鹽酸曲馬多與枸櫞酸芬太尼在氯化鈉注射液中的穩(wěn)定性研究

方寶霞，陳富超，李春雷，劉慧敏，朱雪松 (湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院藥學(xué)部,湖北 十堰 442008)

曲馬多是人工合成的中樞性鎮(zhèn)痛藥, 主要通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，與傳統(tǒng)的阿片類藥物比較, 曲馬多在推薦治療劑量不釋放組胺，無心血管、呼吸抑制作用及低成癮性、低依賴性、低耐受性的特點，已廣泛應(yīng)用于硬膜外鎮(zhèn)痛和靜脈術(shù)后鎮(zhèn)痛[1]。芬太尼是一種強效μ受體激動劑，脂溶性高，起效快，鎮(zhèn)痛效果比嗎啡強，臨床上已經(jīng)廣泛用于術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛，但單獨應(yīng)用時不良反應(yīng)較多，包括鎮(zhèn)靜過度與呼吸抑制。為了使術(shù)后有充分的鎮(zhèn)痛作用，較少的不良反應(yīng)，聯(lián)合用藥已成趨勢[2，3]。

臨床上已有文獻報道將曲馬多與芬太尼聯(lián)合應(yīng)用術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛，可獲得良好的鎮(zhèn)痛效果，并減少不良反應(yīng)的發(fā)生[4-8]。但是，芬太尼注射液與曲馬多注射液在鎮(zhèn)痛泵中是否穩(wěn)定，未見相關(guān)文獻報道。因此，筆者采用HPLC法考察曲馬多注射液與芬太尼注射液在鎮(zhèn)痛泵中的穩(wěn)定性，報道如下。

1 儀器與試劑

1.1儀器 DIONEX Ultimate 3000高效液相色譜儀，包括Ultimate 3000 四元低壓梯度泵，Ultimate 3000二極管陣列檢測器，Chromeleon色譜工作站；pHs-3C型酸度計(上海藍凱儀器儀表有限公司)；日本島津AEU-210萬分之一電子天平。

1.2藥品與試劑 鹽酸曲馬多注射液(德國格蘭泰有限公司，批號：879B01，規(guī)格：100 mg/2 ml)；枸櫞酸芬太尼注射液(宜昌人福藥業(yè)有限公司，批號：110902，規(guī)格：0.1 mg/2 ml)；鹽酸曲馬多對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號：171242-200503)；芬太尼對照品(宜昌人福藥業(yè)有限公司提供，含量：99.8%)；氯化鈉注射液(湖南科倫制藥有限公司，批號：D120523D1，規(guī)格：0.9 g/100 ml)；乙腈為色譜純；其他試劑均為分析純。

2 方法

2.1曲馬多與芬太尼靜脈鎮(zhèn)痛配伍液的制備 模擬臨床靜脈自控鎮(zhèn)痛方案[4-8]，取鹽酸曲馬多注射液約500 mg/10 ml與芬太尼注射液0.5 mg/10 ml，置于鎮(zhèn)痛泵輸液袋內(nèi)，用0.9%氯化鈉注射液稀釋至100 ml，配制成濃度為5.0 mg/ml的鹽酸曲馬多與0.005 mg/ml芬太尼配伍液，室溫條件下保存。

2.2外觀及pH測定 分別取“2.1”項下的曲馬多與芬太尼配伍液適量，在室溫條件下，用0.9%氯化鈉注射液作對照，分別于0、4.0、8.0、24.0、48.0、72.0 h時間點觀察配伍液的外觀變化及測定配伍液的pH值。

2.3含量測定

2.3.1對照品溶液的制備 分別精密稱取鹽酸曲馬多與枸櫞酸芬太尼對照品各適量，用流動相溶解并稀釋，分別配制成濃度為1.025 mg/ml的鹽酸曲馬多與0.05 mg/ml枸櫞酸芬太尼對照品儲備液，置4℃冰箱中冷藏備用。

2.3.2樣品溶液的制備 精密吸取鹽酸曲馬多與枸櫞酸芬太尼配伍液適量，用微孔濾膜過濾，續(xù)濾液為測定枸櫞酸芬太尼含量的樣品溶液；另取續(xù)濾液1.0 ml置50 ml的量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，取稀釋液進樣20 μl測定鹽酸曲馬多的含量。

2.3.3色譜條件 色譜柱：SinoChrom ODS-BP(150 mm×4.6 mm,5 μm)；流動相：乙腈-0.05 mol/L磷酸二氫鉀水溶液(25:75)；流速：1.0 ml/min；柱溫：30℃；鹽酸曲馬多檢測波長271 nm；枸櫞酸芬太尼檢測波長210 nm；進樣量：20 μl。

2.3.4標準曲線的制備 分別精密吸取“2.3.1”項下鹽酸曲馬多與枸櫞酸芬太尼對照品溶液0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0 ml置10 ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，配制成不同濃度的鹽酸曲馬多與枸櫞酸芬太尼標準對照溶液，按“2.3.3”項下色譜條件，分別進樣20 μl測定峰面積，重復(fù)3次，分別以藥物濃度(C)為橫坐標，色譜峰面積平均值(Y)為縱坐標，繪制標準曲線。

