柴鳳蘭,徐海云
(河南化工職業(yè)學院,河南 鄭州 450042)
茚酮化合物合成方法研究進展
柴鳳蘭,徐海云
(河南化工職業(yè)學院,河南 鄭州 450042)
茚酮化合物廣泛存在于許多天然產物中,這類化合物具有多種生理活性,是重要的有機合成中間體,廣泛應用于醫(yī)藥、農藥、染料的合成等。本文重點介紹了環(huán)化法合成茚酮化合物,其中分子內傅雷德爾-克瑞福斯(Friedel-Crafts)環(huán)化法是茚酮化合物的經典合成法,該法優(yōu)點是技術成熟,后處理較簡單,易于工業(yè)化,但該方法產生大量的含鋁廢液,對環(huán)境造成污染。同時,文章對近年來出現(xiàn)的新的茚酮化合物合成方法,如重排法、光化法等進行了對比討論,新方法與經典合成法相比,具有條件溫和、步驟少、產物純度高等優(yōu)點,但受到所用原材料等條件的限制,其工業(yè)化進程不易實現(xiàn)。通過對近十幾年來茚酮化合物合成方法的系統(tǒng)化討論,指出開發(fā)綠色環(huán)保、原子經濟、易于工業(yè)化的新的茚酮化合物合成方法是今后研究的重點。
茚酮;合成;環(huán)化法;還原;光化學
茚酮化合物是一類很重要的有機化合物,其基本結構包括1-茚酮、2-茚酮、1,2-茚二酮、1,3-茚二酮和茚三酮,如圖1所示。
茚酮化合物廣泛存在于醫(yī)藥的活性分子和某些天然產物如海藻中,茚酮特別是取代茚酮類化合物是許多重要藥物的合成前體,廣泛應用于新藥、特效藥的研發(fā)[1-2],如以5,6-二甲氧基-1-茚酮為原料合成的茚酮類似物donepezil (如圖2所示)可以用于治療老年癡呆癥[3],已獲FDA批準上市;Leoni等合成的茚酮類似物indanocine (如圖3所示),發(fā)現(xiàn)該物質具有細胞毒性和細胞生長抑制活性,在對正常的非增殖細胞不產生損害的情況下,能夠誘導多藥耐藥癌變細胞在穩(wěn)定期發(fā)生凋亡,這在腫瘤治療方面具有很重要應用前景[4]。
2008年,Saxena等[5]合成了一系列的茚酮類似物(如圖4所示)。這些化合物都展現(xiàn)了比較好的抗腫瘤活性,特別是化合物2在很高的濃度對人類正常紅細胞也沒有毒性,因此這些化合物可以作為抗癌先導物。
從植物(如藤春、苔蘚、海藻)或微生物(如海綿、鏈霉菌)等分離得到的天然茚酮類化合物[6-10],能很好地抑制人血管內皮因子生長的生物活性,在調節(jié)腫瘤血管生成方面有良好的應用前景[11]。
同時,茚酮類化合物是非常重要的有機合成中間體,其具有很高的經濟價值廣泛用于精細有機化工生產中,如染料、光致變色、有機發(fā)光等材料的制備[12-13]。因此,茚酮類化合物在生物醫(yī)學及工業(yè)上有非常重要的用途。
鑒于茚酮類化合物在藥物化學和有機精細化工生產方面的重要應用,探索茚酮類化合物的合成方法研究成為有機化學等學科工作者研究的熱門領域之一,受到了廣泛的關注。下面就近十幾年來關于茚酮類化合物的合成方法研究進行總結對比討論,以促進茚酮化合物合成研究。
圖 1 茚酮化合物的基本結構
圖 2 donepezil
圖 3 indanocine
圖4 一些茚酮衍生物
傅雷德爾-克瑞福斯(Friedel-Crafts)?;磻ê喎Q傅-克?;磻┦侵阜枷銦N在無水AlCl3、ZnCl2或FeCl3等路易斯酸催化下,芳環(huán)上的氫原子被烷基或酰基所取代的?;磻粡V泛應用于芳香酮等有機中間體的制備[14-15]。芳環(huán)上取代基對傅克酰化反應影響很大,當芳環(huán)上有強吸電子基(如—NO2、—SO3H、—COR)時,不發(fā)生傅-克?;磻?/p>
2008年,戴立言等[16]報道了傅-克環(huán)化法合成非甾體抗炎藥舒林酸的中間體6-氟-2-甲基茚酮。該中間體以對氟氯芐與甲基丙二酸二乙酯為原料,通過縮合,再經堿性水解、脫羧、SOCl2酰氯化,最后進行分子內Friedel-Crafts酰基化反應得到,反應的總收率57.0%。如圖5所示。
