水相合成1,2-二氫萘并呋喃*

潘金蕓， 徐東成， 謝建武

(浙江師范大學(xué) 化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院,浙江 金華 321004)

呋喃類化合物因其為天然產(chǎn)物中的重要骨架及其廣泛的藥理活性而引起人們的廣泛關(guān)注[1].尤其是環(huán)并呋喃，近年來對(duì)于這類化合物的合成方法進(jìn)行了深入的研究，已取得了一些重要成果[2-3].廣泛的科學(xué)研究及分子力學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)模型研究發(fā)現(xiàn),萘并呋喃和呋喃并香豆素類化合物在生物醫(yī)藥等方面具有相似的性質(zhì)，有著廣泛的應(yīng)用[4].如:治療白癜風(fēng)、牛皮癬的光敏藥物[5]、農(nóng)藥殺蟲劑及生物學(xué)核酸結(jié)構(gòu)研究探針[6].此外，由于萘并呋喃衍生物的大共軛結(jié)構(gòu)，可以用在染料、熒光物質(zhì)[7]等方面.但是到目前為止，關(guān)于萘并呋喃衍生物合成的報(bào)道不是很多.而以水為溶劑的合成能在源頭上減少和消除污染[8],水相反應(yīng)具有經(jīng)濟(jì)性、環(huán)境友好性和純天然性等優(yōu)勢(shì)[9].

本研究小組在2011年報(bào)道了一種苯并呋喃的合成方法，用4-羥基香豆素與溴代硝基烯烴在相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨(TBAB)和醋酸鈉(NaOAc)的作用下，用水做溶劑合成了一系列的2,3-二氫呋喃衍生物[10-11](見圖1：前期工作).在已有研究的基礎(chǔ)上，為了進(jìn)一步拓展該合成方法中底物的廣譜性，本文以2-萘酚與溴代硝基烯烴進(jìn)行反應(yīng)，以碳酸鉀(K2CO3)作為催化劑，在水相中成功地合成了一種1,2-二氫萘并呋喃化合物(見圖1：目前工作).該反應(yīng)操作簡(jiǎn)單、高效，反應(yīng)時(shí)間短且對(duì)環(huán)境污染小,產(chǎn)率均在80%以上.

圖1 研究?jī)?nèi)容

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

1H NMR和13C NMR由Bruker Avance 400型核磁共振波譜儀(CDCl3為溶劑，四甲基硅烷(TMS)為基準(zhǔn)物質(zhì))測(cè)試；熔點(diǎn)由WRS-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀測(cè)定，溫度計(jì)未校正；紅外光譜(IR)使用Perkin-Elmer 1600傅里葉變換紅外光譜測(cè)定儀測(cè)定，KBr壓片法；單晶X-射線衍射用德國(guó)Bruker公司APEX ⅡCCD單晶衍射儀測(cè)定.所用試劑均為市售AR級(jí).

1.2 1,2-二氫萘并呋喃衍生物的合成

反應(yīng)方程式見圖1：目前工作.

方法1：反應(yīng)試管中依次加入β-萘酚(1a,0.12 mmol)、溴代硝基烯烴(2a,0.10 mmol)及K2CO3(6.91 mg,0.05 mmol)，再加入H2O(1.0 mL)，室溫?cái)嚢瑁由V硅膠板檢測(cè)反應(yīng).反應(yīng)結(jié)束后，用3×5 mL乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，再用2×5 mL水洗，無(wú)水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑，硅膠柱色譜(洗脫劑V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/50)分離得目標(biāo)產(chǎn)物.

方法2：反應(yīng)試管中依次加入β-萘酚(1a,0.12 mmol)、溴代硝基烯烴(2a,0.10 mmol)及K2CO3(6.91 mg,0.05 mmol)，再加入無(wú)水乙醇(1.0 mL)，室溫?cái)嚢?，薄層色譜硅膠板檢測(cè)反應(yīng).反應(yīng)結(jié)束后，硅膠柱色譜(洗脫劑V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/50)分離得目標(biāo)產(chǎn)物.

