子宮內(nèi)膜異位癥分子生物學(xué)研究進(jìn)展

武　力(綜述)，鄭海燕(審校)

(1.天津?yàn)I海新區(qū)塘沽婦產(chǎn)醫(yī)院病理科，天津 300451; 2.天津醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院病理科，天津 300211)

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子宮內(nèi)膜異位癥分子生物學(xué)研究進(jìn)展

武力1※(綜述)，鄭海燕2(審校)

(1.天津?yàn)I海新區(qū)塘沽婦產(chǎn)醫(yī)院病理科，天津 300451; 2.天津醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院病理科，天津 300211)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.029

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs) 是雌激素依賴的多因素疾病，是育齡婦女的常見病和多發(fā)病，發(fā)病率高達(dá)10%～15%，且近年有升高的趨勢(shì)[1]。雖然病理學(xué)上定義EMs為良性疾病，但其具有侵襲、種植及復(fù)發(fā)率高等惡性生物學(xué)行為。目前，EMs的病因尚未完全闡明，存在多種假說，如子宮內(nèi)膜種植學(xué)說、體腔上皮化生學(xué)說、淋巴及靜脈播散學(xué)說和誘導(dǎo)學(xué)說、遺傳學(xué)說、免疫學(xué)說等，其中最經(jīng)典的是子宮內(nèi)膜種植學(xué)說[2]。近年，郎景和[3]提出“在位內(nèi)膜決定論”，認(rèn)為EMs患者的在位子宮內(nèi)膜的組織形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)方面顯現(xiàn)出更活躍的功能、更強(qiáng)的血管增生、遷徙及侵襲能力。為驗(yàn)證這一理論，深入研究EMs的病因及發(fā)病機(jī)制，許多學(xué)者對(duì)子宮內(nèi)膜的某些分子生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行了檢測(cè)，綜述如下。

1雌激素和雌激素受體

雌激素和雌激素受體(estrogen receptor，ER)結(jié)合后可調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，其在EMs的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。Bulun等[4-5]研究結(jié)果顯示，有活性的雌二醇可加重EMs的病理進(jìn)程和臨床癥狀，異位內(nèi)膜組織中ERβ表達(dá)增加，而ERα表達(dá)減少，兩者比值增加，引起異位內(nèi)膜局部雌激素代謝障礙，導(dǎo)致異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞增殖。Trukhacheva等[6]研究顯示，ERα在異位內(nèi)膜組織中可抑制孕激素受體的表達(dá)，而ERβ的高表達(dá)抑制了ERα的表達(dá)，促進(jìn)孕激素抵抗，推測(cè)ERβ高表達(dá)可促使異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖，并提出選擇性ER拮抗劑可作為未來治療EMs的新方法。近年研究顯示，異位內(nèi)膜的生長(zhǎng)不僅依賴于卵巢分泌的雌激素，其本身還能自分泌具有高雌激素活性的雌二醇，且缺乏雌二醇轉(zhuǎn)化為雌酮這一重要降解途徑，同時(shí)由于17β羥類固醇脫氫酶Ⅱ的缺乏，削弱孕酮對(duì)抗雌激素誘導(dǎo)的增生作用，導(dǎo)致異位內(nèi)膜異常增殖[7]。翟永寧等[8]研究發(fā)現(xiàn)，隨著雌激素水平的增加，子宮內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡減少，致使子宮內(nèi)膜過度生長(zhǎng)。

2芳香化酶細(xì)胞色素P450arom

P450arom是細(xì)胞色素P450的一種，是雌激素合成的限速酶，其可以調(diào)節(jié)人體不同部位雌激素的合成以維持正常的生理和內(nèi)分泌功能，在子宮內(nèi)膜細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)由啟動(dòng)子調(diào)控，正常子宮內(nèi)膜沒有P450arom的表達(dá)，發(fā)生EMs時(shí)，P450arom被激活，促進(jìn)異位病灶內(nèi)雌激素的合成，雌激素持續(xù)增加，引起異位內(nèi)膜的異常增殖[9]。曲軍英等[10]研究發(fā)現(xiàn)，P450arom mRNA及蛋白質(zhì)在異位內(nèi)膜的表達(dá)明顯高于在位內(nèi)膜和非EMs患者的子宮內(nèi)膜。Smuc等[11]研究顯示，P450arom在異位內(nèi)膜中高表達(dá)，而在非EMs患者的子宮內(nèi)膜中表達(dá)極低。Acién等[12]采用免疫組織化學(xué)法研究發(fā)現(xiàn)，P450arom在異位內(nèi)膜組織中呈陽(yáng)性表達(dá)，而在非EMs患者的子宮內(nèi)膜呈陰性表達(dá)。Matsuzaki等[13]研究表明，P450arom在EMs患者增生期與分泌期的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示EMs患者P450arom的表達(dá)是通過自分泌或旁分泌的方式來調(diào)節(jié)的，與月經(jīng)周期無(wú)關(guān)。以上研究表明，異位病灶內(nèi)P450arom的高表達(dá)提示高雌激素狀態(tài)，并誘發(fā)異位病灶的異常增殖，是EMs發(fā)生、發(fā)展的重要條件。近年來，芳香化酶抑制劑已用于多種雌激素依懶性疾病的治療，其對(duì)乳腺癌的治療效果肯定，但對(duì)EMs的療效尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體

肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF)又稱為擴(kuò)散因子，是一種由間質(zhì)細(xì)胞合成并分泌的多效生長(zhǎng)因子，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的相對(duì)分子質(zhì)量最大的生長(zhǎng)因子，其在人類血液和組織中廣泛分布。c-Met是原癌基因的產(chǎn)物，是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的受體，是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，在上皮細(xì)胞表達(dá)而在間質(zhì)細(xì)胞無(wú)表達(dá)。HGF與c-Met結(jié)合后，可誘導(dǎo)c-Met酪氨酸激酶自體磷酸化，從而發(fā)揮HGF的生物學(xué)功能，促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移及血管生成[14]。近年許多學(xué)者就HGF與EMs發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系進(jìn)行了研究，周靜等[15]研究顯示，EMs患者血清中HGF的水平高于對(duì)照組，并提出HGF聯(lián)合糖類抗原 125檢測(cè)EMs的靈敏度和特異度均高于兩者單項(xiàng)檢測(cè)，其為EMs的血清學(xué)診斷提供了參考價(jià)值。宗利麗等[16]研究發(fā)現(xiàn)，EMs患者在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜中HGF、c-Met基因和蛋白呈陽(yáng)性表達(dá)，異位內(nèi)膜的陽(yáng)性表達(dá)強(qiáng)度高于在位內(nèi)膜。徐蕾和張向?qū)嶽17]的研究結(jié)果與宗利麗等[16]一致。而吳娟子等[18]研究結(jié)果顯示，HGF在在位內(nèi)膜的表達(dá)強(qiáng)度高于異位內(nèi)膜。張靜等[19]對(duì)EMs患者手術(shù)中收集的腹腔液進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，HGF水平明顯升高，腹腔液中的細(xì)胞因子可調(diào)控HGF的合成，而HGF又可誘導(dǎo)血管中的單核細(xì)胞滲透到腹腔，并轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，進(jìn)而釋放各種細(xì)胞因子，形成正反饋。研究表明，在位和異位內(nèi)膜中HGF、c-Met的表達(dá)異常均會(huì)引起子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖，凋亡細(xì)胞數(shù)目減少，異位內(nèi)膜基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)表達(dá)增多，使細(xì)胞外基質(zhì)降解作用增強(qiáng)，細(xì)胞間黏附作用減弱，導(dǎo)致細(xì)胞分離和擴(kuò)散，促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的遷移、侵襲和種植[20-21]。

4細(xì)胞及免疫因子

EMs患者的腹腔液中含有多種成分，包括巨噬細(xì)胞以及由巨噬細(xì)胞合成和分泌的免疫因子，免疫因子可刺激T、B淋巴細(xì)胞的增殖和活化，介導(dǎo)免疫反應(yīng)，與巨噬細(xì)胞共同營(yíng)造一種盆腔微環(huán)境，以利于子宮內(nèi)膜細(xì)胞的種植和子宮內(nèi)膜異位癥的形成[22]。EMs患者腹腔液中巨噬細(xì)胞的水平與活性均顯著高于正常婦女，腹腔液中隨著活化的巨噬細(xì)胞的增多，其產(chǎn)物，如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)(IL-1A、IL-6、IL-8)、腫瘤壞死因子α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor β，TGF-β)等也隨之增多，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子增加，促進(jìn)異位灶血管生成；同時(shí)，IL-6增加可誘導(dǎo)單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子的分泌，促進(jìn)細(xì)胞分化和增殖[23]；IL-8可增加MMP-2和MMP-9的活力，有利于細(xì)胞外基質(zhì)的降解，促進(jìn)異位病灶的轉(zhuǎn)移和侵襲，加速EMs的發(fā)生、發(fā)展[24]。Quaranta等[25]研究發(fā)現(xiàn)，可能由于TGF-β水平的升高抑制了腹腔液中自然殺傷細(xì)胞的活性，使腹腔內(nèi)有活性的子宮內(nèi)膜細(xì)胞未能被完全清除，從而有利于異位內(nèi)膜的種植和生長(zhǎng)。EMs患者腹腔液中的巨噬細(xì)胞及免疫因子還可提高P450arom的活性，導(dǎo)致雌激素合成增加，促進(jìn)EMs的發(fā)生、發(fā)展[26]。

