我國(guó)及廣西手足口病流行病學(xué)研究進(jìn)展

潘朝慶+黃亞銘

[摘要]自從1948年Dalldorf在美國(guó)紐約州格林縣的柯薩奇鎮(zhèn)（Coxsackie New York）的患兒中發(fā)現(xiàn)并描述了一種后來(lái)被命名為柯薩奇病毒（Coxsackie virus）以來(lái)，直到1960 Alsop將由薩科奇病毒引起的疾病命名為手足口?。℉FMD），隨后在世界各地均發(fā)現(xiàn)存在手足口病的流行。我國(guó)于1980年首次報(bào)告手足口病，廣西于1989年第一次發(fā)現(xiàn)并報(bào)告了該病，自2008年手足口病列為國(guó)家法定丙類傳染病以來(lái)，廣西對(duì)手足口病的病原體的基因型進(jìn)行了詳細(xì)的研究，結(jié)果顯示其中腸道病毒71型（EV71）占41.70%，柯薩奇病毒A16型（CoxA16）陽(yáng)性8.50%。同時(shí)證實(shí)廣西分離的EV71與國(guó)內(nèi)其他省流行的EV71流行株具有高度的同源性，同屬于C4基因亞型C4b分支。資料顯示手足口病在國(guó)內(nèi)呈現(xiàn)自然流行消長(zhǎng)趨勢(shì)，盡管該病的疫苗研究取得了多方面的進(jìn)展，但離現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)用仍然存在多方面的挑戰(zhàn)。

[關(guān)鍵詞] 手足口??；柯薩奇病毒；腸道病毒A16型；腸道病毒EV71型

[中圖分類號(hào)] R725.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）07-48-04

Epidemiological research progress of hand-foot-and-mouth disease in China and Guangxi

PAN Zhaoqing1 HUANG Yaming2

1.Qinbei District Center for Disease Control and Prevention in Guangxi Zhuang Autonomous Region，Qinzhou 535099，China；2.Guangxi Zhuang Autonomous Region Center for Disease Control and Prevention，Nanning 530028，China

[Abstract] Dalldorf found and described what was named Coxsackie virus later in the children of Coxsackie New York of America in 1948. The disease caused by Coxsackie virus was named as hand-foot-and-mouth disease（HFMD） by Alsop in 1960. Later the disease was found prevalent in different areas worldwide. China first reported HFMD in 1980 and Guangxi first discovered and reported this disease in 1989. Since HFMD was classified as a national legal class C infectious disease in 2008， Guangxi had studied the pathogen genotypes of HFMD in detail and found that enterovirus 71（EV71） accounted for 41.70% and coxsackievirus A16（CoxA16） accounted for 8.50%. Meanwhile， the EV71 separated in Guangxi was highly homologous with the EV71 strains prevalent in other provinces and both belonged to the C4b branch of C4 gene subtype. Data show that HFMD presents a growth and decline trend of natural prevalence. Although the study of HFMD vaccines has achieved extensive progress， but their field application is still facing multiaspect challenges.

[Key words] Hand-foot-and-mouth disease； Coxsackie virus； Intestinal virus type A16； Intestinal virus EV71 type

自1957年Robinson首次于多倫多發(fā)現(xiàn)并報(bào)導(dǎo)分離出柯薩奇病毒A16，而后由Alsop證實(shí)1959年在英國(guó)的伯明翰引起患者的手足口?。╤and-foot-mouth disease，HFMD）的致病菌為該病毒[1-2]，我國(guó)于1980年首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)導(dǎo)在廣州診斷的第1例手足口病病例[3]，廣西直到1989年首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)導(dǎo)了手足口病病例[4]，自2008年手足口病列為國(guó)家法定丙類傳染病以來(lái)，廣西到2011年累計(jì)報(bào)導(dǎo)手足口病病例共37萬(wàn)多例，死亡病例共217例，由于該病目前仍然無(wú)有效的疫苗來(lái)預(yù)防，全國(guó)及廣西每年手足口病病例呈現(xiàn)出自然消長(zhǎng)狀況，因此，有必要將國(guó)內(nèi)外特別是廣西手足口病防治研究進(jìn)展情況進(jìn)行綜述。

1 手足口病病原學(xué)研究

1948年學(xué)者Dalldorf 等在美國(guó)紐約州格林縣的柯薩奇鎮(zhèn)（Coxsackie New York）一次小規(guī)模的脊髓灰質(zhì)炎（小兒麻痹癥）流行的2名急性肌肉麻痹患兒的排泄物中發(fā)現(xiàn)并認(rèn)為與人類疾病有關(guān)的病毒種群，并描述了這種病毒特征，這種病毒能導(dǎo)致麻痹和死亡并引起嚴(yán)重的橫紋肌損傷，有可能會(huì)引起未成年鼠和倉(cāng)鼠的腦軟化，當(dāng)接種這種病毒到猴體所出現(xiàn)的免疫反應(yīng)與脊髓灰質(zhì)炎病毒不一樣，Dalldorf建議將此病毒命名為柯薩奇病毒（Coxsackie virus）[5-8]。