該方法合成路線簡單,原料便宜易得,操作簡便,產品純度較好,收率較高。
圖5 6-氟-2-甲基-1-茚酮合成路線
2010年,張桂玲等[17]報道了6-氯-1-茚酮的合成。該合成方法基本同6-氟-2-甲基茚酮的合成。先由對氯氯芐和丙二酸二乙酯縮合,然后依次進行水解、脫羧,最后通過Friedel-Crafts?;磻玫疆a物6-氯-1-茚酮,純度99%,總收率62%。如圖6所示。
同時,該報道又對合成條件進行了優(yōu)化。在縮合時,分別對對氯氯芐的滴加速度和混合液的溫度進行了優(yōu)化,實驗表明:在充分攪拌條件下,溫度為0~5℃,對氯氯芐的滴加速度為1.0mL/min時,收率最高。在進行堿性水解時,溫度為50~60℃時反應最好,溫度過低,堿性水解不完全;溫度過高,水解產物不易純化。在脫羧反應時,回流加熱要比直接加熱得到的脫羧產物收率高、純度高,這是因為通過溶劑回流方法進行加熱脫羧,化合物受熱均勻,不易損失產品,但這種方式加熱時間較長;而采用直接加熱化合物脫羧,由于化合物受熱不均勻,導致化合物局部過熱,易于產生副產物,產物的純度和收率都會較回流加熱有所降低。特別是在最后一步?;瘯r,在無水A1C13的催化下要比多聚磷酸(PPA)環(huán)化時產生的廢液要少得多,大大減少了后處理過程,使?;磻氖章矢哌_85.2%。
該合成路線原料廉價易得,反應條件簡單,后處理方便,純度高,收率高,可以考慮工業(yè)化。
2012年,潘成學等[18]也報道了由傅-克環(huán)化法來合成5,6-二取代-1-茚酮酯化合物。該報道從芳基酮出發(fā),首先與丙二酸縮合,再還原得到芳基丙酸,后者與(COCl)2反應制成酰氯后,在無水A1C13的催化下發(fā)生Friedel-Crafts?;磻玫疆a物5,6-二取代-1-茚酮酯化合物,如圖7所示。
該方法操作簡單,后處理比較方便,產率比較高,且可進一步合成多取代茚酮類化合物。
圖6 6-氯-1-茚酮合成路線
圖 7 5,6-二取代-1-茚酮酯合成路線
2012年,Ki-Jun Hwang等[19]分別以無水AlCl3、ZnCl2和FeCl3為催化劑催化合成5,7-二甲氧基-1-茚酮化合物,如圖8所示。實驗表明,無水AlCl3的催化效果最好,產率可達95%;ZnCl2次之; FeCl3沒有催化效果。
分子內傅雷德爾-克瑞福斯(Friedel-Crafts)環(huán)化法是合成茚酮的一個相對成熟的傳統(tǒng)的方法,但是該方法由于使用無水氯化鋁,在生產過程中會產生大量的廢鋁鹽,適用于小批量的實驗室操作,不適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產。
Nazarov環(huán)化反應,即納扎羅夫環(huán)化反應,是指二乙烯基酮類化合物在質子酸(如磷酸、硫酸)或路易斯酸(如氯化鋁)作用下重排為環(huán)戊烯酮衍生物的一類有機化學反應。
2003—2004年間,F(xiàn)rontier及其合作者[20-21]利用三氟乙酸銅或銥配合物為催化劑催化的Nazarov環(huán)化反應,高產率合成手性茚酮類化合物,如圖9所示。
2007年,朱宏偉[22]利用三氟乙酸銅為催化劑催化串聯(lián)Nazarov環(huán)化親電氟化反應,立體選擇性合成含氟的1-茚酮衍生物,并對合成含氟茚酮類衍生物的方法進行了研究,實驗發(fā)現(xiàn),催化劑以三氟乙酸銅為最佳,氟化劑以NFSI最好,合成反應如圖10所示。
2012年,潘成學等[18]以三氟化硼乙醚為催化劑催化的Nazarov環(huán)化法合成多取代茚酮類化合物,突破了傳統(tǒng)方法采用的三氯化鋁等路易斯酸和甲磺酸、三氟甲磺酸等強質子酸為催化劑的限制,合成方法簡單,產率較高,可以達到80%,如圖11
所示。
圖 8 5,7-二甲氧基-1-茚酮的合成
圖 9 手性多取代1-茚酮合成路線
圖 10 含氟的1-茚酮衍生物合成路線
2010—2011年,王曉琴、張宜凡等[23-24]以藜蘆醛與丙二酸為原料,經Knoevenagel反應、選擇性還原,最后通過PPA環(huán)化法得到5,6-二甲氧基-1-茚酮,收率達75%左右,反應如圖12所示。
