復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院2008-2011年癌痛病人阿片類藥物應用分析

馬 瑩，張 暉，翟 青，胡曉文*

(1.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院藥劑科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032；2.江蘇省泰州市人民醫(yī)院藥劑科，江蘇泰州 225300；3.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院信息中心，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032)

阿片類藥物的合理應用是癌痛治療合理用藥工作中的重要內容。本文對復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院2008-2011年用于癌痛治療的阿片類藥物的使用數(shù)據進行了匯總分析，以了解阿片類藥物的使用趨勢，為阿片類藥物的合理使用和癌痛病人獲得充分治療提供依據。

1 資料和方法

1.1 一般資料 從醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)中獲得2008-2011年本院門診以及非手術科室住院病人阿片類藥品使用信息，包括藥品的名稱、規(guī)格、用量、用藥金額(以零售價計算)。

1.2 方法 使用Excel對數(shù)據進行匯總計算。根據藥品的年消耗量和限定日劑量(DDD)計算用藥頻度(DDDs)，根據年用藥金額和用藥頻度計算限定日均費用 (DDC)。對本院2008-2011年用于癌痛治療的阿片類藥品的用藥金額、消耗量、DDDs和DDC進行分析與評價[1]。DDD值以WHO網站查詢值為準，WHO無規(guī)定的，則依據《中華人民共和國藥典》(2010年版)、《新編藥物學》(第17版)及藥品說明書擬定。DDDs =某藥品年消耗量/該藥品的DDD值。DDC=某藥品年用藥金額/該藥品的DDDs。

芬太尼透皮貼劑有4種品規(guī)，包括2種國產貼片[5 mg/貼(釋藥3.6 mg/貼)、2.5 mg/貼(釋藥1.8 mg/貼)]和2種進口貼片[8.4 mg/貼(釋藥3.6 mg/貼)、4.2 mg/貼(釋藥1.8 mg/貼)]，在計算藥品年消耗量時，均根據實際釋藥量來計算。另外，4個品規(guī)的DDD值也不同，國產的2.5 mg/貼及進口4.2 mg/貼的DDD值為0.6 mg；國產的5 mg/貼及進口8.4 mg/貼的DDD值為1.6 mg。在計算芬太尼透皮貼劑的DDDs時，先分別計算每種品規(guī)的DDDs值，然后4個DDDs值之和為芬太尼透皮貼劑的總DDDs值。計算DDC值則是分為4種品規(guī)來算的。2種品規(guī)嗎啡緩釋片和2種品規(guī)羥考酮緩釋片在計算DDC值時均是分別計算的。

2 結 果

2008-2011年本院癌痛治療用阿片類藥品的主流品種較穩(wěn)定，共10個品種，16個品規(guī)。2012年新購進了嗎啡常釋片以完善癌痛的治療藥物體系，未納入本次統(tǒng)計。

2.1 用藥金額分析 阿片類藥物的用藥金額逐年上升，其中2008-2009年上升較迅速，2010-2011年趨于穩(wěn)定。2008-2011年銷量排名前3位的藥物品種未發(fā)生變化，為氨酚羥考酮片、嗎啡緩釋片和芬太尼透皮貼劑，其中增長最快的是芬太尼透皮貼劑，見表1。阿片類藥品用藥金額的逐年增長，結合表2中部分阿片類藥物累積DDDs的明顯增加，說明癌痛病人獲得了更充分的治療。這與國家對癌痛治療的重視、WHO癌痛三階梯治療指南的深入推廣及醫(yī)患雙方對麻醉藥品知識了解的加深有密切關系。

表1 2008-2011年阿片類藥物用藥金額及構成比

2.2 DDDs和排序 按通用名匯總各品種2008-2011年DDDs值，比較主要品種DDDs排序和年度變化情況，見表2。DDDs排名前3位的藥物分別是氨酚羥考酮片、芬太尼透皮貼劑和嗎啡緩釋片。其中氨酚羥考酮片DDDs排名第一，該藥是羥考酮(5 mg)和對乙酰氨基酚(325 mg)的復方，兩藥具有協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，由于氨酚羥考酮片中羥考酮含量為5 mg，國家未將其納入麻醉藥品管理，處方方便。目前第二階梯的止痛藥物品種較少，常用的藥物有氨酚羥考酮、曲馬多、氨酚曲馬多和可待因，故氨酚羥考酮更受臨床歡迎。

芬太尼透皮貼劑DDDs 的增幅較大，2009、2010、2011年的DDDs分別為2008年的1.61、2.13、2.54倍。透皮貼劑每貼可持續(xù)釋藥72 h，使用方便，適用于吞咽困難、便秘、伴有腸梗阻、嚴重消化道癥狀或需要大劑量止痛藥的病人。雖然費用較高，但隨著病人對生活質量要求的提高及社會經濟實力的增強，芬太尼透皮貼劑的使用量呈明顯的上升。嗎啡緩釋片服用方便，是推薦的癌痛常規(guī)用藥劑型，臨床使用量較大。