1957年4月19日學(xué)者Seddon JH 給新西蘭全科醫(yī)生學(xué)會(huì)的研究委員會(huì)理事會(huì)遞交了一份報(bào)告，描述了在新西蘭北部島嶼曼格奇諾地區(qū)（Mangakino）疾病暴發(fā)，其中8名兒童患者出現(xiàn)新的臨床疾病癥狀，這種疾病直到1960年被Alsop命名為手足口?。╤and-foot-and-mouth disease）[2]，Seddon當(dāng)時(shí)并未做病毒學(xué)方面的研究，這份最初的報(bào)告直到1961年由Seddon出版并發(fā)行在學(xué)會(huì)的研究簡(jiǎn)報(bào)上。但有證據(jù)顯示這種疾病在很多年前的1939年就被Flaum觀察過(guò)，只是當(dāng)時(shí)將這種疾病與其他疾病混淆了，誤認(rèn)為是牛的口蹄疫。1958年Robinson 等報(bào)告了1957年6月下旬到7月初在加拿大多倫多出現(xiàn)癥狀相同的疾病，并對(duì)60名患者調(diào)查中收集了患者機(jī)體皰疹中液體，通過(guò)組織培養(yǎng)和乳鼠接種分離出柯薩奇病毒A16株（Coxsackie A16 strains）。自從該研究報(bào)告發(fā)表后，隨后幾年中在其他國(guó)家很快出現(xiàn)相同疾病暴發(fā)的報(bào)告，包括1960年Alsop在報(bào)告英國(guó)伯明翰出現(xiàn)相同疾病暴發(fā)調(diào)查研究后，首次將該疾病以手足口病命名報(bào)告。60年代各國(guó)的研究表明，柯薩奇病毒種族除柯薩奇病毒A16株外，并發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了柯薩奇病毒A5和A10株[9]。

2 國(guó)內(nèi)手足口病流行狀況

20世紀(jì)80年代以前國(guó)內(nèi)手足口病文獻(xiàn)報(bào)道較多的是有關(guān)國(guó)外手足口病流行狀況，其中手足口病在日本流行屬于報(bào)道病例較早并且病例較多的亞洲國(guó)家之一，日本早在1963年報(bào)告在東京發(fā)現(xiàn)2例手足口病病例，在隨后的年份中日本全國(guó)各地均出現(xiàn)不同程度的手足口病流行，1972年首次出現(xiàn)由手足口病E71型病毒引起的多地流行并波及到中國(guó)[10]，我國(guó)于1983年首次報(bào)導(dǎo)1980年在廣州診斷的第1例手足口病病例[3]，但該病例診斷缺乏病原學(xué)方面的資料，隨后的幾年中國(guó)內(nèi)各地陸續(xù)都有手足口病例報(bào)告，但主要為臨床資料[11-12]。直到1985年報(bào)告對(duì)1983年11月開始在北京、吉林先后出現(xiàn)的手足口病流行，到1984年3～5月達(dá)到高峰，并對(duì)部分病例采集皰疹液、咽試紙、糞便和血樣品進(jìn)行檢測(cè)和病毒分離鑒定，最后確定為柯薩奇A16病毒株（Cox A16）[13]。

隨后全國(guó)各省市陸續(xù)報(bào)道手足口病病例數(shù)量不斷增多，國(guó)家衛(wèi)生部于2008年5月2日將手足口病納入丙類傳染病管理，同時(shí)又發(fā)布了“手足口病預(yù)防控制指南”（2008年版）和“手足口病診療指南”（2008年版），對(duì)我國(guó)手足口病的防治起到了積極作用，因此，國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域廣泛開展了對(duì)手足口病的病原學(xué)、流行病學(xué)和臨床診療等方面的研究，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，由于無(wú)有效的疫苗，2008～2010年全國(guó)手足口病的發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)逐年增多趨勢(shì)，3年的發(fā)病率分別為37.01/10萬(wàn)、87.01/10萬(wàn)和132.96/10萬(wàn)，死亡率分別為0.0095/10萬(wàn)、0.0266/10萬(wàn)和0.0678/10萬(wàn)。

