書。

表1 81例胃癌病人的一般資料

1.2 治療方法 替吉奧(20 mg/粒，商品名 艾奕，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)劑量根據(jù)病人的體表面積劃分：<1.25 m2者，80 mg/d；1.25～1.5 m2者，100 mg/d；≥1.5 m2者，120 mg/d，bid，分別為早、晚餐后各口服1次，用2周停1周，3周為1個(gè)療程。奧沙利鉑(商品名 艾恒，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)劑量為130 mg/m2，第l天(d 1)，經(jīng)外周靜脈置入的中心靜脈導(dǎo)管靜滴2 h，每3周1次。每次化療前0.5 h常規(guī)采用止吐藥物靜脈給藥預(yù)防惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)?；熎陂g囑病人注意保暖，避免冷刺激；若出現(xiàn)3～4級骨髓抑制，使用粒細(xì)胞集落刺激因子治療；若出現(xiàn)腹瀉，給予口服洛哌丁胺(又名易蒙停)對癥治療。

1.3 評價(jià)指標(biāo)及療效標(biāo)準(zhǔn) 每次化療前后檢查病人的血常規(guī)和生化指標(biāo)，療程間歇期間再次復(fù)查血常規(guī)和生化指標(biāo)，同時(shí)定期通過體檢評價(jià)全身情況，每3個(gè)療程后行胸部X線或CT檢查評價(jià)療效。療效評價(jià)按WHO關(guān)于實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定和疾病進(jìn)展，客觀有效率為完全緩解率+部分緩解率，疾病控制率為完全緩解率+部分緩解率+病情穩(wěn)定率。總生存期為化療開始至死亡或末次隨訪截止的時(shí)間。化療不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒性分為0～4級。奧沙利鉑特異性神經(jīng)毒性分為3級：1級為短期的皮膚感覺異?；蜻t鈍，在下一個(gè)療程開始前完全恢復(fù)；2級為皮膚感覺異?；蜻t鈍持續(xù)整個(gè)療程；3級為皮膚感覺異常伴神經(jīng)功能障礙。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，Kaplan-Meier法繪制生存曲線。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 病人最短療程為3個(gè)化療周期，最長為12個(gè)周期，中位療程為6個(gè)周期。常見的化療終止原因包括疾病進(jìn)展(16例,19.8%)，病人拒絕繼續(xù)化療(12例,14.8%)，以及不良反應(yīng)(3例,3.7%)等。2例病人出現(xiàn)完全緩解，占2.5%；42例部分緩解，占51.9%；病情穩(wěn)定和疾病進(jìn)展分別為21例和16例，各占25.9%和19.8%?？陀^有效率為54.3%，疾病控制率為80.3%。

2.2 生存時(shí)間 采用定期門診或電話隨訪的方法獲得生存資料，截止2013年10月共有6例病人失訪，該6例病人的生存期以最后隨訪時(shí)間計(jì)算。所有病人的中位生存期為11個(gè)月，1年生存率為31.3%。

圖1 Kaplan-Meier法繪制的總體生存曲線

2.3 藥物不良反應(yīng)(ADRs) 病人化療后主要的ADRs有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)，以及感覺神經(jīng)異常，具體見表2。骨髓抑制中白細(xì)胞減少最常見，有6例(7.4%)病人出現(xiàn)3級及以上白細(xì)胞減少，5例(6.2%)出現(xiàn)3級及以上血小板減少，其余病人均為0～2級，經(jīng)對癥治療后病人骨髓抑制減輕。胃腸道反應(yīng)以惡心、嘔吐為主，10例病人出現(xiàn)輕度腹瀉，經(jīng)對癥處理后癥狀均緩解。感覺神經(jīng)異常表現(xiàn)為肢端麻木，對冷刺激敏感，本研究無1例出現(xiàn)3級及以上感覺神經(jīng)異常，該ADRs為劑量限制性，減量后癥狀可緩解。另外，本研究有8例病人出現(xiàn)1級口腔黏膜炎，11例病人出現(xiàn)不同程度的肝功能損害，均經(jīng)對癥治療后緩解。化療期間無1例出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。