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

2.1.1 溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

以β-萘酚(1a)和無(wú)取代的溴代硝基烯烴(2a)作為模板在不同溶劑中進(jìn)行反應(yīng),結(jié)果見表 1.室溫下,以二氯甲烷(DCM)為溶劑、三乙胺(Et3N)為催化劑，反應(yīng)能順利進(jìn)行，同時(shí)產(chǎn)率適中(見表1:編號(hào)1).當(dāng)不加額外的添加劑時(shí),無(wú)論在有機(jī)溶劑或水中,反應(yīng)都能進(jìn)行,但非常微弱(見表1:編號(hào)2～7)；而在水中,將溫度升高到60 ℃或80 ℃反應(yīng)24或30 h,反應(yīng)仍很微弱(見表1：編號(hào)8～9).考慮到各種溶劑對(duì)反應(yīng)的影響均較小，而水為溶劑相對(duì)而言較為經(jīng)濟(jì)綠色，最終確定以水作為反應(yīng)的溶劑.

表1 溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

注：1)加入Et3N 0.01 mmol;2)反應(yīng)溫度為60 ℃;3)反應(yīng)溫度為80 ℃.

2.1.2 添加劑對(duì)反應(yīng)的影響

添加劑堿的強(qiáng)弱對(duì)該反應(yīng)有著重要的影響.以水為溶劑，對(duì)不同的堿進(jìn)行了考察,堿與溴代硝基烯烴的摩爾比為0.5∶1，結(jié)果見表2.表2表明:該反應(yīng)在有機(jī)堿(編號(hào)1～4)或無(wú)機(jī)堿(編號(hào)5～7)催化下都能順利地進(jìn)行；由于以水為溶劑，無(wú)機(jī)堿在水中的溶解性較好，故無(wú)機(jī)堿的催化效果明顯比有機(jī)堿好.從表2還可以看出：以K2CO3作為反應(yīng)用堿時(shí)(編號(hào)2)，1,2-二氫萘并呋喃的產(chǎn)率較高，達(dá)到了92%；強(qiáng)堿和弱堿都顯著降低了反應(yīng)的產(chǎn)率；相比較于K2CO3，碳酸銫(Cs2CO3)的催化作用稍遜(編號(hào)3)；當(dāng)加入與溴代硝基烯烴摩爾比為100%的K2CO3時(shí)，反應(yīng)時(shí)間縮短到4 h，產(chǎn)率并沒有顯著增加(編號(hào)8)；相比較于其他的有機(jī)溶劑，乙醇(EtOH)也屬于綠色溶劑之一，當(dāng)以乙醇為溶劑、加入摩爾比為50%的K2CO3進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)時(shí)間縮短到0.5 h，產(chǎn)率達(dá)到了95%(編號(hào)9).

表2 添加劑對(duì)反應(yīng)的影響

注：1)DABCO為三乙烯二胺;2)DBU為1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯;3)K2CO3加入量為0.10 mmol.

通過對(duì)各種條件的考察，得到優(yōu)化后的反應(yīng)條件為：以水為溶劑，摩爾比為100%的K2CO3為催化劑，室溫下反應(yīng).

2.2 底物的適用范圍

在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，對(duì)反應(yīng)底物的適用范圍進(jìn)行了研究，結(jié)果見圖2和表3.首先,對(duì)溴代硝基烯烴上不同取代基的影響進(jìn)行了考察，發(fā)現(xiàn)苯環(huán)上不論有吸電子基團(tuán)還是給電子基團(tuán)，都取得了較好的產(chǎn)率(見表3：編號(hào)1～12).接著，考察了β-萘酚上取代基的影響.萘環(huán)上不同位置的取代基，不論是吸電子基團(tuán)還是給電子基團(tuán)，也都取得了較好的產(chǎn)率(見表3：編號(hào)13～17).最后，考察了將底物1換成其他酚類化合物(如1-萘酚、苯酚)與溴代硝基烯烴在水相中進(jìn)行Michael-Friedel-Crafts/alkylation串聯(lián)反應(yīng)，沒有得到預(yù)期的目標(biāo)產(chǎn)物.