5MMPs及其組織抑制劑

細(xì)胞表面蛋白水解以及細(xì)胞外基質(zhì)降解增強(qiáng)在細(xì)胞遷移及侵襲過程中有重要作用。MMPs是一類降解細(xì)胞外基質(zhì)的鋅離子依賴的蛋白水解酶，其幾乎能降解細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分，破壞細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障，在浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移中起重要作用；其還可調(diào)節(jié)細(xì)胞的黏附，促進(jìn)血管形成。MMPs可分為6大類，其中MMP-2和MMP-9研究的較多。MMPs組織抑制劑(tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMPs)是MMP的特異性抑制劑，兩者的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，共同維護(hù)細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)態(tài)。研究表明，MMP-2信使RNA 在異位內(nèi)膜組織中的表達(dá)明顯高于在位內(nèi)膜和正常內(nèi)膜，而TIMP-1信使RNA 的表達(dá)則明顯低于在位內(nèi)膜和正常內(nèi)膜，MMP-2與TIMP-1的平衡失調(diào)導(dǎo)致異位內(nèi)膜的侵襲和種植能力增強(qiáng)，進(jìn)而促進(jìn)EMs的發(fā)生和發(fā)展[27]。李艷和郎景和[28]采用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)半定量法檢測(cè)MMP-9和TIMP-1在不同子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)，結(jié)果顯示，EMs患者在位內(nèi)膜MMP-9信使RNA 的表達(dá)增強(qiáng)，異位內(nèi)膜TIMP-1信使RNA的表達(dá)減弱，異位內(nèi)膜中MMP-9與TIMP-1的比值高于在位內(nèi)膜，推測(cè)異位內(nèi)膜可侵襲周圍組織，促進(jìn)異位病灶的發(fā)展。近年來研究發(fā)現(xiàn)，MMPs與凋亡抑制基因存活蛋白、細(xì)胞黏附分子CD44、腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因KISS-1等有協(xié)同作用，共同促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的黏附、種植、侵襲以及血管新生，使異位內(nèi)膜細(xì)胞凋亡降低，導(dǎo)致異位內(nèi)膜組織在子宮腔外生長(zhǎng)[29]。

6小結(jié)

子宮內(nèi)膜細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控基因表達(dá)異常、激素調(diào)節(jié)失衡、自身免疫調(diào)節(jié)異常以及盆腔微環(huán)境的改變等都是造成EMs發(fā)生、發(fā)展的重要條件。雌激素和ERβ合成增加，促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖，凋亡細(xì)胞減少，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜過度增生；P450arom促進(jìn)異位病灶雌激素合成，引起異位內(nèi)膜增生；HGF、c-Met的表達(dá)異?？纱龠M(jìn)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的遷移、侵襲和種植；MMPs與TIMPs的平衡失調(diào)，可導(dǎo)致異位內(nèi)膜侵襲力增強(qiáng)；細(xì)胞和免疫因子營(yíng)造了盆腔微環(huán)境，有利于內(nèi)膜細(xì)胞的種植和生長(zhǎng)，促進(jìn)EMs的發(fā)生和發(fā)展。總之，EMs是由多基因調(diào)控和環(huán)境因素相互作用而共同產(chǎn)生的一種疾病。

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糖尿病

摘要：子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)是育齡婦女常見的良性疾病，是雌激素依賴性多因素疾病，近年來其發(fā)病率有明顯升高的趨勢(shì)。EMs臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，具有侵襲性和高復(fù)發(fā)性，并有惡變潛能。近年研究提出“在位內(nèi)膜決定論”，提示EMs直接受基因調(diào)控、間接受卵巢甾體激素調(diào)節(jié)，多種基因與性激素的相互作用導(dǎo)致子宮內(nèi)膜細(xì)胞的異常增殖，凋亡減少，黏附性減弱，促進(jìn)異位內(nèi)膜的種植與侵襲。該文就與EMs的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的幾種分子生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行綜述，以探討EMs診斷及治療的新思路。

關(guān)鍵詞：子宮內(nèi)膜異位癥；雌激素；芳香化酶；肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子；免疫因子；基質(zhì)金屬蛋白酶

Research Progress on Molecular Biology of EndometriosisWULi1,ZHENGHai-yan2.(1.DepartmentofPathology,TangguObstetricsandGynecologyHospitalofTianjinBinhaiNewArea,Tianjin300451,China; 2.DepartmentofPathology,theSecondAffiliatedHospitalofTianjinMedicalUniversity,Tianjin300211,China)

Abstract:Endometriosis(EMs) is a estrogen-dependent multifactorial disease,commonly found in women of reproductive age,its incidence rate has significantly increased in recent years.The clinical manifestations of endometriosis are complicated and varied with invasiveness and high recurrence rate,and has malignant potential.″The eutopic endometrium determinism″ has been raised in recent years,it suggests endometriosis is regulated by gene directly and adjusted by ovarian steroid hormones indirectly,the interaction between multiple genes and hormones would lead to abnormal proliferation of endometrial cells,apoptosis,weakened adhesion,and promote the invasion and cultivation of ectopic endometrium.Here is to make a review of several molecular biological indicators which are related to the occurrence and development of endometriosis,in order to investigate new ideas of diagnosis and treatment of endometriosis.

Key words:Endometriosis; Estrogen; Aromatizing enzyme; Hepatocyte growth factor; Immunologic factors; Matrix metalloproteinases

收稿日期：2014-04-21修回日期：2014-08-18編輯：辛欣

中圖分類號(hào)：R711.71

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)05-0845-03