病原學(xué)調(diào)查顯示，手足口病病毒以EV71株為主，3年患者中的病毒株EV71比率分別為61.39%、47.63%和52.28%，因此，導(dǎo)致患者死亡的機(jī)率增加[14]。在對(duì)我國(guó)2008～2009年手足口病的地理信息系統(tǒng)（geographic information system，GIS）的空間分布和時(shí)空動(dòng)態(tài)變化特征研究結(jié)果表明，全國(guó)各省均有病例報(bào)告，但各省之間發(fā)病情況差異較大，且區(qū)域內(nèi)的發(fā)病情況也存在較顯著差異，一般在人口密度和人口流動(dòng)性較大的城市疫情較嚴(yán)重，該病在我國(guó)的流行高峰期為4～7月，5～6月我國(guó)手足口病的高發(fā)區(qū)分布明顯由南向北轉(zhuǎn)移，我國(guó)手足口病患者98%以上為托幼兒童、散居兒童和學(xué)生[15]。

3 廣西手足口病流行狀況

1991年廣西中醫(yī)骨傷科研究所陶瑰琦首次報(bào)告了廣西的手足口病病例，屬于1989年3～5月間該所所見(jiàn)的9例手足口病病例，患者為4男5女，年齡為16個(gè)月～58歲，成人4例，9例患者均屬臨床診斷，無(wú)病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果。自從2008年5月手足口病納入丙類傳染病管理后，廣西開始密切監(jiān)測(cè)全區(qū)手足口病流行狀況，結(jié)果顯示，2008年全區(qū)手足口病報(bào)告共27598例，死亡15例，手足口病占丙類傳染病37.62%，死亡人數(shù)占丙類傳染病62.50%，該病在廣西地區(qū)分布廣泛，四季均有病例出現(xiàn)，但以夏秋季節(jié)多見(jiàn)，發(fā)病率最高年齡段為0～5歲，占總病例數(shù)的93.31%[16]。為掌握廣西當(dāng)?shù)厥肿憧诓〔≡瓕W(xué)及分布特征情況，對(duì)廣西手足口病病原體采用RT-PCR方法進(jìn)行了檢測(cè)分析，在753例手足口病臨床診斷病例中有422例（56.00%）檢測(cè)到腸道病毒核酸，其中腸道病毒71型（EV71）陽(yáng)性176例（41.70%），柯薩奇病毒A16型（CoxA16）陽(yáng)性36例（8.50%）。全區(qū)14個(gè)市送檢的病例標(biāo)本均檢測(cè)到EV71病毒核酸，在28例重癥和死亡病例中，有25例（89.29%）檢測(cè)到EV71[17]。提示廣西的手足口病分布范圍廣，EV71病毒株比率高，極易出現(xiàn)重癥或死亡病例。

1974年Schimdt 等首次報(bào)道從美國(guó)加利福尼亞州患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患兒糞便標(biāo)本中分離鑒定出了EV71 腸道病毒，后來(lái)人們逐漸認(rèn)識(shí)到EV71 是引起手足口病的主要病原體。EV71 是小RNA 病毒科腸道病毒成員，其核酸為單股正鏈RNA，是CoxA16 的近親，與CoxA16 不同的是EV71的急性感染還容易造成嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[18]。

為進(jìn)一步了解2008年廣西腸道病毒EV71型的基因型特征及種系進(jìn)化關(guān)系，廣西進(jìn)行了深入的研究，對(duì)腸道病毒EV71型VP1編碼區(qū)序列擴(kuò)增并對(duì)擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行序列測(cè)定和分析，結(jié)果顯示，廣西2008年EV71流行株屬于C4基因亞型C4b分支，與我國(guó)當(dāng)時(shí)EV71流行株具有較高的同源性和共進(jìn)化性。腸道病毒的VP1區(qū)編碼蛋白是EV71的主要抗原，國(guó)外的專家根據(jù)EV71的VP1區(qū)核苷酸序列同源性將EV71分為A、B、C三個(gè)基因型，C基因型又分為C1～C5基因亞型，C4亞型自1998年在我國(guó)廣東省發(fā)現(xiàn)以來(lái)，一直在我國(guó)國(guó)內(nèi)流行至今，已經(jīng)進(jìn)化成兩個(gè)分支，其中1998～2004年之間的C4亞型流行株聚集成一族，形成C4a分支，2003年之后組成C4b分支的毒株成為我國(guó)EV71主要流行株，根據(jù)VP1區(qū)序列分析，廣西2008年所分析的12株分離株與我國(guó)2007、2008年的EV71流行株具有較高的同源性，同屬于C4基因亞型C4b分支。在進(jìn)化樹中，廣西EV71流行株分布在不同的分支上，至少同時(shí)存在條傳播鏈，傳播鏈3、4由廣西EV71流行株構(gòu)成。從進(jìn)化樹分析，廣西不同傳播鏈上的EV71流行株與我國(guó)近幾年的EV71流行株親緣關(guān)系近。建立廣西的EV71基因型庫(kù)，為EV71疫苗株選擇提供依據(jù)及為EV71流行提供預(yù)警[19]。能引起手足口病的腸道病毒有20多種，國(guó)內(nèi)外手足口病爆發(fā)的病原學(xué)監(jiān)測(cè)顯示，CoxA16型和EV71型感染交替出現(xiàn)成為主要病原體，2009年廣西對(duì)290份手足口病腸道病毒檢測(cè)發(fā)現(xiàn)EV71型占20.79%，而CoxA16型占28.32%。腸道病毒EV71型在不同時(shí)間和地區(qū)引起的臨床癥狀各異，其感染引起的臨床癥狀等方面通常與腸道病毒CoxA16難以區(qū)別，而CoxA16又往往伴隨EV71流行，但EV71感染多呈隱性，輕度感染者表現(xiàn)為手足口病一般癥狀，如腹瀉、皮疹、無(wú)菌性腦炎和心肌炎，重者可表現(xiàn)為急性遲緩性癱瘓、腦炎、肺水腫或出血等，最終導(dǎo)致死亡[20]。

