子宮內(nèi)膜微腺體癌臨床與病理組織學(xué)特征

李曉紅， 卿 松，王?，|， 劉 霞

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院1婦科, 2病理科， 烏魯木齊 830054)

微腺體癌(microglandular adenocarcinoma，MGA)是子宮內(nèi)膜黏液腺癌的一種變異類型。子宮內(nèi)膜黏液腺癌在全部子宮內(nèi)膜癌類型中所占比例不足10%[1]，為一種少見(jiàn)腫瘤，而微腺體癌則是一種更加少見(jiàn)的腫瘤，其組織學(xué)形態(tài)同宮頸黏膜的微腺體增生(microglandular hyperplasia，MGH)具有較高的相似性，易造成混淆，尤其是對(duì)于內(nèi)膜活檢標(biāo)本，更易造成誤診。雖然該腫瘤在國(guó)外早有文獻(xiàn)報(bào)道[2]，但國(guó)內(nèi)未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本研究通過(guò)觀察子宮內(nèi)膜微腺體癌的臨床特點(diǎn)、免疫表型、診治及預(yù)后，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對(duì)微腺體癌的診斷及鑒別診斷，幫助臨床醫(yī)師進(jìn)行早期干預(yù)，提高患者生存期。

1 材料與方法

1.1材料收集2例子宮內(nèi)膜微腺體癌患者的存檔病理切片、蠟塊。2例年齡分別為58歲及69歲，分別絕經(jīng)20 a及16 a，臨床均以陰道不規(guī)律流血就診。超聲檢查2例均示內(nèi)膜厚薄不一，最厚處為0.9 cm及1.0 cm，后者以宮腔偏左側(cè)為主，余未見(jiàn)明顯異常。2例均行宮腔鏡內(nèi)膜活檢，均診斷為宮內(nèi)膜微腺體癌，其中1例行全子宮加雙側(cè)附件切除術(shù)，術(shù)后2個(gè)月，未見(jiàn)明確轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。采用10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，每例選取有代表性蠟塊1個(gè)，每塊3 μm厚重新切片，分別行HE和免疫組化染色檢測(cè)。

1.2免疫組織化學(xué)采用EnVision兩步法，用CK、CEA、Vim、ER、PR、P16、CD10、Ki-67、CD34等抗體(購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司)進(jìn)行標(biāo)記，操作中緩沖液用PBS，防脫片處理，抗原修復(fù)采用微波修復(fù)。細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核呈黃棕色為陽(yáng)性染色。

1.3病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[3-4]，免疫組化指標(biāo)：上皮細(xì)胞P16核(+)[5]，Vim彌漫(+)[4,6-7]，間質(zhì)細(xì)胞CD10(+)及CD34(-)[5]。

2 結(jié)果

2.1大體所見(jiàn)1例患者先行宮腔及宮角內(nèi)膜活檢，大小分別為0.2 cm×0.1 cm×0.1 cm及0.3 cm×0.2 cm×0.2 cm，均灰紅，質(zhì)軟。后行全子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)，全子宮大小10.0 cm×6.2 cm×3.5 cm,宮頸管長(zhǎng)4.0 cm，宮頸表面光滑，切開，宮腔深4.5 cm，大部分內(nèi)膜厚0.1～0.3 cm，近左宮角宮底處見(jiàn)一內(nèi)膜增厚粗糙區(qū)，大小1.5 cm×1.5 cm×0.5 cm，灰紅，質(zhì)軟。宮頸黏膜厚0.1 cm，灰紅。另1例僅為宮內(nèi)膜活檢標(biāo)本，大小為1.5 cm×1.0 cm×0.1 cm，灰紅，質(zhì)軟。

