腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與中藥有效成分的吸收

劉銀麗，樂(lè) 健，洪戰(zhàn)英*

[1.第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥物分析學(xué)教研室，上海市藥物(中藥)代謝產(chǎn)物研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200433；2.上海市食品藥品檢驗(yàn)所化學(xué)室，上海 200233]

小腸是中藥成分吸收最重要的部位。腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(intestinal transport proteins,ITPs)是中藥成分吸收的屏障，對(duì)中藥成分的吸收產(chǎn)生誘導(dǎo)或抑制作用。ITPs主要包括ATP結(jié)合盒式膜轉(zhuǎn)運(yùn)體家族(ATP-binding cassette transporters，ABC transporters)和溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族(superfamily of solute carriers,SLCs)。ATP結(jié)合盒式膜轉(zhuǎn)運(yùn)體能夠?qū)⑺幬?、外源性物質(zhì)、代謝物排出腸道，主要有P-糖蛋白(P-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)。溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體不需要依靠ATP供能，研究最多的是寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體(PepT1)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OATPs)、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OCTs)、單元羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MCTs)等[1]。圖1顯示了轉(zhuǎn)運(yùn)體在腸道細(xì)胞上的分布。本文對(duì)近年來(lái)ITPs在中藥有效成分吸收研究中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 腸道屏障中的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

圖1 轉(zhuǎn)運(yùn)體在腸道上皮細(xì)胞的分布

1.1 P-糖蛋白(P-gp) P-gp 是目前研究最多的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它是依靠ATP供能的外排蛋白(efflux transporter)。人P-gp編碼基因?yàn)锳BCB1，含有1280個(gè)氨基酸，以糖基化形式存在，相對(duì)分子質(zhì)量為1.7×105，由兩個(gè)同源的結(jié)構(gòu)部分組成，每部分含有6個(gè)α 螺旋的跨膜區(qū)(transmembrane domain，TMD)和一個(gè)胞質(zhì)端核苷酸結(jié)合區(qū)(nucleotide-binding domain，NBD)[2]。在腸道，P-gp定位于腸黏膜上皮細(xì)胞刷狀緣頂側(cè)膜，從十二指腸到結(jié)腸逐漸增加。人類和大鼠的腸道中藥物外排的腸段動(dòng)力學(xué)特征顯示，P-gp介導(dǎo)的外排與其ABCB1的表達(dá)水平相關(guān)，外排率在回腸表現(xiàn)最大。P-gp的底物和抑制劑較多，主要是抗腫瘤藥、抗病毒藥、免疫抑制藥、β受體拮抗藥等，包括長(zhǎng)春堿、紫杉醇、茚地那韋、沙奎那韋、環(huán)孢素、他林洛爾、地高辛等，多數(shù)為中性或陽(yáng)離子的親脂性化合物[3]。底物包含的氫鍵受體(或電子供體)基團(tuán)能與某特定的大分子空間結(jié)構(gòu)發(fā)生相互作用，底物若能同P-gp具有較高的形成氫鍵的能力則可能表現(xiàn)為抑制劑[4]，常見(jiàn)抑制劑有維拉帕米、酮康唑等。目前發(fā)現(xiàn)ABCB1的表達(dá)水平受孕烷X受體(pregnane X receptor,PXR)、組成型雄烷受體(constitutive androstane receptor,CAR)、維生素D結(jié)合受體調(diào)節(jié)。P-gp存在基因多態(tài)性，不同種屬、不同機(jī)體部位表達(dá)不同。P-gp 為腸道重要的屏障，能將外源性物質(zhì)泵出胞外，保護(hù)機(jī)體免受傷害，但是它同時(shí)也將藥物排出，減少腸道中藥物的吸收，降低其生物利用度。