2013年周德軍等[25]以2-(3,5-二甲氧基芐基)丙二酸二乙酯為原料采用PPA環(huán)化法一步合成了5,7-二甲氧基-1-茚酮,產物收率可達85%,該合成方法原料易得,對設備要求不高,后處理相對簡單,易于工業(yè)化生產;該作者比較了各種酸對反應的催化效果,結果發(fā)現(xiàn),以濃硫酸和濃鹽酸為催化劑反應幾乎不進行,而以磷酸為催化劑,反應收率僅有65%。該作者同時提出了該反應的機理,如圖13所示。
以上兩種方法所用原料來源廣泛,廉價易得,且反應條件比較溫和,避免了高溫高壓等危險操作,降低了合成的危險性,具備規(guī)?;a的潛力。但這種方法后處理相對較麻煩,產生較多的廢酸,對環(huán)境影響較大,產率較低,一般在80%以下。
圖11 多取代1-茚酮合成路線
Pinacol重排是指取代的鄰二醇在酸(Lewis酸或稀硫酸等)的催化下發(fā)生特殊的分子內部重排,加熱失去一分子水,生成醛和酮的反應,羥基位于脂環(huán)上的鄰二醇化合物重排則生成擴環(huán)脂肪酮、螺環(huán)酮。取代的鄰二醇為片吶醇,重排生成的酮稱為片吶酮。
2012年,潘成學等[18]以1-芳基-5,6-二甲氧基茚為原料,先經四氧化鋨氧化成鄰二醇,再通過Pinacol重排法得到2-茚酮產物,反應如圖14所示,其中產物a的產率為70%,產物b的產率高達86%。
該合成方法可以以比較大的投料量投入反應,且具有原料價廉易得、操作簡單、反應步驟少、產率高等優(yōu)點,但是所用的氧化劑四氧化鋨對皮膚和呼吸道有強烈的刺激作用。
圖13 5,7-二甲氧基-1-茚酮合成機理
圖14 取代2-茚酮合成路線
(s)-5-氯-2-甲氧羰基-2-羥基-1-茚酮是合成手性殺蟲劑茚蟲威的重要中間體。手性殺蟲劑茚蟲威只有s-異構體時才具有生物活性[26-27]。因而,(s)-5-氯-2-甲氧羰基-2-羥基-1-茚酮的合成則是茚蟲威全合成的關鍵步驟。2001年Annis G D等利用酯縮合反應合成5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮,然后以辛克寧為手性催化劑、叔丁基過氧化氫(TBHP)為氧化劑進行不對稱羥基化反應合成了(s)-5-氯-2-甲氧羰基-2-羥基-1-茚酮[28]。合成反應如圖15所示。
圖15 (s)-5-氯-2-甲氧羰基-2-羥基-1-茚酮合成路線
利用光化學方法合成茚酮環(huán)是最近幾年出現(xiàn)的新方法。該方法特點是條件溫和、反應快、產率較高。2009—2012年,張俊杰等[29-30]報道了通過一種光化學方法來合成取代茚酮。該合成是通過光誘導,光解產物吸收光子后,形成單線激發(fā)態(tài),經過系間串越生成三線態(tài),然后發(fā)生分子內1,5-氫轉移,進而形成Z/E兩種構型的烯醇式激發(fā)態(tài),其中E構型的烯醇式經過重排,發(fā)生分子內重排反應,得到取代茚酮化合物。該作者根據(jù)反應結果對光化學法合成茚酮環(huán)的反應機理進行了推測,如圖16所示。
2011年,Stacko Peter等[31]利用光化學方法合成了抗惡性細胞增生的藥物indanorine,該化合物是 indanocine的類似物,具有很好的臨床應用前景。合成路線如圖17所示。
光化學方法合成取代茚酮,具有條件溫和、方法簡單、反應迅速、光反應的產率比較高、產物比較容易分離純化、綠色環(huán)保等優(yōu)點,避免了傳統(tǒng)方法需要高溫條件的缺點,克服了烷基的遷移現(xiàn)象。但是,在反應中需要保證單色光源,妨礙了該方法的工業(yè)化應用。
圖16 光化學法合成1-茚酮衍生物機理