表2 化療相關(guān)不良反應(yīng)的WHO分級

3 討 論

胃癌是我國發(fā)病率和病死率均較高的惡性腫瘤之一，首選手術(shù)治療，但術(shù)后仍有超過50%的病人會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[3]。替吉奧是一種新型口服化療藥,已廣泛應(yīng)用于胃癌治療并取得了較好的療效。有研究報(bào)道替吉奧聯(lián)合順鉑治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性胃癌的中位無疾病進(jìn)展生存期達(dá)5.3個(gè)月，總體生存時(shí)間為10個(gè)月[4]。

替吉奧是新一代氟尿嘧啶類藥物，由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀3種成分按照摩爾比1∶0.4∶1組成。其中，替加氟為氟尿嘧啶的衍生物，能在活體內(nèi)肝微粒體細(xì)胞色素P450代謝酶系作用下轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶而發(fā)揮抗腫瘤活性，在腫瘤組織內(nèi)維持較高濃度，口服吸收好，給藥方便，具有良好的生物利用度，化療指數(shù)為氟尿嘧啶的2倍，毒性僅為其1/7～1/4。吉美嘧啶為二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，主要分布在肝臟，對氟尿嘧啶的分解酶具有選擇性抑制作用，阻止氟尿嘧啶的分解代謝，使替加氟轉(zhuǎn)變來的氟尿嘧啶濃度增加，可延長血液和腫瘤組織中氟尿嘧啶的有效濃度，從而增強(qiáng)抗腫瘤作用。同時(shí)，吉美嘧啶還能減少氟尿嘧啶的代謝產(chǎn)物——α-氟-β-丙氨酸的產(chǎn)生，降低藥物的心臟和神經(jīng)毒性。奧替拉西鉀能阻斷氟尿嘧啶磷酸化，口服吸收后在胃腸道內(nèi)濃度較高，對乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶有選擇性拮抗作用，從而影響氟尿嘧啶在胃腸道的分布，降低氟尿嘧啶的消化道毒性。上述作用使替吉奧具有給藥方便、抗腫瘤作用增強(qiáng)、毒性低的特點(diǎn)，提高了病人的生活質(zhì)量，目前已成為治療胃腸道惡性腫瘤的一線藥物。替吉奧口服化療可以殺滅亞臨床轉(zhuǎn)移灶，對于有局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期胃癌有效率可達(dá)48%[4]。本研究得到的客觀有效率為54.3%，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。同時(shí)，替吉奧對放療有協(xié)同或增敏作用，可以顯著提高局部進(jìn)展期胃癌的手術(shù)切除率和延長術(shù)后生存期。

奧沙利鉑屬于第三代鉑類抗腫瘤藥物，對多種腫瘤細(xì)胞，包括對順鉑耐藥的腫瘤細(xì)胞也有顯著抑制作用。奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶對胃癌有良好的療效，能夠延長病人的生存期，改善生活質(zhì)量，是目前治療胃腸道惡性腫瘤常用的化療方案之一，然而氟尿嘧啶易被正常組織和腫瘤組織中的二氫嘧啶脫氫酶降解而失活。Yang等[5]對43例不可切除的進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌病人給予奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧一線治療，結(jié)果顯示，總體有效率為55.8%。本研究結(jié)果也顯示，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧用于轉(zhuǎn)移性胃癌化療療效較好，病人耐受性良好，故奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧可作為晚期胃癌化療方案的一種選擇。

許多研究表明，替吉奧聯(lián)合化療治療胃癌病人的耐受性較好，主要ADRs為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和感覺異常[5]。本研究中ADRs的發(fā)生情況與文獻(xiàn)報(bào)道相近,3級以上白細(xì)胞減少和血小板減少病人，經(jīng)對癥治療后癥狀均緩解；惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)較為嚴(yán)重的僅1例；神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為肢端麻木，該ADRs為劑量限制性，經(jīng)減量后能緩解。部分病人的肝功能損害,經(jīng)保肝治療后指標(biāo)均恢復(fù)正常，除此之外，全組病人無心臟或腎功能等損害，無化療相關(guān)性死亡發(fā)生，故替吉奧口服聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胃癌病人耐受性良好。

【參考文獻(xiàn)】

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