1.2 多藥耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2) MRP2也是外排蛋白，起著減少外源性藥(毒)物吸收的作用。MRP2蛋白編碼基因?yàn)锳BCC2，由1545個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，相對(duì)分子質(zhì)量為1.9×105，含有 17個(gè)α螺旋的TMD和2個(gè)NBD。MRP2在腸上皮細(xì)胞刷狀緣頂側(cè)膜高度表達(dá)，在空腸、十二指腸的表達(dá)較高，往回腸和結(jié)腸端逐漸減小[5]。MRP2能夠結(jié)合陰離子化合物，主要為藥物的Ⅱ相代謝產(chǎn)物，即藥物與谷胱甘肽、葡糖醛酸和硫酸的結(jié)合產(chǎn)物[6]。底物有依托泊苷、長(zhǎng)春新堿、多柔比星、甲氨蝶呤、利托那韋、17β-雌二醇葡糖醛酸苷，而典型抑制劑有環(huán)孢素、吲哚美辛、丙磺舒、MK571。MRP2有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，一個(gè)為底物轉(zhuǎn)運(yùn)位點(diǎn)，另一個(gè)為調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)部位和底物的親和力，能抑制MRP2的分子的特性主要有脂溶性、芳香基團(tuán)、氫鍵特性、極性[7]。

1.3 乳腺癌耐藥蛋白(BCRP) 此轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白最初在人乳腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)而得名，編碼基因?yàn)锳BCG2，由655個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量為7.2×104。BCRP蛋白包含6個(gè)TMD和1個(gè)NBD，是ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族中唯一的半轉(zhuǎn)運(yùn)體，需形成同型二聚體后才可發(fā)揮轉(zhuǎn)運(yùn)功能。BCRP在腸道大量表達(dá)于小腸上皮細(xì)胞的頂側(cè)膜，尤其在空腸居多，主要負(fù)責(zé)內(nèi)外源性化合物的外排。BCRP主要介導(dǎo)抗腫瘤藥的轉(zhuǎn)運(yùn)，如米托蒽醌、柔紅霉素、喜樹堿類、依托泊苷等。許多蛋白酶抑制劑如洛匹那韋、利托納韋等都是BCRP有效的抑制劑[8]，脂溶性和極性可能成為BCRP抑制作用的決定因素[9]。

1.4 寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體(PepT1) 人PepT1編碼基因?yàn)镾LC15A1，由708個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量為7.8×104。PepT1屬于跨膜蛋白，主要表達(dá)在小腸上皮細(xì)胞頂側(cè)膜上，其表達(dá)由絨毛頂部向隱窩逐漸減少，從十二指腸至回腸逐漸降低。PepT1是一種H+依賴的、低親和力/高容量寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體，參與二肽和三肽的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)藥物包括β-內(nèi)酰胺類抗生素、抗癌藥物貝他定(bestatin)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑如卡托普利等[10]。PepT1為吸收型轉(zhuǎn)運(yùn)體(absorptive transporter)，其底物結(jié)構(gòu)中分子大小、立體構(gòu)型、末端基團(tuán)、電荷、肽鍵等都會(huì)影響其本身的吸收，可以將藥物前藥設(shè)計(jì)成二肽、三肽類似物(即氨基衍生化)，從而改進(jìn)藥物的吸收[11]。PepT1的活性受很多因素影響,包括金屬離子、飲食、激素、生長(zhǎng)因子和晝夜節(jié)律等。病理情況對(duì)PepT1的活性也有影響，如炎癥性腸疾病時(shí)PepT1在結(jié)腸部位異常高表達(dá)[12]。

1.5 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OATPs) OATPs屬于SLCs成員，為吸收型轉(zhuǎn)運(yùn)體，能夠吸收大量的內(nèi)源性和外源性有機(jī)陰離子而影響藥物的吸收。OATPs編碼基因?yàn)镾LCO，結(jié)構(gòu)上都有12個(gè)TMD和一個(gè)胞外環(huán)結(jié)構(gòu)及一個(gè)N位糖基化位點(diǎn)。OATPs的氨基酸序列在不同種屬間的表達(dá)不同，OATPs家族的成員較多，不同部位表達(dá)不同，這是OATPs研究困難的原因之一。在人類腸道中表達(dá)的主要是OATP1A2、OATP2B1，位于腸黏膜上皮細(xì)胞的頂側(cè)膜。OATPs主要轉(zhuǎn)運(yùn)有機(jī)陰離子化合物，包括膽酸、類固醇共軛物、甲狀腺激素、寡肽。OATPs為Na+非依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)體，而OATP2B1有pH依賴性，腸道中的pH值會(huì)對(duì)其底物的吸收產(chǎn)生影響[13]。OATPs的底物有交叉，非索非那定是OATPs、MRP2及P-gp的共同底物[14]。OATPs的底物有普伐他汀、氟伐他汀、纈沙坦、瑞格列奈[15]等，而親脂性和極性表面積是OATPs抑制作用的關(guān)鍵分子特征[16]。