2.3 2008-2011年5個藥品10個品規(guī)的用藥金額、DDDs和DDC值 2008-2011年DDDs排序前5名藥物為氨酚羥考酮片、芬太尼透皮貼劑、嗎啡緩釋片、鹽酸曲馬多緩釋片、羥考酮緩釋片(此藥2011年排序第7)，共有10個品規(guī)，這10個品規(guī)的用藥金額、DDDs和DDC值見表3。從表3可見，2008-2011年這10個品規(guī)的DDC均未發(fā)生變化。羥考酮緩釋片、芬太尼透皮貼劑(8.4mg/貼、5mg/貼)和嗎啡緩釋片的DDC值較高，說明日均費用較高。羥考酮緩釋片在本文中的DDD值是根據WHO推薦的DDD(75 mg/d)，高于說明書的常用量，這可能是導致DDC值偏高的原因之一。

4種芬太尼透皮貼劑中,小劑量貼劑(國產和進口)的DDDs均高于大劑量貼劑(國產和進口)。4.2 mg/貼的DDDs>8.4 mg/貼；2.5 mg/貼的DDDs>5 mg/貼。釋藥量相同的芬太尼透皮貼劑中，進口貼劑的DDDs高于國產貼劑。4.2 mg/貼和2.5 mg/貼釋藥量均為1.8 mg，4.2 mg/貼的DDDs>2.5 mg/貼；同樣釋藥量均為3.6 mg的2種貼劑中，8.4 mg/貼的DDDs>5 mg/貼。釋藥量相同的2種芬太尼貼劑，進口制劑DDC高于國產制劑。2種進口(或2種國產)制劑間DDC的差別主要由于DDD值不同。2個規(guī)格的羥考酮緩釋片和嗎啡緩釋片的DDC不同，每片含量少的則DDC較高。

表2 2008-2011年度DDDs排序前10位的阿片類藥物

表3 2008-2011年用藥金額排序前10位的阿片類藥物的用藥金額、DDDs和DDC

3 分析和討論

癌痛治療和阿片類藥物的合理使用包括兩個方面，首先是癌痛病人可以獲得及時、充分的藥物治療，即“藥物的可獲得性”；其次是病人獲得與自身疾病和身體狀況相適應的藥物治療方案。阿片類藥物中常用藥品可分為速效制劑(如嗎啡常釋片)、緩控釋制劑[2](如嗎啡緩釋片、羥考酮緩釋片、芬太尼透皮貼劑等)和注射劑型藥物，可用于癌痛的不同階段。對慢性癌痛病人，首選口服給藥，推薦初始采用常釋劑型進行劑量滴定，之后采取緩控釋制劑維持治療，結合常釋劑型對爆發(fā)性疼痛進行解救治療。應避免使用哌替啶注射液。

3.1 本院阿片類藥物使用特點 作為腫瘤?？漆t(yī)院，本院阿片類藥物用量較大。具體使用上以氨酚羥考酮片、嗎啡緩釋片及芬太尼透皮貼劑為主。嗎啡、布桂嗪、曲馬多和哌替啶等注射劑型用量逐漸下降。2008-2011年本院未配備阿片類口服常釋劑型，在處理爆發(fā)痛時常使用注射劑，2012年引進嗎啡常釋劑型后，可解決這一問題。目前本院阿片類藥物的品種規(guī)格較齊全，可滿足不同病人的需求。

3.2 藥品規(guī)格與DDC 由表3可見，10種品規(guī)藥品在2008-2011年間DDC值保持穩(wěn)定，未發(fā)生明顯變化，表明這4年間上述10種品規(guī)藥品的零售價較穩(wěn)定，未發(fā)生調整。2種嗎啡緩釋片的DDC值不同，10 mg/片的鹽酸嗎啡緩釋片(美菲康)的DDC高于30 mg/片的硫酸嗎啡緩釋片(美施康定)，這與不同規(guī)格嗎啡制劑的價格不同有關。嗎啡的DDD值為100 mg/d，按照嗎啡的零售價格，10 mg/片的美菲康價格為4.43元，要獲得100 mg嗎啡，需要44.3元(10片/d)；30 mg/片的美施康定價格為9.53元，要獲得100 mg嗎啡，需要 31.77元(3.33片/d)。兩種規(guī)格的羥考酮緩釋片的DDC值也類似于嗎啡，10 mg/片的DDC值(71.25元)也比20 mg/片的DDC值(69.38元)高。因此同一種藥物不同規(guī)格，決定DDC的主要是不同規(guī)格藥品的價格。

