獲知藥敏情況下骨關(guān)節(jié)感染病人的藥學(xué)會診

姚 莉，鄭麗麗，鄧迎杰，趙生俊

(1. 新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，烏魯木齊 830000；2.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院骨科，烏魯木齊 830000)

藥師走向臨床參與臨床藥物治療，是臨床醫(yī)療工作的需要，是醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展的必然趨勢。藥師的工作不再僅僅是分發(fā)藥品，而是面向臨床，開展以病人為中心的藥學(xué)服務(wù)。對臨床藥師來說，最大的挑戰(zhàn)是參加會診，現(xiàn)將作者參與的3例骨關(guān)節(jié)感染病例的會診加以總結(jié)，以供同行參考。

1 病例 1

1.1 臨床資料 女性病人，70歲，維吾爾族，主訴左髖疼痛伴活動欠佳6周入院。初步診斷：左髖人工關(guān)節(jié)(腫瘤假體)置換術(shù)后脫位，左膝骨性關(guān)節(jié)炎。實驗室檢查：白細胞(WBC)7.24×109/L，中性粒細胞絕對值4.91×109/L，紅細胞沉降率(ESR)23 mm/h，C-反應(yīng)蛋白(CRP)9.12 mg/L。入院第7天(d 7)行左髖關(guān)節(jié)脫位切開復(fù)位術(shù)并關(guān)節(jié)囊修復(fù)重建術(shù)，圍手術(shù)期使用頭孢美唑鈉。術(shù)后2周切口遠端迸裂，長1.5 cm，并有淡黃色質(zhì)清澄明液體滲出。入院d 20～d 40期間行4次擴創(chuàng)術(shù)，術(shù)后的CRP、ESR一直偏高(表 1)。入院 d 49～d 55期間3次送檢關(guān)節(jié)腔引流液培養(yǎng)，提示銅綠假單胞菌+++，對氨芐西林、氨芐西林/舒巴坦、頭孢替坦、頭孢曲松、頭孢唑林、頭孢呋辛、呋喃妥因、復(fù)方新諾明耐藥，對氨曲南、阿米卡星、妥布霉素、慶大霉素、哌拉西林鈉、哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、頭孢他啶、頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星敏感，入院d 56補充診斷：左髖關(guān)節(jié)假體置換術(shù)后感染，藥師參與會診。

表1 住院期間抗感染藥物用藥情況及實驗室檢查結(jié)果

1.2 會診意見 (1)積極外科手術(shù)治療；(2)抗感染治療，頭孢他啶注射液聯(lián)合環(huán)丙沙星注射液，序貫治療選擇左氧氟沙星片口服；(3)注意監(jiān)測肝、腎功能，定期復(fù)查CRP、ESR。

1.3 治療分析 人工關(guān)節(jié)術(shù)后感染常見的病原菌為金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、草綠色鏈球菌、G-腸道細菌、銅綠假單胞菌等。此類細菌感染使得內(nèi)植物周圍形成生物膜，它具有黏附性而使細菌黏附在其外表面，從而保護細菌難以被吞噬，抗菌藥物難以透過該生物膜達到有效殺菌濃度。因此即使廣泛清創(chuàng)，保留假體，給予抗菌藥物，失敗率也可能高達53%[1]。由于骨構(gòu)造的特殊性,大多數(shù)抗菌藥物在骨組織中濃度很低。能在骨或關(guān)節(jié)組織中達到有效治療濃度的抗菌藥物包括林可霉素、克林霉素、磷霉素、氟喹諾酮類、萬古霉素,它們在骨組織中藥物濃度可達血濃度的0.3～2倍。β-內(nèi)酰胺類大劑量使用時，在骨組織中也可達到一定濃度。而氨基苷類、紅霉素等滲入關(guān)節(jié)滑囊中的濃度較低。其中氟喹諾酮類藥物對G-桿菌的體外抗菌活性,以環(huán)丙沙星最高。第三代頭孢菌素中對銅綠假單胞菌的作用以頭孢他啶、頭孢哌酮較強[2]。銅綠假單胞菌易產(chǎn)生耐藥性，形成生物膜，從而導(dǎo)致反復(fù)感染，難以治愈。而β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合環(huán)丙沙星可有效降低銅綠假單胞菌突變頻率[2，3]，產(chǎn)生協(xié)同作用，結(jié)合藥敏試驗結(jié)果選擇頭孢他啶聯(lián)合環(huán)丙沙星抗銅綠假單胞菌的治療。

1.4 治療結(jié)果 從表1可見，入院d 56～d 72病人使用聯(lián)合抗感染方案，復(fù)查CRP和ESR未下降而有升高的趨勢，提示感染未得到控制。因為假體未清創(chuàng)，即使抗感染治療也會無效。經(jīng)過醫(yī)師和家屬的反復(fù)溝通，最終于入院d 72行左髖關(guān)節(jié)擴創(chuàng)后假體取出術(shù)。術(shù)后(入院d 72～d 90)繼續(xù)維持原抗感染方案，期間反復(fù)行關(guān)節(jié)腔引流液培養(yǎng)提示無菌生長，髖部疼痛癥狀減輕。降階梯治療給予左氧氟沙星片口服，至術(shù)后d 30(入院d 102)復(fù)查CRP和ESR趨向正常，出院后隨訪情況良好，擬擇期再植入新的假體。