2 ITPs在中藥吸收中的作用

ITPs對(duì)中藥及其有效成分的吸收起著重要的作用。誘導(dǎo)外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體(如ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體)能減少藥物的吸收，抑制外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體則增加藥物的吸收，對(duì)吸收型轉(zhuǎn)運(yùn)體(如溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體)則起到相反的作用。ITPs對(duì)藥物吸收影響的研究方法分為體內(nèi)法和體外法，體內(nèi)法包括大鼠在體腸灌流法、基因小鼠，體外法包括細(xì)胞培養(yǎng)法(Caco-2細(xì)胞、MDCKⅡ細(xì)胞等)、刷狀緣膜囊泡法、外翻轉(zhuǎn)腸法等。研究表明，中藥及其有效成分可作用于ITPs(抑制或誘導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能)，或作為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的潛在底物被外排或吸收。

2.1 ITPs對(duì)單味中藥的作用

2.1.1 作為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物 很多中藥有效成分是外排型轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物，導(dǎo)致腸道內(nèi)吸收減少而降低生物利用度，目前研究較多的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要是P-gp、MRP2、BCRP等。

P-gp的底物有五味子、甘草、丹參等。五味子含有豐富的類黃酮和木酚素類，在大鼠在體腸灌流研究中發(fā)現(xiàn)，加入P-gp抑制劑維拉帕米能顯著增加五味子酯甲、五味子甲素和五味子乙素的吸收速率常數(shù)(Ka)和表觀滲透系數(shù)(Papp)[17]；健康男性志愿者口服五味子提取物300 mg，bid，共14 d，能夠提高P-gp底物他利洛爾的cmax和AUC，表明五味子是P-gp的底物[18]。Caco-2細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn)甘草次酸是雙向轉(zhuǎn)運(yùn)，以外排轉(zhuǎn)運(yùn)占優(yōu)勢(shì)[19]。大鼠喂食甘草提取物10 g/kg，bid，共1周，能夠輕度抑制P-gp功能，增加P-gp底物羅丹明123的吸收，顯示甘草提取物是P-gp的底物[20]。

研究發(fā)現(xiàn)，MRP2參與某些黃酮苷元的葡糖醛酸代謝物和硫酸代謝物在腸道中的外排。MRP2外排蛋白抑制劑丙磺舒及底物溴磺肽鈉都能夠顯著增加反式白藜蘆醇在回腸的吸收，P-gp及MRP2共同底物甲氨蝶呤也能夠增加其腸吸收，但P-gp抑制劑地高辛和維拉帕米則無(wú)此作用，提示MRP2參與反式白藜蘆醇的外排[21]。在人類Caco-2細(xì)胞和大鼠在體腸灌流模型中發(fā)現(xiàn)，寶藿苷Ⅰ在MRP2和BCRP抑制劑存在時(shí)外排顯著被抑制；淫羊藿苷在P-gp抑制劑維拉帕米的存在下，外排顯著被抑制，推斷異戊二烯基類黃酮生物利用度低與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的外排相關(guān)[22]。

2.1.2 作為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑 某些中藥成分是腸道外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑，同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的藥物合用，可以減少腸道對(duì)這些藥物的外排，增加吸收。