2.2顯微鏡檢查結(jié)果2例活檢標(biāo)本示大量形態(tài)不規(guī)則、緊密排列的小腺體呈外生乳頭狀生長(zhǎng)，篩孔狀或網(wǎng)格狀，腺細(xì)胞呈立方狀或柱狀，胞漿中等，嗜酸性(圖1)。細(xì)胞核形態(tài)較一致，圓形或橢圓形，染色質(zhì)細(xì)，分布均勻，部分細(xì)胞核內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)嗜酸性小核仁，核呈輕度不典型。少量細(xì)胞漿內(nèi)可見(jiàn)黏液(圖2)。腺體間間質(zhì)較少，以纖維性間質(zhì)為主，僅見(jiàn)少許內(nèi)膜樣間質(zhì)，并可見(jiàn)灶區(qū)分布的泡沫細(xì)胞，腺腔、上皮及間質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)大量中性粒細(xì)胞，并見(jiàn)少量漿細(xì)胞及淋巴細(xì)胞(圖3)。2例活檢標(biāo)本微腺體癌病變中均未見(jiàn)明確核分裂像，但其中1例除微腺體癌病灶外，可見(jiàn)小灶復(fù)雜性增生伴不典型增生的內(nèi)膜病變(手術(shù)切除標(biāo)本證實(shí)為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌)，該病灶內(nèi)共6個(gè)高倍視野，見(jiàn)4個(gè)核分裂像。其全子宮加雙附件切除標(biāo)本的內(nèi)膜組織經(jīng)充分取材后，鏡下見(jiàn)微腺體癌病變，組織學(xué)形態(tài)同活檢，但中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)較輕。在微腺體癌病變周邊見(jiàn)高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌(1級(jí))(圖4、5)，癌侵犯肌壁淺層，最深處約0.5 cm，余宮內(nèi)膜呈萎縮改變。宮頸黏膜組織未見(jiàn)明顯異常。2例免疫組化染色均顯示CK(+)、CEA(-)(圖6)、Vim(+)(圖7)、ER(+)、PR少量(+)、P16核(+)(圖8)、CD10間質(zhì)細(xì)胞(+)(圖9)、CD34間質(zhì)細(xì)胞(-)、微腺體癌Ki-67 (10%+)(圖10)。

圖1 MGA呈乳頭狀生長(zhǎng)，由大量不規(guī)則小腺體構(gòu)成 (HE ×10)

圖2 MGA中細(xì)胞核呈輕度不典型，胞漿內(nèi)可見(jiàn)黏液空泡(HE×40)

圖3 間質(zhì)內(nèi)見(jiàn)灶狀分布的泡沫細(xì)胞，并見(jiàn)大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)(HE×40)

圖4 高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌(HE×4)

圖5 MGA(右上部分)與高分化內(nèi)膜樣(HE×20)

圖6 MGA中細(xì)胞漿CEA(-)與腺癌(左下部分)并存 (HE×4)

圖7 MGA中細(xì)胞漿Vim彌漫強(qiáng)表達(dá)(HE×20)

圖8 MGA中P16核強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá) (HE×20)

圖9 MGA中間質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞漿CD10強(qiáng)陽(yáng)性達(dá) (HE×10)

圖10 MGA中核Ki-67強(qiáng)陽(yáng)性表(HE×20)

3 討論

MGA是一種少見(jiàn)的宮內(nèi)膜黏膜腺癌，在診斷中易與宮頸的良性及惡性病變混淆。1992年Young等[2]報(bào)道了5例子宮內(nèi)膜黏液腺癌和1例宮頸腺癌， 6例形態(tài)上均與MGH相似，故首次提出了MGA的概念。隨后亦有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道提及子宮內(nèi)膜的黏液腺癌及宮頸腺癌與MGH具有相似性。Zaloudek等[3]報(bào)道了2例MGA，最開始被誤診為MGH。Zamecnik等[4]、Karateke等[6]、McCluggage等[8]及Fukunaga等[9]、均報(bào)道了1例和MGH相似的MGA。由于該腫瘤少見(jiàn)，形態(tài)學(xué)較特殊，特別是對(duì)于內(nèi)膜活檢標(biāo)本易誤診，延誤患者及時(shí)治療。

MGA多發(fā)生于已絕經(jīng)的老年女性，臨床表現(xiàn)為陰道異常分泌物或不規(guī)則流血,本組2例表現(xiàn)為陰道不規(guī)則流血,1例有激素治療史。超聲檢查示內(nèi)膜厚薄不一，局灶增厚，內(nèi)回聲不均。

