兒童復(fù)方地芬諾酯中毒2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

宋從磊，童文佳，楊 斌

（安徽省立兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，合肥 230051）

復(fù)方地芬諾酯是一種腸蠕動(dòng)抑制劑，臨床用于小兒腹瀉，其所含的地芬諾酯為人工合成哌替啶衍生物，有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制呼吸作用，服用過(guò)量容易引起中毒。其中毒的原因主要是由于劑量過(guò)大致呼吸抑制、血壓下降，引起缺血缺氧性腦病，臨床出現(xiàn)驚厥、昏迷及呼吸衰竭。因?yàn)樵撍巸r(jià)格便宜，臨床有一定療效，在基層醫(yī)院仍廣泛應(yīng)用。有文獻(xiàn)［1］報(bào)道復(fù)方地芬諾酯中毒多數(shù)臨床癥狀輕微，預(yù)后良好，重癥中毒病例報(bào)告較少。本文報(bào)告2例口服復(fù)方地芬諾酯中毒后的導(dǎo)致嚴(yán)重中毒性腦病的病例，并結(jié)合文獻(xiàn)分析如下。

1 臨床資料

病例1：男，3歲，因口服地芬諾酯片約10片后，意識(shí)不清10 h于2013年8月10日入安徽省立兒童醫(yī)院?；純嚎诜?fù)方地芬諾酯后出現(xiàn)面色潮紅、高熱。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以洗胃、導(dǎo)瀉、靜脈輸液促進(jìn)藥物排泄等治療，癥狀未有明顯改善，逐漸出現(xiàn)呼吸急促、意識(shí)喪失、四肢抽搐，轉(zhuǎn)至本院神經(jīng)內(nèi)科治療。 入院體檢：T 37.4 ℃，P 125次·min－1，R 16次·min－1，BP 88/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），昏迷中，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射遲鈍，頸軟，雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音，心律齊，未聞及雜音，腹軟，腸鳴音消失，足背動(dòng)脈搏動(dòng)可，四肢末梢暖，病理征（－）。 實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)示 WBC 5.97×109L－1、N 83.31%、Hb 116 g·L－1； 生化示 ALT 175 U·L－1、AST 344 U·L－1、LDH 1 180 U·L－1、CK 4 383 U·L－1、CKMb 177 U·L－1。 頭顱 MRI（圖 1）示：雙側(cè)大小腦半球多發(fā)異常信號(hào)伴有彌散受限，其中雙側(cè)尾狀核、豆?fàn)詈?、左?cè)海馬旁回、雙側(cè)小腦半球多發(fā)對(duì)稱性片狀短T1長(zhǎng)T2信號(hào)，考慮微出血。入院后行機(jī)械輔助呼吸，納洛酮 0.05 mg·kg－1·h－1持續(xù)泵入，20%甘露醇降顱壓，奧拉西坦等營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞，咪達(dá)唑侖泵入鎮(zhèn)靜、止驚等綜合治療，治療14 d后意識(shí)及抽搐癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，但四肢肌張力仍偏高，肌力Ⅰ級(jí)，雙側(cè)巴氏征（+），雙側(cè)腱反射活躍。后轉(zhuǎn)至康復(fù)科治療。隨訪現(xiàn)仍不能言語(yǔ)、不能獨(dú)站。

圖1 病例1入院時(shí)頭顱MRI表現(xiàn)

病例2：男，2歲，因誤服復(fù)方地芬諾酯10 h，昏迷1 h于2013年9月9日入本院?；純赫`服復(fù)方地芬諾酯后家屬發(fā)現(xiàn)其面色潮紅，嗜睡，隨后出現(xiàn)嘔吐、意識(shí)喪失、抽搐、呼吸漸抑制。入院時(shí)查體：T 36.7 ℃，P 120 次·min－1，R14 次·min－1，BP 80/60 mmHg，昏迷中，雙側(cè)瞳孔等大等圓，光反射遲鈍，呼吸平穩(wěn)，雙肺呼吸音粗，可聞及大量痰鳴音，心律齊、有力，未聞及雜音，腹平軟，腸鳴音消失，四肢肌張力偏高，雙側(cè)巴氏征（+）。 實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 8.96×109L－1、N 77.7%、RBC 3.84×1012L－1、Hb 107 g·L－1；生化 ALT 98 U·L－1、AST 165 U·L－1、LDH 1 163 U·L－1、CK 1 866 U·L－1、CK-Mb 371 U·L－1；腦脊液常規(guī)及生化檢查正常。頭顱MRI（圖2）示:雙側(cè)大腦半球皮層及皮層下、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、胼胝體壓部多發(fā)異常信號(hào)伴有彌散受限。入院予以機(jī)械通氣輔助呼吸，20%甘露醇降顱壓，納洛酮 0.05 mg·kg－1·h－1維持泵入，咪達(dá)唑侖持續(xù)靜脈泵入止驚，甲潑尼龍琥珀酸鈉防止腦水腫，穩(wěn)定腦細(xì)胞膜及奧拉西坦?fàn)I養(yǎng)神經(jīng)等綜合治療，現(xiàn)患兒四肢肌張力仍高，抽搐難以控制，家屬放棄治療。