3.3 本院常用的3種制劑

3.3.1 氨酚羥考酮片 成人常用量為1片/6 h。由于對乙酰氨基酚過量或長期服用可引起肝損傷，嚴重者可致肝衰竭甚至死亡，2011年FDA 發(fā)布規(guī)定，要求每單劑量對乙酰氨基酚含量不得>325 mg，每日最大劑量4 g[3]。我國衛(wèi)生部《癌癥疼痛診療規(guī)范》中規(guī)定對乙酰氨基酚的最大劑量為2 g/d，折算氨酚羥考酮每日用量不宜超過6片。如鎮(zhèn)痛效果不滿意或需要長期用藥，應考慮換用強阿片類藥物。

3.3.2 芬太尼透皮貼劑 芬太尼透皮貼劑是阿片類藥物中使用量增長最快的藥品，隨著病人對提高生活質量的重視，預計芬太尼透皮貼劑的用量還會進一步增大。芬太尼透皮貼劑有給藥方便、釋藥平穩(wěn)、不易耐受等優(yōu)點；但與口服劑型相比，藥物吸收速度影響因素較多，如吸收速度過快可出現(xiàn)藥物中毒，甚至死亡。發(fā)熱、飲酒、疼痛情況不穩(wěn)定的病人，以及理解能力較差，無法掌握使用方法，家屬看護不到位的病人均應避免使用透皮貼劑，可考慮使用口服劑型。由表3可見，無論國產還是進口的小劑量透皮貼劑的DDDs均高于大劑量透皮貼劑，其原因可能是使用貼劑時一般從小劑量開始。同樣釋藥量的貼劑，進口貼劑的DDDs及DDC均高于國產貼劑。在醫(yī)保上進口和國產貼劑均為限制適應證的甲類醫(yī)保藥品，DDDs的差異可能是進口貼劑進入市場較早，知名度較高；但從經濟上考慮，應提倡使用國產貼劑。

3.3.3 嗎啡緩控釋制劑 嗎啡緩控釋制劑是WHO首推的第三階梯藥物，具有釋藥恒定，維持穩(wěn)定血藥濃度，給藥方便、靈活等優(yōu)點，其鎮(zhèn)痛時間可維持12 h。癌癥病人使用嗎啡緩控釋制劑不受極量的限制，可由醫(yī)師根據病情需要和耐受性情況決定用量。嗎啡緩控釋制劑首次使用時不良反應較明顯，包括惡心、嘔吐、瘙癢、便秘等，應同步給藥控制，并加強病人教育。因緩控釋制劑不能研碎服用，對吞咽困難的病人可考慮使用常釋制劑。另外，對初次使用阿片類藥物的癌痛病人應使用常釋劑型進行劑量滴定。

3.4 管理政策對阿片類藥物使用的影響 麻醉鎮(zhèn)痛藥品管理政策和醫(yī)保政策對臨床用藥的選擇有一定影響，如氨酚羥考酮片因不按麻醉藥品管理，門診處方量較大。建議在制定麻醉鎮(zhèn)痛藥品目錄和醫(yī)保相關政策時，在保證嚴格管理的同時方便癌痛病人獲得充分的治療。

總之，本院阿片類藥物臨床應用發(fā)展迅速。隨著癌痛規(guī)范化治療示范病房的建設，癌痛治療已成為腫瘤臨床藥學工作切入點之一。藥師通過積極參與癌痛治療工作，為阿片類藥物的安全和合理使用服務，同時也推動了腫瘤臨床藥學的發(fā)展。

【參考文獻】

[1] 呂 琳，陶紅慧，林 燕. 上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院2009-2011年口服抗高血壓藥物用藥分析[J]. 藥學服務與研究，2013，13(3)：224-226.

Lü Lin, Tao HongHui, Lin Yan. Application of oral antihypertensives in Central Hospital of Shanghai Huangpu District from 2009 to 2011[J]. Pharm Care Res, 2013, 13(3)：224-226. In Chinese with English abstract.

[2] 程 熠，于世英. 癌痛機制及常見阿片類藥物的鎮(zhèn)痛機制[J]. 藥品評價，2012，9(3)：6-9.

Cheng Yi, Yu ShiYing. Mechanism of cancer pain and the analgesia mechanism of common opiate drugs[J]. Drug Eval，2012，9(3):6-9. In Chinese with English title.

[3] 杜雨蒙,丁勁松. 對乙酰氨基酚肝腎毒性及其解毒藥物的研究進展[J].中南藥學,2013,11(2):112-116.

Du YuMeng, Ding JinSong. Advances in research on paracetamol-induced hepatotoxicity and nephrotoxicity and antidotes[J].Cent South Pharm, 2013,11(2):112-116. In Chinese.