圖2 優(yōu)化條件下的反應(yīng)

表3 優(yōu)化條件下反應(yīng)底物的擴(kuò)展

2.3 產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征

1)3aa 紅色固體,產(chǎn)率97%;熔點(diǎn)108～110 ℃(文獻(xiàn)[12]:135.5 ℃);1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.92～7.86(m,2H),7.45(d,J=8.9 Hz,1H),7.36～7.28(m,6H),7.20～7.18(dd,J=7.4 Hz,J=1.9 Hz,2H),6.10(d,J=1.7 Hz,1H),5.32(s,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:156.3,138.0,131.5,130.9,129.7,129.5,129.1,128.5,127.7,127.6,124.6,123.1,118.4,112.6,111.9,55.4;高分辨質(zhì)譜:計(jì)算值C18H13NO3+Na為314.078 8,測(cè)量值為314.077 5;IR(KBr)σ/cm-1:3 067,1 566,1 368,1 092,775,745,701.

2)3ab 紅色固體,產(chǎn)率90%;熔點(diǎn)138～140 ℃(文獻(xiàn)[12]:127 ℃);1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.94～7.89(m,2H),7.46～7.34(m,4H),7.18～7.15(m,2H),7.03(t,J=8.3 Hz,2H),6.07(s,1H),5.31(s,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:164.2,161.4,156.2,133.7,131.7,131.0,129.5,129.4,129.3,129.2,127.8,124.7,122.9,118.1,116.5,116.3,112.4,111.9,54.7;高分辨質(zhì)譜:計(jì)算值C18H12FNO3+Na為332.069 3,測(cè)量值為332.068 6;IR(KBr)σ/cm-1:2 922,1 566,1 364,1 225,1 083,817,771.

3)3ac 紅色固體,產(chǎn)率88%;熔點(diǎn)118～120 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.94～7.88(m,2H),7.45(d,J=8.9 Hz,1H),7.39～7.37(m,2H),7.32～7.30(m,3H),7.14～7.12(m,2H),6.05(d,J=1.7 Hz,1H),5.29(s,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:156.4,136.5,134.3,131.8,130.9,129.7,129.5,129.3,129.0,127.9,124.8,122.9,117.6,112.2,112.0,54.8;高分辨質(zhì)譜:計(jì)算值C18H12ClNO3+Na為348.039 8,測(cè)量值為348.039 8;IR(KBr)σ/cm-1:2 996,1 563,1 367,1 091,804,768,742.

4)3ad 紅色固體,產(chǎn)率80%;熔點(diǎn)126～129 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.96～7.89(m,2H),7.46(d,J=8.9 Hz,1H),7.43～7.39(m,2H),7.36～7.33(m,1H),7.31～7.29(m,2H),7.20(s,1H),7.10～7.08(m,1H),6.08(d,J=1.7 Hz,1H),5.29(s,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:139.9,135.3,131.9,131.0,130.8,129.5,129.3,128.9,128.0,127.8,125.9,124.8,122.9,117.6,112.1,112.0,55.0.

5)3ae 紅色固體,產(chǎn)率85%;熔點(diǎn)116～118 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.93～7.87(m,2H),7.53(d,J=8.0 Hz,1H),7.45～7.33(m,4H),7.26～7.22(m,1H),7.06(t,J=7.6 Hz,1H),6.63(d,J=7.5 Hz,1H),6.11(s,1H),5.87(s,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:156.6,135.1,133.7,131.7,131.0,130.3,129.8,129.5,129.2,128.0,127.8,124.6,123.0,118.3,111.9,51.1.

