抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物暴露對(duì)子代造血及免疫系統(tǒng)和生長(zhǎng)發(fā)育的潛在影響

陳悅+李慕軍+曾雅暢

[摘要] ARV已經(jīng)改變HIV流行的自然史。ARV暴露對(duì)孕婦、胎兒和嬰兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)依賴于暴露的時(shí)間、數(shù)量和藥物的類型。潛在的不利影響還需要進(jìn)一步和長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，因?yàn)樗麄兒芸赡苁呛币?jiàn)的、在童年以后發(fā)生?，F(xiàn)在有迫切需要更好地了解對(duì)于HIV未感染兒童長(zhǎng)期暴露在HIV和ARV的后果，以有助于改善監(jiān)測(cè)和管理潛在的不利影響。本文回顧現(xiàn)有的文獻(xiàn)，描述宮內(nèi)、產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后ARV暴露可能會(huì)對(duì)孩子造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)潛在的影響。

[關(guān)鍵詞] 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ARV）；艾滋病毒（HIV）；血液學(xué)毒性；免疫系統(tǒng)；生長(zhǎng)發(fā)育

[中圖分類號(hào)] R978.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）07-31-04

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ARV）通過(guò)減少孕婦的病毒復(fù)制從而降低血漿艾滋病毒（HIV）RNA負(fù)荷減少傳播風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)新生兒起預(yù)防作用。自1994年AIDS臨床試驗(yàn)組076試驗(yàn)證明齊多夫定有減少宮內(nèi)及產(chǎn)時(shí)傳播危險(xiǎn)的療效以來(lái)，ARV已被用于例行減少HIV的母嬰傳播（MTCT）的風(fēng)險(xiǎn)[1]。在低收入和中等收入國(guó)家，使用ARVs預(yù)防母親對(duì)嬰兒的HIV傳播（PMTCT）一直大幅上升，與HIV感染的孕婦接受ARVs干預(yù)的比例由2004年的10%攀升至2009年的53%[2]。在2010年7月，世界衛(wèi)生組織（ WHO）發(fā)布其預(yù)防艾滋病母嬰傳播指南修改版[3]。這些修訂顯著增加HIV感染孕婦為了女性自身的健康而接受終身ART的適應(yīng)證。

1 血液學(xué)毒性

ARV 和HIV暴露未感染的嬰兒有血液學(xué)異常，一般為亞臨床的，有些持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間。齊多夫定（AZT）和其他的NRTIs已知會(huì)導(dǎo)致成年人及孩子貧血。預(yù)防PMTCT的齊多夫定暴露相關(guān)的貧血通常是輕微的和可逆的，這種貧血很少是嚴(yán)重的[4-6]。在一般情況下停藥后3～6個(gè)月后恢復(fù)正常。

HIV未感染兒童輕度、可逆性貧血與圍產(chǎn)期HAART暴露相關(guān)[7]。在HPTN040試驗(yàn)[8]，評(píng)估3個(gè)產(chǎn)后ART方案，與6周ZDV和NVP及產(chǎn)后8d至2周奈非那韋和拉米夫定方案相比，在孕期沒(méi)有ART的嬰兒、產(chǎn)后 6周服用ZDV，嬰兒更有可能獲得感染。然而，劑量依賴性效應(yīng)在嚴(yán)重不良事件中

被觀察到，主要中性粒細(xì)胞減少和貧血，在三聯(lián)用藥方案更多見(jiàn)于二聯(lián)及單一方案組。

在發(fā)展中國(guó)家，由于微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏，貧血發(fā)病率和嚴(yán)重程度可能更大[9]。AZT暴露時(shí)間短的患兒貧血通常是小細(xì)胞性，而在兒童長(zhǎng)期暴露于AZT （> 6個(gè)月），貧血通常是大細(xì)胞性[10]。對(duì)于孕期暴露于ARV和新生兒血紅蛋白水平的關(guān)系解釋，可能是繼發(fā)于紅系祖細(xì)胞的成熟化減少[11]。

但是，有兩個(gè)大型的歐洲隊(duì)列研究報(bào)道ARV宮內(nèi)和新生兒期暴露對(duì)血液學(xué)中期影響。在法國(guó)圍產(chǎn)期隊(duì)列，4249未感染的嬰兒（2745名ARV暴露）年齡在18個(gè)月以內(nèi)，平均暴露時(shí)間171d，血小板、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞水平均小幅降低，在調(diào)整了年齡、產(chǎn)婦吸毒、早產(chǎn)、產(chǎn)婦地域和產(chǎn)婦的CD4+計(jì)數(shù)之后，暴露與未暴露的嬰兒相比差異有顯著性[12]。

這些研究的連貫結(jié)果增加了所觀察到的結(jié)果是由ARV暴露造成的假說(shuō)的分值，潛在的機(jī)制可能是毒性影響造血干細(xì)胞的核DNA[13]。