茚酮類化合物存在于天然產物、農藥、醫(yī)藥、染料、氨基顯色劑及其他多種精細化學品中間體的分子結構中,特別是近年來,具有抗惡性腫瘤等生理活性的茚酮類化合物的合成研究成為了熱點,這更加促進了茚酮類化學的發(fā)展。目前,茚酮類化合物的合成方法主要是利用傅-克?;磻摲椒üに嚦墒?,產率較高,但是由于使用無機鋁鹽作為催化劑,大量生產會帶來較大的環(huán)境污染,因此,進一步探索高效、無污染的綠色合成方法合成具有生理活性的茚酮類藥物分子是茚酮類化合物研究發(fā)展的趨勢??傊?,茚酮類化合物的研究不僅具有學術意義,也具有很高的實用價值。
圖17 藥物indanorine合成路線
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Progress of synthesis of indanones
CHAI Fenglan,XU Haiyun
(Henan Vocational College of Chemical Technology,Zhengzhou 450042,Henan,China)
:Indanones are found in a large number of natural products. Indanones possess a variety of physiological activity and are utilized as important intermediates in organic synthesis of medicines,pesticides and dyes. The cyclization method for the synthesis of indanone is discussed,and intramolecular Friedel-Crafts cyclization is the classical process of indanone synthesis. The advantages of this method are mature technology,simple post-processing and easy industrialization; its disadvantages are a large number of scrap liquid including aluminium,which pollute the environment. Meanwhile,the recent methods (e.g. rearrangement and photochemical method) for the synthesis of indanones are reviewed. Compared with the classical synthesis methods,the recent methods have advantages of mild conditions,fewer steps,and high purity of indanones. But the new methods are not easy to achieve industrialization due to limitation of raw materials and other conditions. The focus of indanone synthesis in the future is to develop green processes of atom economy and easy industrialization.
indanone;synthesis;cyclization method;reduction;photochemistry
O 625.42
A
1000-6613(2014)11-3045-08
10.3969/j.issn.1000-6613.2014.11.035
2014-02-25;修改稿日期:2014-04-09。
河南省高等院校自然科學研究計劃項目(2011A150009)。
及聯(lián)系人:柴鳳蘭(1968—),女,博士,教授,主要從事有機合成和有機催化研究。E-mail flc0603@sohu.com。