組織學(xué)方面，MGA并非單一的癌，往往和子宮內(nèi)膜樣腺癌并存，而子宮內(nèi)膜樣腺癌通常都為高分化[1,3,6]，兩者在病變中所占比例不定。本組1例手術(shù)切除標(biāo)本鏡檢顯示為MGA和高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌并存，浸潤(rùn)淺肌層，存在浸潤(rùn)的部分為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，而MGA區(qū)域未見(jiàn)浸潤(rùn)，和Zaloudek等[3]、Zamecnic等[4]報(bào)道的鏡下觀察相同。本例MGA主要位于腫瘤的表面，這種現(xiàn)象也被Young等[2]、Zaloudek等[3]、Zamecnic等[4]、Karateke等[6]提到。在Zaloudek等[3]報(bào)道中，MGA占腫瘤的60%左右，而本例MGA占全部腫瘤的20%左右，表明MGA在不同病例中所占比例變化較大。對(duì)于MGA和子宮內(nèi)膜樣腺癌共存這種現(xiàn)象，與常規(guī)的子宮內(nèi)膜樣腺癌相比，MGA代表了一種分化更高、侵襲性更低的腫瘤[4]。MGA與周圍子宮內(nèi)膜樣腺癌相比，核分裂像少見(jiàn)，本例MGA的核分裂像為1/10 HPF,而周圍高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌的核分裂像為5/10 HPF，與Zamecnic等[4]所述相似。在診斷和鑒別診斷中，免疫組化具有非常重要的作用。Chekmareva等[5]認(rèn)為在MGA同宮頸良性上皮的鑒別中P16(+)可以作為重要的鑒別指標(biāo)，而對(duì)于Vim的表達(dá)，Zamecnic等[4]與Chekmareva等[5]、Karateke等[6]、Qiu等[7]的觀點(diǎn)有所不同，Chekmareva等[5]認(rèn)為Vim具有較高的敏感性但特異性較差，不能作為鑒別指標(biāo)，但也提到Vim在MGA中的表達(dá)要強(qiáng)于宮頸良性上皮的表達(dá)，Ki-67在癌中的表達(dá)要高于良性上皮的表達(dá)，可作為輔助指標(biāo)。而CEA、ER、PR等在同宮頸良性上皮的鑒別中沒(méi)有意義，同時(shí)間質(zhì)細(xì)胞CD10及CD34的表達(dá)情況對(duì)鑒別也具有重要的作用。本組2例細(xì)胞核均表達(dá)P16,與Chekmareva等[5]所述一致，Vim在胞漿中呈彌漫陽(yáng)性表達(dá)， Ki-67 (10%+)、CEA(-)、ER(+)、PR少量(+)、間質(zhì)細(xì)胞CD10(+)、CD34(-)與相關(guān)文獻(xiàn)表達(dá)相似[1,4-5,7]。