在歐洲合作研究中，較長(zhǎng)期隨訪了1500名未感染的兒童分析中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和模式，ARV預(yù)防性宮內(nèi)和（或）新生兒期暴露者（主要是齊多夫定）的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著低持續(xù)長(zhǎng)達(dá)至少8年[14]，進(jìn)一步擴(kuò)展分析1663名宮內(nèi)和（或）新生兒ARV暴露未感染的兒童淋巴細(xì)胞和CD8+計(jì)數(shù)水平降低長(zhǎng)達(dá)8年，在第一年CD4+計(jì)數(shù)減少；ARV暴露持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度（單藥及聯(lián)合療法，包括HAART）與中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的水平相關(guān)[15]。

臨床結(jié)果顯示淋巴細(xì)胞略微降低，中性粒細(xì)胞和血小板在這個(gè)年齡是不確定的，需要進(jìn)一步研究。然而，在一個(gè)荷蘭的小型研究，其中92例ART暴露兒童中16例（17%）中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)提示中度至重度毒性長(zhǎng)達(dá)2年，無(wú)父母毒性報(bào)告和感染或ART醫(yī)院的記錄[16]。

在法國(guó)HIV暴露的未感染兒童縱向隊(duì)列中，ARV暴露者血小板、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著低于那些未暴露的嬰兒，直到18個(gè)月月齡[17]。暴露的持續(xù)時(shí)間有負(fù)相關(guān)關(guān)系，聯(lián)合藥物宮內(nèi)暴露與單一藥物暴露相比，下降明顯。在德國(guó)的一項(xiàng)研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)聯(lián)合藥物暴露的未感染的兒童嚴(yán)重血小板減少、中性粒細(xì)胞[18]。在歐洲合作研究中，ARV暴露的未感染的兒童比未暴露者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著降低，直到孩子8歲，隨著時(shí)間延長(zhǎng)（在宮內(nèi)加上新生兒暴露）及暴露的復(fù)雜性（聯(lián)合與單藥物）趨于相關(guān)[19]。同樣，在荷蘭的一項(xiàng)研究，ARV暴露未感染的嬰兒比未暴露者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著低，直到8個(gè)月月齡[20]。在美國(guó)的研究中，雖然血紅蛋白和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)異常者持續(xù)到6個(gè)月月齡，淋巴細(xì)胞減少持續(xù)至24個(gè)月月齡[21]。法國(guó)的數(shù)據(jù)類似，宮內(nèi)的聯(lián)合暴露方案與血液學(xué)指標(biāo)更大降低有關(guān)。

最近的國(guó)際試驗(yàn)評(píng)估延長(zhǎng)嬰兒或產(chǎn)后產(chǎn)婦預(yù)防性ART 以阻斷6個(gè)月母乳喂養(yǎng)可能導(dǎo)致的傳播。母乳喂養(yǎng)與營(yíng)養(yǎng)（BAN）試驗(yàn)比較產(chǎn)時(shí)單劑量奈韋拉平、1周齊多夫定/拉米夫定與產(chǎn)后母親每天三聯(lián)ARV預(yù)防或嬰兒每日口服奈韋拉平28周。盡管藥物不同，36周后嬰兒有3或4級(jí)貧血（20%～21%）或中性粒細(xì)胞減少（1%）的比例相似[22]。同樣，Kesho Bora研究比較了同一BAN控制方案，母乳喂養(yǎng)6個(gè)月期間產(chǎn)婦三聯(lián)藥物預(yù)防，在3或4級(jí)貧血（出生時(shí)12%～15%，3個(gè)月時(shí)1%的差別）或中性粒細(xì)胞減少（出生時(shí)8%，3個(gè)月時(shí)1%）組間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著差異[23]。然而，在BAN沒(méi)有母親產(chǎn)前方案，在Kesho Bora研究用藥時(shí)間中位數(shù)僅為產(chǎn)前6周。

Mma Bana的試驗(yàn)比較了2個(gè)三聯(lián)藥物療法（齊多夫定/拉米夫定與阿巴卡韋或洛匹那韋或利托那韋）孕期與母乳喂養(yǎng)6個(gè)月的過(guò)程中；產(chǎn)前用藥時(shí)間中位數(shù)為11周[24]。嬰兒接受單劑量奈韋拉平加連續(xù)4周齊多夫定。到6個(gè)月的年月齡，嬰幼兒3或4級(jí)貧血13%～16%，中性粒細(xì)胞減少15%～18%，無(wú)顯著差異。中性粒細(xì)胞減少率在Mma Bana的試驗(yàn)（15%～18%）比BAN（1%）或Kesho Bora（1%～8%）高，但可能是不同研究之間中性粒細(xì)胞減少的定義不同所致。