2 討論

復(fù)方地芬諾酯又名復(fù)方苯已哌定，止瀉靈是哌替啶的衍生物。對(duì)腸道作用類似于嗎啡直接作用于平滑肌，通過(guò)抑制腸黏膜感受器而減弱腸蠕動(dòng)，同時(shí)可增加腸的節(jié)段收縮，從而延長(zhǎng)腸內(nèi)容物于腸黏膜的接觸，有利于腸內(nèi)水分的吸收，適用于急慢性功能性腹瀉及慢性腸炎。大劑量服用復(fù)方地芬諾酯后可致兒童中毒，出現(xiàn)皮膚及面色潮紅、煩躁、嘔吐、呼吸抑制、抽搐、昏迷等臨床表現(xiàn)。中毒分為兩期：第一期（阿托品期）以突然發(fā)生不易控制的高熱及廣泛的皮膚潮紅為特征，伴易激惹，反射降低，瞳孔縮小，對(duì)光無(wú)反應(yīng)。第二期（阿片期）從突然體溫下降，潮紅消失開始，漸發(fā)展成中樞抑制，但臨床不能嚴(yán)格區(qū)分此兩期［2］。本文報(bào)告2例患兒有明確的復(fù)方地芬諾酯誤服史，誤服后均出現(xiàn)明顯的發(fā)熱、抽搐、昏迷及呼吸抑制臨床表現(xiàn)，故診斷明確。復(fù)發(fā)地芬諾酯中毒臨床表現(xiàn)大多輕微，以胃腸道癥狀、發(fā)熱為主，呼吸抑制程度輕微，本組2例臨床癥狀重，且以急性中毒性缺血缺氧性腦病為主，可能與此2例患兒誤服劑量大及延誤治療有關(guān)。

復(fù)方地芬諾酯中毒后可存在頭顱CT變化，在尾狀核頭部、內(nèi)囊前后肢、豆?fàn)詈?、枕葉、頂葉有低密度改變［3-4］，本文報(bào)告的2例患兒均行頭顱 MRI檢查，發(fā)現(xiàn)大腦有廣泛性異常信號(hào)，分布在大腦皮層、皮層下、基底節(jié)區(qū)、小腦。頭顱MRI特點(diǎn)符合急性中毒性缺血缺氧性腦病的表現(xiàn)，且頭顱MRI的損害程度與臨床癥狀高度相關(guān)。

本病需要與其他引起急性腦損害的疾病相鑒別，尤其是顱腦CT/MRI表現(xiàn)為急性基底節(jié)區(qū)損害的疾病相鑒別。這些疾病包括先天性有機(jī)酸代謝障礙、肝豆?fàn)詈俗冃浴itB1缺乏型腦病、霉變甘蔗中毒，煤氣中毒等［5-7］。1）先天性代謝性疾病如甲基丙二酸血癥、高乳酸血癥和α-酮戊二酸尿癥，其發(fā)病機(jī)制主要為代謝過(guò)程中酶的缺陷或活性不足，局部異常代謝產(chǎn)物蓄積和機(jī)體能量代謝障礙引發(fā)腦部病損。影像學(xué)表現(xiàn)雙側(cè)基底節(jié)區(qū)如蒼白球、殼核和尾狀核區(qū)病變，血尿遺傳病學(xué)篩查可鑒別診斷［8-9］。2）肝豆?fàn)詈俗冃允浅Ｈ旧w隱性遺傳病，由于銅-結(jié)合型P型ATP酶缺陷所致，大量銅沉積于肝細(xì)胞以及腦、腎、肌肉、眼等組織出現(xiàn)相應(yīng)的各系統(tǒng)受累的癥狀，影像學(xué)顯示基底節(jié)區(qū)丘腦或腦干的長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)。血銅代謝指標(biāo)異?？擅鞔_診斷［10-11］。3）Wernicke腦病是由于VitB1缺乏導(dǎo)致丙酮酸脫羧障礙引起急性代謝性腦病。影像學(xué)檢查顯示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)對(duì)稱性病變，以豆?fàn)詈耸芾圩疃啵浯慰衫塾?jì)尾狀核及丘腦。這種病變可隨著VitB1補(bǔ)充可恢復(fù)正常以鑒別［12］。4）霉變甘蔗中毒及煤氣中毒均有明確中毒病史可以鑒別。

2例患兒入院后常規(guī)給予：1）溫鹽水洗胃；2）呼吸衰竭時(shí)以呼吸機(jī)輔助呼吸；3）應(yīng)用納洛酮首劑0.01～0.04 mg·kg－1靜脈注射，后予 0.05 mg·kg－1·h－1維持泵入;4）應(yīng)用苯巴比妥或咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜、止驚，維持水電解質(zhì)平衡，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；5）應(yīng)用奧拉西坦、醒腦靜營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等綜合治療。因本文報(bào)告2例患兒誤服劑量大，治療效果不佳，與文獻(xiàn)［13］所報(bào)道的相符。

總之，復(fù)方地芬諾酯中毒的原因，一方面是該藥治療劑量小，稍有不慎易因超劑量而引起中毒;另一方面是因部分家長(zhǎng)或醫(yī)生為迅速控制病情而超劑量服用。另外，家長(zhǎng)把復(fù)方地芬諾酯作為常用藥物放在孩子容易發(fā)現(xiàn)的地方，導(dǎo)致誤服也是原因之一。故為防止復(fù)方地芬諾酯中毒，醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，對(duì)嬰幼兒慎用。

圖2 病例2入院時(shí)頭顱MRI表現(xiàn)

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