6)3af 紅色固體,產(chǎn)率92%;熔點(diǎn)126～128 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.94～7.92(m,2H),7.46(t,J=7.8 Hz,3H),7.40～7.38(m,2H),7.32～7.30(m,1H),7.07(d,J=8.1 Hz,2H),6.05(s,1H),5.28(s,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:156.3,136.9,132.6,131.8,131.0,129.4,129.4,129.2,127.9,124.8,122.9,122.6,117.7,112.1,111.9,54.8.

7)3ag 黑色固體,產(chǎn)率96%;熔點(diǎn)134～136 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.94～7.87(dd,J=19.0 Hz,J=8.2 Hz,2H),7.72(d,J=7.8 Hz,1H),7.46～7.34(m,4H),7.18～7.08(m,2H),6.61(s,1H),6.10(s,1H),5.89(s,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:156.6,136.9,133.6,131.7,131.0,130.1,129.4,129.1,128.5,128.0,124.8,124.0,123.1,112.0,111.9,53.7.

8)3ah 黑色油狀物,產(chǎn)率78%;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.95～7.88(m,2H),7.72(d,J=1.9 Hz,1H),7.46～7.39(m,3H),7.31～7.29(m,1H),7.19(dd,J=8.4 Hz,J=1.9 Hz,1H),6.47(d,J=8.1 Hz,1H),6.07(d,J=1.3 Hz,1H),5.79(s,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:156.7,134.6,134.2,132.9,132.0,131.1,131.0,130.4,129.3,129.3,128.2,124.9,122.9,122.8,117.7,111.9,111.4,110.0,50.8.

9)3ai 紅色固體,產(chǎn)率89%;熔點(diǎn)142～144 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.99～7.89(m,2H),7.61(d,J=7.9 Hz,2H),7.47(d,J=8.9 Hz,1H),7.41～7.39(m,2H),7.34～7.29(m,3H),6.07(s,1H),5.38(s,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:156.5,132.1,131.0,129.5,129.3,128.2,128.1,126.6,126.5,124.9,122.8,117.5,112.0,111.9,55.0.

10)3aj 黃色固體,產(chǎn)率83%;熔點(diǎn)108～110 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.90(d,J=8.9 Hz,2H),7.43(d,J=8.9 Hz,1H),7.36～7.35(m,3H),7.10～7.08(m,2H),6.90～6.75(m,2H),6.06(d,J=1.7 Hz,1H),5.26(s,1H),3.76(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:159.7,156.2,131.4,130.9,130.1,129.7,129.1,128.8,127.7,124.6,123.1,118.6,114.8,112.8,111.9,55.4,54.9.

11)3ak 紅色固體,產(chǎn)率90%;熔點(diǎn)104～106 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.92～7.86(m,2H),7.44(d,J=8.9 Hz,1H),7.37(d,J=1.6 Hz,3H),7.13(d,J=7.8 Hz,2H),7.07(d,J=7.9 Hz,2H),6.08(s,1H),5.28(s,1H),2.32(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:156.1,138.4,135.0,131.4,130.9,130.1,129.7,129.1,127.7,127.5,124.5,123.1,118.5,112.7,111.9,55.2,21.2.

12)3al 白色固體,產(chǎn)率78%;熔點(diǎn)108～110 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.88～7.84(m,2H),7.43～7.33(m,4H),6.91(d,J=8.9 Hz,1H),6.79～6.76(m,1H),6.22(d,J=2.9 Hz,1H),6.14(d,J=1.8 Hz,1H),5.69(s,1H),3.92(s,3H),3.53(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:156.5,153.8,151.0,131.2,130.8,129.9,129.0,127.6,127.0,124.4,123.2,118.2,115.3,113.2,112.8,111.8,111.8,56.2,55.6,48.7.

13)3ba 紅色固體,產(chǎn)率93%;熔點(diǎn)124～126 ℃(文獻(xiàn)[12]:123 ℃);1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.83～7.75(m,2H),7.36～7.28(m,4H),7.22～7.20(m,2H),7.01(d,J=9.0 Hz,1H),6.58(s,1H),6.11(d,J=1.7 Hz,1H),5.25(s,1H),3.69(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:158.9,156.9,137.8,131.2,131.1,130.7,129.5,128.5,127.6,126.3,117.5,117.1,112.6,109.2,101.6,55.5,55.3.