Mma Bana的試驗(yàn)691名嬰兒血液學(xué)毒性是與之前波斯瓦納Mashi研究的1028名嬰兒的相比，后者只有產(chǎn)前給予齊多夫定，如果人工喂養(yǎng)嬰兒服齊多夫定4周，如果母乳喂養(yǎng)則服6個(gè)月。在多變量分析，在宮內(nèi)/產(chǎn)婦產(chǎn)后三聯(lián)藥物療法暴露與嬰兒嚴(yán)重貧血相關(guān)，與產(chǎn)前/ 4周的嬰兒齊多夫定暴露人工喂養(yǎng)嬰兒相比有5.8倍的增幅，與產(chǎn)前/ 6周齊多夫定暴露的母乳喂養(yǎng)的嬰兒相升高2.2倍。這些研究人員此前曾表明，與宮內(nèi)齊多夫定暴露相比，宮內(nèi)的三聯(lián)藥物暴露與1個(gè)月月齡者3或4級(jí)貧血和中性粒細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)增加。在相反，肝臟毒性之間三藥和齊多夫定暴露沒(méi)有明顯差異。

已經(jīng)有多個(gè)研究從不同角度研究血液學(xué)異常與在宮內(nèi)ARV暴露的關(guān)系，暴露于多種藥物似乎更嚴(yán)重。雖然貧血似乎是短暫的，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的影響可能更長(zhǎng)。雖然這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義目前還不清楚，他們提供的生物標(biāo)記表明ARV暴露對(duì)未感染的嬰兒可能有潛在的長(zhǎng)期影響。

2 免疫系統(tǒng)影響

子宮內(nèi)的ART暴露是否影響血液干細(xì)胞從而對(duì)抗感染的免疫力造成長(zhǎng)期的影響仍然不明確。暴露于母體感染HIV與HAART對(duì)胎兒免疫系統(tǒng)的影響可能是累積性的。敏感的疫苗其特異性免疫球蛋白的反應(yīng)條件和細(xì)胞應(yīng)答已有報(bào)道[24]。一些研究報(bào)道將一些病情惡化伴有普通病原體感染（細(xì)胞內(nèi)）嚴(yán)重后遺癥的HIV暴露的嬰兒，與健康的母親所產(chǎn)嬰兒相比較 。

證據(jù)表明，即使HAART對(duì)發(fā)育中的胎兒的免疫系統(tǒng)存在影響，最終可能不會(huì)被臨床采納，來(lái)自于最近的一份南非對(duì)超過(guò)9000名農(nóng)村的母親12000名兒童的報(bào)告[25]。

3 生長(zhǎng)、發(fā)育

宮內(nèi)ARV暴露對(duì)子代生長(zhǎng)、發(fā)育的長(zhǎng)期影響的研究是有限的，隨訪時(shí)間也比較短暫。

最近的文章顯示感染HIV的孕婦和HAART療法暴露者潛在不良妊娠結(jié)局，特別是早產(chǎn)或小于胎齡兒（SGA），可能與孕產(chǎn)婦HIV感染及HAART暴露相關(guān)。在博茨瓦納的文章中，母親高血壓的發(fā)生，在持續(xù)HAART療法者比那些懷孕期間開(kāi)始HAART治療或單純ZDV預(yù)防者多見(jiàn)，且與SGA和死胎相關(guān)。

歐洲合作研究報(bào)告宮內(nèi)單獨(dú)的齊多夫定暴露和18個(gè)月的生長(zhǎng)之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)，雖然他們確實(shí)觀察到宮內(nèi)聯(lián)合藥物方案暴露的孩子有一個(gè)微小的生長(zhǎng)發(fā)育遲緩[26]。使用來(lái)自Mma Bana試驗(yàn)數(shù)據(jù)，宮內(nèi)暴露于三聯(lián)藥物療法HIV未感染的嬰兒與單獨(dú)齊多夫定暴露沒(méi)有感染的嬰兒相比，出生時(shí)重量、長(zhǎng)度和單位長(zhǎng)度重量均顯著小，但3個(gè)月月齡時(shí)這些差異不再存在。然而，6個(gè)月時(shí)年齡對(duì)應(yīng)的長(zhǎng)度Z值仍顯著降低。

描述的異常是否有臨床意義尚存爭(zhēng)議。人們已經(jīng)關(guān)注孩子的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育與神經(jīng)異常的關(guān)系。美國(guó)的一個(gè)大型研究，HIV感染母親所生的孩子其智力發(fā)育指數(shù)（ MID ）和精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)（PDI）比一般人群低。令人欣慰的是，ART的暴露并沒(méi)有影響正常出生體重兒童的MID和PDI，然而在ART暴露的低出生體重兒童的MDI和PDI有負(fù)面影響。

總之，成功的孕期和產(chǎn)后傳播阻斷應(yīng)該是最大的抑制HIV復(fù)制和相關(guān)的炎癥，以最低成本預(yù)防母嬰傳播（ PMTCT）和保護(hù)/重組的產(chǎn)婦免疫功能，盡可能減少兒童近期及遠(yuǎn)期影響。孕期及哺乳期ARV暴露對(duì)子代潛在的影響值得關(guān)注，尤其是在其對(duì)子代生長(zhǎng)發(fā)育方面的遠(yuǎn)期影響，意義深遠(yuǎn)。

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（收稿日期：2014-02-20）