鑒別診斷：(1)宮頸微腺體增生(MGH)是一種良性病變，通常發(fā)生在宮頸管黏膜，一般認(rèn)為同激素治療或口服避孕藥有關(guān)，但這種說(shuō)法遭到質(zhì)疑[10]。MGH是最需與MGA鑒別診斷的疾病。首先，從臨床資料方面：MGH通常發(fā)生于年輕女性，很少發(fā)生于絕經(jīng)老年女性，而MGA反之。超聲檢查示MGH位于宮頸，而MGA定位于宮腔。其次，從組織學(xué)形態(tài)上：MGH和MGA鏡下很相似，但也有不同之處:①M(fèi)GH細(xì)胞核的不典型性比MGA核的不典型性輕。②MGH的核分裂像通常<3個(gè)/10 HPF,而MGA的核分裂像通常>3個(gè)/10 HPF[7]。③MGH易見(jiàn)大量核下黏液空泡，而MGA更易見(jiàn)腺體鱗狀化生及間質(zhì)內(nèi)泡沫細(xì)胞。免疫組織化學(xué)方面：①P16：MGH不表達(dá)，MGA彌漫或灶狀表達(dá)。②Ki-67：MGH通常<5%，而MGA往往>5%[7]。③CD10：MGH間質(zhì)細(xì)胞不表達(dá)而MGA間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)。④CD34：MGH間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)而MGA間質(zhì)細(xì)胞不表達(dá)。(2)宮頸黏液腺癌：也可從臨床、組織學(xué)形態(tài)及免疫組化與MGA鑒別。臨床方面超聲檢查示腫瘤定位不同，MGA主要定位于宮內(nèi)膜，而宮頸黏液腺癌主要定位于宮頸。組織學(xué)上，宮頸黏液腺癌的異型性比MGA明顯并且核分裂像易見(jiàn)。免疫組化上，大多數(shù)宮頸黏液腺癌CEA(+)、Vim(-)、ER(-)、PR(-)，而大多數(shù)宮內(nèi)膜腺癌CEA(-)、Vim(+)、ER(+)、PR(+)。雖然MGA是一種低侵襲性腫瘤，但單純的MGA少見(jiàn)，往往是和不同分化程度的子宮內(nèi)膜腺癌合并存在，故其預(yù)后取決于后者，但從目前的相關(guān)研究來(lái)看，合并的子宮內(nèi)膜腺癌以高分化為主，故行全子宮加雙側(cè)附件切除術(shù)，術(shù)后輔助放化療，預(yù)后均較好。本組1例術(shù)后隨訪3個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

MGA是一種少見(jiàn)的宮內(nèi)膜黏液腺癌，特別是對(duì)送檢量較少的內(nèi)膜活檢標(biāo)本來(lái)說(shuō)，診斷MGA更具有挑戰(zhàn)性，故在診斷MGA時(shí)，必須結(jié)合臨床資料、組織學(xué)形態(tài)及免疫組織化學(xué)結(jié)果，才能作出正確的診斷。

參考文獻(xiàn):

[1] Ross JC, Eifel PJ, Cox RS,et al. Primary mucinous adenocarcinoma of the endometrium. A clinicopathologic and histochemical study[J] .Am J Surg Pathol, 1983,7(8):715-729.

[2] Zaloudek C, Hayashi GM, Ryan IP, et al. Microglandularaden ocarcinoma of the endometrium: a form of mucinous adenocarcinoma that may be confused with microglandular hyperplasia of thecervix[J].Int J Gynecol Pathol, 1997,16(1):52-59.

[3] Zamecnic M, Skalova A, Opatrny V. Microglandular adenocarcinoma ofthe uterus mimicking microglandular cervical hyperplasia[J].Ann Diagn Pathol ,2003,7(3):180-186.

[4] Karateke A, Haliloglu B, Atay V, et al. A case of microglandular adenocarcinoma of the endometrium[J].Gynecol Oncol.2005,99(3):778-781.

[5] Chekmareva M, Lora H, Ellenson LH, et al. Immunohistochemical differnces between mucinous and microglandular adenocarcinomas of the endometrium and benign endocervical epithelium[J]. Int J Gynecol Pathol, 2008,27(4):547-554.

[6] Young RH, Scully RE. Uterine carcinomas simulating microglandular hyperplasia A report of six cases[J]. Am J Surg Pathol,1992,16(11):1092-1097.

[7] Fukunaga M. Mucinous endometrial adenocarcinoma simulating microglandular hyperplasia of the cervix. Case report[J]. Pathol Int ,2000,50(7):541-545.

[8] McCluggage WG, Perenyei M. Microglandular adenocarcinoma of the Endometrium[J]. Histopathology, 2000,37(3):285-287.

[9] Greeley C, Schroeder S, Silverberg SG.Microglandular hyperplasia of the cervix: a true “pill” lesion?[J]. Int J Gynecol Pathol,1995,14(1):50-54.

[10] Qiu W, Mittal K.Comparison of morphologic and immunohistochemical features of cervical microglandular hyperplasia with low-grade mucinous adenocarcinoma of the endometrium[J].Int J Gynecol Pathol,2003,22(3):261-265.