或許2008年手足口病剛開始納入國(guó)家丙類傳染病信息管理系統(tǒng)，全區(qū)各市縣醫(yī)務(wù)人員對(duì)其診斷標(biāo)準(zhǔn)掌握不盡全面，2008年全區(qū)人群發(fā)病率為0.0315/10萬(wàn)，而到2009年全區(qū)手足口病病例數(shù)明顯上升，發(fā)病率為94.77/10萬(wàn)，死亡病例為9例，與2008年病例數(shù)相比上升了65.39%[21]，2010年文獻(xiàn)報(bào)告顯示廣西全區(qū)各市縣手足口病病例數(shù)量急劇上升[22-27]，2010年全區(qū)發(fā)病率上升到338.13/10萬(wàn)，死亡病例為160例[28]，2011全區(qū)的病例數(shù)比2010年下降了13.54%，但發(fā)病率仍然高達(dá)308.43/10萬(wàn)，死亡病例為33例[29]。由于無(wú)該病的疫苗使用，手足口病的流行基本顯示呈自然流行消長(zhǎng)趨勢(shì)。

4 手足口病研究展望

手足口病防治面臨的困惑和發(fā)病人群的特殊性，從國(guó)內(nèi)外手足口病病例報(bào)告結(jié)果顯示，人群不同年齡組均有病例報(bào)告，而成年人往往通過(guò)隱性傳染而獲得相應(yīng)的抗體，因此，臨床中所見(jiàn)到的手足口病患者以學(xué)齡前兒童多見(jiàn)，但絕大多數(shù)患兒為1～3歲幼兒，其中學(xué)齡前托兒所幼兒為主要發(fā)病幼兒，由于幼兒免疫力較低，且容易感染各類病毒而發(fā)病，在幼兒集中的托兒所一旦有傳染病例或隱性帶病毒的人出現(xiàn)，極易在幼兒中造成流行，如果托兒所的幼兒教師缺乏專業(yè)的醫(yī)學(xué)知識(shí)，而幼兒生活學(xué)習(xí)的幼托機(jī)構(gòu)在傳染病管理上的缺陷，常常導(dǎo)致無(wú)法做到手足口病患兒的早發(fā)現(xiàn)和早診斷，以致不能采取早隔離等措施[30-31]。

由于腸道病毒EV71引起的手足口病導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，其危害程度僅次于脊髓灰質(zhì)炎病毒的嗜神經(jīng)性腸道病毒，目前由于對(duì)腸道病毒EV71的病原學(xué)、感染機(jī)制、致病機(jī)理及流行病學(xué)等基礎(chǔ)性研究不足，在疫苗的研制過(guò)程中仍然存在很多未解決的難題，如病毒EV71型在流行的過(guò)程中除本身的基因型容易發(fā)生變異，其亞型也會(huì)發(fā)現(xiàn)改變，因此，將是對(duì)疫苗的交叉保護(hù)力是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。

盡管如此，近幾年在腸道病毒EV71疫苗的研制中仍然取得了很大的進(jìn)展，特別是在疫苗毒株的篩選、細(xì)胞基質(zhì)的選擇、生產(chǎn)工藝的優(yōu)化驗(yàn)證和疫苗評(píng)價(jià)體系等方面，為今后預(yù)防和控制手足口病的爆發(fā)流行奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)[32]。

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（收稿日期：2014-02-24）