2 病例2

2.1 臨床資料 男性病人，69歲，回族。10個月前無明顯誘因出現(xiàn)右膝關(guān)節(jié)腫痛，兩次在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診給予“抽關(guān)節(jié)積液”等治療后好轉(zhuǎn)。1個月前關(guān)節(jié)腫痛反復(fù)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予靜脈滴注青霉素,治療7 d無明顯效果來新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院收治入院。查體：體溫 36.8 ℃，心率110次/min，呼吸22次/min，血壓 150/100 mm Hg。右膝關(guān)節(jié)腫，壓痛明顯，右側(cè)浮髕試驗陽性。實驗室檢查：WBC 5.84×109/L，中性粒細胞百分比0.54，ESR 28 mm/h↑,CRP 27.9 mg/L↑，類風(fēng)濕因子 41 IU/ml↑，三酰甘油(TG) 3.23 mmol/L↑,總膽固醇(TC) 6.76 mmol/L↑，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 4.43 mmol/L↑，尿素氮(BUN) 5.90 mmol/L，肌酐(Cr) 92.50 μmol/L。入院診斷：右膝關(guān)節(jié)炎、高血壓病3級-高危組、高脂血癥。入院d 2抽取關(guān)節(jié)液,為半透明的黃色液體，白細胞++++，紅細胞+++，關(guān)節(jié)腔積液總蛋白40.62 g/L↑,類風(fēng)濕因子49.9 IU/ml↑。d 10兩次關(guān)節(jié)液培養(yǎng)提示為光滑假絲酵母++++，對5-氟胞嘧啶、伏立康唑、兩性霉素B敏感，對伊曲康唑中敏，對氟康唑耐藥。診斷：右膝真菌性關(guān)節(jié)炎，藥師參與會診。

2.2 會診意見 (1)積極外科治療。(2)抗真菌治療：有兩種方案。方案1：卡泊芬凈首劑 70 mg，ivgtt，qd，維持劑量50 mg，ivgtt，qd，×2周；序貫治療：伏立康唑片，用法同上。方案2：兩性霉素B注射液 0.5～1 mg·kg-1·d-1，ivgtt，qd，×2周；序貫治療：伏立康唑片首劑400 mg，維持200 mg，q12 h，po，×4周。方案1的卡泊芬凈價格較高，而方案2中的兩性霉素B不良反應(yīng)較多，病人可能不能耐受，建議醫(yī)師根據(jù)病人具體情況選擇方案。(3)在服用伏立康唑期間，降血脂藥物由辛伐他汀調(diào)整為匹伐他汀。

2.3 治療分析 骨關(guān)節(jié)的真菌感染較罕見，對于念珠菌引起的骨關(guān)節(jié)感染首先推薦外科清創(chuàng)(A-Ⅲ)，其次才是抗真菌治療。在選擇治療方案時，考慮到非白念珠菌(如光滑或克柔念珠菌)引起的侵襲性感染，兩性霉素B的劑量要逐漸增至1 mg·kg-1·d-1，腎毒性是其常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，可能導(dǎo)致>50%的病人出現(xiàn)急性腎功能衰竭。病人是老年人，雖然入院時腎功能正常，權(quán)衡利弊，最后選擇卡泊芬凈序貫伏立康唑的治療。藥師也關(guān)注到病人在服用辛伐他汀調(diào)節(jié)血脂，由于伏立康唑抑制CYP3A4，從而使通過其代謝的他汀類藥物(如辛伐他汀)血藥濃度增高，可能引起橫紋肌溶解，但匹伐他汀和瑞舒伐他汀不通過CYP3A4代謝，在會診意見中提示將辛伐他汀換成匹伐他汀。病人選擇方案2治療后，關(guān)節(jié)腔引流液培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，ESR、CRP漸恢復(fù)正常。

3 病例3

3.1 臨床資料 女性病人，62歲。入院前5 d出現(xiàn)左膝關(guān)節(jié)腫痛，活動受限。專科檢查左膝關(guān)節(jié)外翻畸形，中度腫脹，左膝皮溫稍高，浮髕試驗(+)，回旋擠壓試驗(+)，麥?zhǔn)险?+)。實驗室檢查：WBC 10.88×109/L↑，中性粒細胞 0.84↑，ESR 85 mm/h↑，CRP 332 mg/L↑，類風(fēng)濕因子120 IU/ml↑，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 421 U/L↑，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 112 U/L↑。診斷為左膝急性滑膜炎，經(jīng)驗性給予克林霉素注射液抗感染治療。入院d 5關(guān)節(jié)液培養(yǎng)藥敏結(jié)果提示金黃色葡萄球菌+++，對呋喃妥因、慶大霉素、利福平、復(fù)方新諾明、莫西沙星、喹呶普汀/達福普汀、苯唑西林鈉、利奈唑胺、四環(huán)素、替加環(huán)素、萬古霉素敏感，左氧氟沙星中敏，環(huán)丙沙星、紅霉素、青霉素、克林霉素耐藥。補充診斷化膿性關(guān)節(jié)炎，請藥師會診協(xié)助抗感染治療。