14)3ca 紅色固體,產(chǎn)率89%;熔點(diǎn)104～106 ℃(文獻(xiàn)[12]:128 ℃);1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.03(d,J=1.6 Hz,1H),7.82(d,J=8.9 Hz,1H),7.47～7.41(m,2H),7.34～7.32(m,3H),7.25～7.21(m,1H),7.17～7.14(m,2H),6.10(d,J=1.6 Hz,1H),5.29(s,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:156.5,137.7,132.0,131.1,131.1,130.7,129.6,128.7,128.1,127.6,124.7,118.7,118.4,113.1,112.4,55.3.

15)3bb 棕色固體,產(chǎn)率92%;熔點(diǎn)132～134 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.85～7.77(m,2H),7.30～7.26(m,1H),7.20～7.17(m,2H),7.06～7.01(m,3H),6.54(s,1H),6.06(s,1H),5.25(s,1H),3.70(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:158.7,156.5,131.4,131.0,130.8,129.4,129.3,126.3,117.1,116.6,116.4,112.4,109.3,101.6,55.3,54.7.

16)3bg 黑色固體,產(chǎn)率89%;熔點(diǎn)158～160 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.82(d,J=8.8 Hz,1H),7.76～7.70(m,2H),7.28(d,J=8.8 Hz,1H),7.17～7.15(m,2H),7.02～7.00(m,1H),6.73～6.67(m,2H),6.12(s,1H),5.85(s,1H),3.75(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:159.2,156.8,137.1,133.4,131.3,130.8,130.6,130.0,129.3,128.7,126.3,123.8,117.4,112.0,110.1,109.2,101.5,77.4,77.1,76.8,55.4,53.5.

17)3bk 白色固體,產(chǎn)率88%;熔點(diǎn)116～120 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.82～7.74(m,2H),7.28～7.25(m,1H),7.17～7.05(m,4H),7.01～6.99(m,1H),6.60(d,J=2.4 Hz,1H),6.08(d,J=1.7 Hz,1H),5.21(s,1H),3.70(s,3H),2.32(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:158.9,156.7,138.3,134.8,131.1,130.7,130.1,127.5,126.3,117.7,117.0,112.8,109.2,101.7,55.3,55.2,21.2.

圖3 3ad，3bg的分子結(jié)構(gòu)

2.4 構(gòu)型的確定

通過對(duì)化合物3ad和3bg單晶的培養(yǎng)，根據(jù)X射線衍射數(shù)據(jù)確定了這兩個(gè)化合物的相對(duì)構(gòu)型(見圖3)，相關(guān)的晶體學(xué)數(shù)據(jù)列于表4.

表4 化合物3ad和3bg的晶體學(xué)數(shù)據(jù)

圖4 反應(yīng)歷程

2.5 可能的機(jī)理

如圖4所示：首先，K2CO3溶解在水里，在堿性水相條件下，親核試劑β-萘酚在相界面處脫去質(zhì)子與親電試劑溴代硝基烯烴發(fā)生Michael-Friedel-Crafts反應(yīng)，得到第一步的加成產(chǎn)物；然后，中間體烯醇的氧原子分子內(nèi)親核進(jìn)攻溴取代的碳原子，環(huán)合生成取代的1,2-二氫呋喃化合物，并脫去1分子HBr.

3 結(jié) 論

本實(shí)驗(yàn)以水或乙醇為反應(yīng)介質(zhì)，不使用相轉(zhuǎn)移催化劑，僅在促進(jìn)劑K2CO3的催化下，通過2-萘酚與溴代硝基烯烴的Michael-Friedel-Crafts/alkylation串聯(lián)反應(yīng)，高收率地合成了一系列的1,2-二氫萘并呋喃衍生物.該方法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，對(duì)環(huán)境污染小，原料成本低，對(duì)萘并呋喃衍生物的合成具有較好的應(yīng)用前景.

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