2.3.5精密度試驗 取標準曲線項下鹽酸曲馬多(102.5 μg/ml)與枸櫞酸芬太尼(5.0 μg/ml)對照品溶液20 μl，在“2.3.3”項色譜條件下進樣測定峰面積，分別于日內(nèi)不同時間點測定6次與日間連續(xù)測定6 d，計算相對標準偏差(RSD)，考察儀器精密度。

2.3.6溶液穩(wěn)定性試驗 分別制備鹽酸曲馬多溶液與枸櫞酸芬太尼樣品溶液，置于室溫條件下，分別于0、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、8.0、12.0 h進樣20 μl測定峰面積，考察鹽酸曲馬多與枸櫞酸芬太尼樣品溶液在12 h內(nèi)的穩(wěn)定性。

2.3.7加樣回收率試驗 分別精密稱取鹽酸曲馬多與芬太尼對照品適量，用0.9%氯化鈉注射液稀釋，搖勻，配制成低、中、高3種不同濃度的混合樣品溶液。取混合樣品溶液，按樣品制備方法配制樣品溶液，在“2.3.3”項色譜條件下進樣測定峰面積，計算鹽酸曲馬多與枸櫞酸芬太尼的回收率。

2.3.8配伍液含量測定 精密吸取“2.1”項下配伍液適量，按“2.3.3項”方法配制樣品溶液，在上述色譜條件下進樣20 μl測定色譜峰面積。計算配伍液中鹽酸曲馬多與枸櫞酸芬太尼的含量，以0 h藥物含量為100%，計算各時間點相對百分含量。

3 結(jié)果

3.1系統(tǒng)適應(yīng)性試驗結(jié)果 在“2.3.3”項的色譜條件下，進樣對照品混合溶液、樣品溶液各20 μl，結(jié)果鹽酸曲馬多與芬太尼色譜峰的保留時間約為4.3和15.2 min，兩色譜峰理論塔板數(shù)均大于3 000，分離度大于1.5，詳見圖1。

圖1 HPLC色譜圖

3.2標準曲線與方法的精密度 鹽酸曲馬多的線性回歸方程：Y曲=1.172C曲-0.662 5，r=0.999 3，線性范圍為10.25～307.5 μg/ml；枸櫞酸芬太尼的線性回歸方程：Y芬=0.314 8C芬+0.087 2，r= 0.999 8，線性范圍為0.25～15.0 μg/ml。精密度試驗結(jié)果見表1。

表1 鹽酸曲馬多與枸櫞酸芬太尼的精密度測定結(jié)果

3.3樣品穩(wěn)定性及加樣回收率試驗結(jié)果 樣品穩(wěn)定性結(jié)果表明配制好的樣品溶液在12.0 h內(nèi)保持穩(wěn)定；加樣回收率試驗結(jié)果見表2，表明方法回收率良好。

表2 鹽酸曲馬多與枸櫞酸芬太尼的回收率試驗結(jié)果

3.4配伍穩(wěn)定性試驗結(jié)果 鹽酸曲馬多與枸櫞酸芬太尼配伍液在不同時間點的相對百分含量結(jié)果見表3。在72 h內(nèi)配伍液無色澄明，未見有任何的顏色改變、氣泡產(chǎn)生及肉眼可見的沉淀生成。

表3 鹽酸曲馬多與枸櫞酸芬太尼在氯化鈉注射液中外觀、pH值及含量變化

4 討論

多模式鎮(zhèn)痛是近年來提出的一種新的鎮(zhèn)痛觀念，它是使用一種以上的鎮(zhèn)痛藥物或方法，實現(xiàn)鎮(zhèn)痛的協(xié)同作用或相加作用。與單純應(yīng)用一種阿片類藥物相比，多模式鎮(zhèn)痛不僅可以增強阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，還可減少各種藥物用量和副作用。研究證實多模式鎮(zhèn)痛是一種術(shù)后鎮(zhèn)痛的合理而有效的方法[3,4]。但是，在多模式鎮(zhèn)痛配伍液配制過程中，將不同的藥物混合在一起，由于它們各自的理化性質(zhì)不同，會出現(xiàn)沉淀、變色、混濁、產(chǎn)氣、水解、氧化還原、效價降低等反應(yīng)[9，10]。因此，對多模式鎮(zhèn)痛配伍液進行藥物配伍穩(wěn)定性研究對保障臨床用藥安全尤為重要。

在室溫條件下，鹽酸曲馬多注射液與芬太尼注射液在0.9%氯化鈉注射液中配伍后，72 h內(nèi)配伍液無色澄明，未見顏色改變、氣泡產(chǎn)生及沉淀生成，且配伍液的藥物含量、pH均未見明顯變化。綜合上述試驗結(jié)果，在室溫條件下，鹽酸曲馬多注射液與枸櫞酸芬太尼注射液在0.9%氯化鈉注射液中72 h內(nèi)可保持穩(wěn)定。

參照有關(guān)文獻方法[11], 本試驗對流動相的比例進行了優(yōu)化，最終采用乙腈-0.05 mol/L磷酸二氫鉀水溶液(25:75)，流動相組成與操作簡單，在此條件下，鹽酸曲馬多與芬太尼色譜峰能獲得很好的分離，符合含量測定要求。

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