3.2 會診意見 (1)積極外科治療；(2)注射用苯唑西林鈉，1.5 g，ivgtt，q4 h，×14 d；(3)癥狀明顯好轉(zhuǎn)后，序貫治療。復(fù)方磺胺甲唑片 0.96 g，q12 h，po，×7～14 d。

3.3 治療分析 關(guān)節(jié)腔的持續(xù)引流聯(lián)合敏感抗菌藥物的全身使用是治療化膿性關(guān)節(jié)炎的有效方法。病人關(guān)節(jié)腔積液兩次培養(yǎng)均為金黃色葡萄球菌，藥敏結(jié)果顯示對苯唑西林鈉敏感，提示為甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)。MSSA感染首選的治療藥物是苯唑西林鈉，其次選用一代頭孢菌素、萬古霉素、替考拉寧、克林霉素。醫(yī)師提出是否能直接選擇萬古霉素，雖然多年來治療甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌(MRSA)感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”藥物是萬古霉素，但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，與苯唑西林鈉或第一代頭孢菌素相比，萬古霉素治療MSSA感染的失敗率較高[4，5]。苯唑西林鈉對產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌具有良好抗菌活性，在關(guān)節(jié)腔液中可達到有效治療濃度，t1/2為0.4～0.7 h，常用量：1～2 g，ivgtt，q4 h?？紤]到病人的癥狀和肝功能異常，給予1.5 g，ivgtt，q4 h，術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用慶大霉素灌洗關(guān)節(jié)腔，共17 d。關(guān)節(jié)腫脹緩解，疼痛減輕，炎癥指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常，提示抗感染治療有效。繼續(xù)口服復(fù)方磺胺甲唑片21 d，門診隨訪情況良好，繼續(xù)康復(fù)治療。

4 討 論

藥師參加了獲知藥敏情況下的3例關(guān)節(jié)感染病人的會診，既有G+菌、G-菌，還有1例真菌感染。作者對3例會診的綜合體會是：對于骨關(guān)節(jié)的感染，外科治療是第一要務(wù)，因為脫離了清創(chuàng)、引流、取出感染假體等外科治療，僅靠抗感染藥物治療難以奏效，而細菌學(xué)診斷是指導(dǎo)抗感染治療的關(guān)鍵。藥物選擇方面有兩點需要關(guān)注：首先是選擇在骨和關(guān)節(jié)組織中可達到有效治療濃度的抗菌藥物，其次是由于抗感染治療的足劑量和長療程，需選擇不良反應(yīng)小的抗菌藥物。藥師在會診中學(xué)習(xí)臨床醫(yī)師的治療思路——藥物治療臨床思維，建立正確的臨床思維，需要掌握基本的臨床醫(yī)學(xué)知識，這有助于臨床藥師理解醫(yī)師制定藥物治療方案的思路，也有助于臨床藥師將藥學(xué)知識與對病人疾病的藥物治療銜接起來。除此以外，扎實的藥學(xué)知識是臨床藥師服務(wù)臨床的立足之本。總之，臨床藥師的成長和進步，離不開制度的支持、臨床的促進和自身的努力。參與會診是臨床藥師價值的體現(xiàn)，也是藥師成長的必經(jīng)之路。

【參考文獻】

[1] Marculescu C E, Berbari E F, Hanssen A D,etal. Outcome of prosthetic joint infections treated with debridement and retention of components[J].Clin Infect Dis, 2006, 42(4): 471-478.

[2] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010年版(二部)臨床用藥須知[S]. 北京: 中國醫(yī)藥科技出版社, 2011：640-677.

State Pharmacopoeia Committee.Pharmacopoeia of the People’s Republic of China.2010 ed.Vol 2. Guidelines of clinical drug usage[S].Beijing：Chinese Medical Science Press，2011：640-677.In Chinese.

[3] Drago L, De Vecchi E, Nicola L,etal.Invitroselection of resistance inPseudomonasaeruginosaandAcinetobacterspp. by levofloxacin and ciprofloxacin alone and in combination with β-lactams and amikacin[J].J Antimicrob Chemother, 2005, 56(2): 353-359.

[4] Kim S H, Kim K H, Kim H B,etal. Outcome of vancomycin treatment in patients with methicillin-susceptibleStaphylococcusaureusbacteremia[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2008, 52(1): 192-197.

[5] Chan K E, Warren H S, Thadhani R I,etal. Prevalence and outcomes of antimicrobial treatment forStaphylococcusaureusbacteremia in outpatients with ESRD[J].J Am Soc Nephrol, 2012, 23(9): 1551-1559.