銀杏能抑制P-gp的活性，健康男性志愿者多次口服銀杏提取液(360 mg/d ×14 d)，P-gp底物他林洛爾的cmax與AUC0→∝均增加[23]。體外Caco-2細(xì)胞模型研究發(fā)現(xiàn)，35 μmol/L的姜黃素可能通過(guò)抑制P-gp基因的表達(dá)，減少P-gp底物羅丹明123的外排，表明它是P-gp的抑制劑[24]。在Caco-2細(xì)胞模型中,刺五加提取物可劑量依賴性地提高P-gp底物地高辛從頂膜側(cè)到基底側(cè)的滲透，而減少PepT1底物頭孢氨芐從頂膜側(cè)到基底側(cè)的滲透，還能顯著提高P-gp底物羅丹明123的吸收，減少PepT1底物Gly-Sar的吸收，可見(jiàn)刺五加提取物能夠抑制P-gp、PepT1的活性[25]。天然產(chǎn)物綠茶中的成分epigallocatechin 3-O-gallate等槲皮素類具有抑制OATP1B1和OATP1B3的作用[26](見(jiàn)表1)。

表1 腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白潛在的底物、抑制劑和誘導(dǎo)劑

2.1.3 作為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的誘導(dǎo)劑 有些中藥成分作為P-gp的誘導(dǎo)劑，與其他藥物合用時(shí)可減少其他藥物的吸收。貫葉連翹(St. John’s Wort)主要用于治療抑郁癥，其提取物通過(guò)誘導(dǎo)P-gp，降低抗腫瘤藥如伊馬替尼、伊立替康的血藥濃度，從而減弱這些藥物的臨床療效[32]。健康志愿者服用21 d大蒜提取物，使十二指腸P-gp的表達(dá)增加到131%，沙奎那韋AUC減少到85%，但不影響CYP3A4的表達(dá)，不影響辛伐他汀和普伐他汀的AUC，提示大蒜提取物能誘導(dǎo)腸道P-gp的表達(dá)，必須注意與其他藥物合用時(shí)的藥物相互作用[33]。表1列舉了中藥成分中潛在的腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物、抑制劑和誘導(dǎo)劑。

2.2 ITPs對(duì)中藥配伍的作用 對(duì)于藥物吸收而言，中藥的配伍絕非只是簡(jiǎn)單的藥效相加，有些中藥間的配伍能夠影響轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用，調(diào)整藥物之間的比例有可能增強(qiáng)有效成分在腸道的吸收。采用Caco-2細(xì)胞模型研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯中的黃酮類化合物的膜通透性差，經(jīng)外排轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp和MRP2進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，有相當(dāng)數(shù)量的黃酮類化合物在小腸中進(jìn)行結(jié)合代謝，從而限制了其生物利用度[36]。葛根素在加入 P-gp和MRP抑制劑后，吸收方向的Papp顯著增大；白芷提取物對(duì)葛根素有一定的吸收促進(jìn)作用[37]。吳茱萸對(duì)黃連中小檗堿和巴馬汀在大鼠腸道吸收中的影響研究結(jié)果顯示，吳茱萸提取物和黃連提取物或者小檗堿、巴馬汀配比為12∶6時(shí)，均能提高小檗堿和巴馬汀的Ka和Papp,提示吳茱萸提取物可能抑制P-gp[38]。外翻腸囊法實(shí)驗(yàn)證實(shí)，二萜類丹參酮等丹參的其他成分有類似P-gp抑制劑維拉帕米相同的作用，減少P-gp對(duì)隱丹參酮的外排，增加隱丹參酮在腸道的吸收[39]。

3 結(jié)論與展望

中藥成分的腸道吸收決定其口服生物利用度，腸細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作為腸道吸收的關(guān)卡，它的抑制劑和誘導(dǎo)劑則是影響腸道吸收的主要原因。因此，研究ITPs對(duì)中藥有效成分吸收的影響具有重要意義。P-gp是體內(nèi)分布最廣的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，相關(guān)研究較多，擁有廣泛的底物，其他如MRP2、BCRP等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的報(bào)道較少。中藥成分作為ITPs底物和抑制劑的研究較多，作為誘導(dǎo)劑的報(bào)道甚少，而誘導(dǎo)劑能夠增強(qiáng)吸收型轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物在腸道吸收，更多的研究有待開展。中藥有效成分作為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物而影響吸收，中藥與西藥或者食物同時(shí)服用會(huì)發(fā)生相互作用，這些物質(zhì)可能是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑或是誘導(dǎo)劑，同時(shí)ITPs也是中藥配伍吸收研究的一個(gè)切入點(diǎn)。

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