不同劑量瑞舒伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征患者血清sOX40L、MMP-9的影響

王林軍

不同劑量瑞舒伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征患者血清sOX40L、MMP-9的影響

王林軍

目的 探討不同劑量瑞舒伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征（ACS）患者血清可溶性O(shè)X40配體（sOX40L）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的影響。方法選擇ACS患者60例，健康對(duì)照組20例。隨機(jī)將ACS患者分為20 mg瑞舒伐他汀治療組（20 mg組）30例和10 mg瑞舒伐他汀治療組（10 mg組）30例，比較治療前后各組間血清sOX40L、MMP-9的水平變化。結(jié)果治療前2個(gè)治療組血清sOX40L、MMP-9水平高于對(duì)照組（P＜0.01）。瑞舒伐他汀治療2周后，2個(gè)治療組患者血清sOX40L、MMP-9水平均較治療前明顯降低（P＜0.01），其中20 mg組較10 mg組降低更為明顯（P＜0.05），但2組仍高于對(duì)照組（P＜0.01）。結(jié)論ACS患者早期使用較大劑量瑞舒伐他汀可明顯減少冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊基質(zhì)成分的降解和炎癥反應(yīng)，從而起到穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，改善ACS患者預(yù)后的作用。

瑞舒伐他??；冠狀動(dòng)脈疾病；基質(zhì)金屬蛋白酶9；可溶性O(shè)X40配體

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）是以冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊破裂、繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征。炎癥及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的代謝在不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生、演變及破裂過程中扮演重要角色?？扇苄設(shè)X40配體（sOX40L）是一種炎癥指標(biāo)，可促進(jìn)CD4+T細(xì)胞的活化、增殖及遷移，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定[1]。基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）可特異性地降解膠原蛋白和基底膜，在斑塊基質(zhì)成分的降解中發(fā)揮主要作用[2]。瑞舒伐他汀（rosuvastatin）具有降低血脂、抑制炎癥遞質(zhì)的釋放和抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的作用，且較其他他汀類的作用更強(qiáng)[3]。本研究使用不同劑量瑞舒伐他汀治療ACS患者，通過檢測(cè)血清sOX40L、MMP-9的水平的變化，比較不同劑量瑞舒伐他汀對(duì)ACS患者炎癥反應(yīng)及穩(wěn)定斑塊作用的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年3月—2013年5月間在我院心血管病科住院的ACS患者60例，男27例，女33例，平均年齡（66.4±9.5）歲，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)提出的ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除合并高血壓、腦卒中、嚴(yán)重肝腎功能不全、糖尿病、惡性腫瘤、手術(shù)后3個(gè)月之內(nèi)、感染性疾病等患者。使用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件的隨機(jī)數(shù)生成器將ACS患者隨機(jī)分為10 mg瑞舒伐他汀治療組（10 mg組）和20 mg瑞舒伐他汀治療組（20 mg組）各30例。20 mg組男14例，女16例，平均（66.1±10.2）歲，10 mg組男13例，女17例，平均（66.7±8.9）歲，收集同期在我院體檢正常的健康者20例作為對(duì)照組，其中男9例，女11例，平均年齡（64.5±8.4）歲。所有受試者2個(gè)月內(nèi)未服任何調(diào)脂藥物。各組研究對(duì)象的年齡（F=0.336）、性別（χ2=0.067）、體質(zhì)指數(shù)（23.9±2.3 vs 23.5±2.4 vs 23.0±2.1，F(xiàn)=0.808）、吸煙構(gòu)成比（12/30 vs 13/30 vs 7/20，χ2= 0.347）等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 2個(gè)治療組患者均給予吸氧、抗血小板聚集、抗凝、擴(kuò)張冠脈血管、調(diào)脂等治療。10 mg組、20 mg組分別口服瑞舒伐他汀10 mg/d和20 mg/d，2組均服藥2周。均不使用其他降脂、抗感染、抗氧化藥物。對(duì)照組不服用任何藥物。

1.2.2 標(biāo)本的采集 2個(gè)治療組入院患者分別在入院24 h內(nèi)及2周后采集晨起空腹肘正中靜脈血2 mL，常溫下1 500 r/min離心15 min，取血清，標(biāo)本-70℃冰箱保存待測(cè)?？瞻讓?duì)照組于入選后相同時(shí)間采集空腹肘正中靜脈血2 mL，保存方法同上。

1.2.3 血清sOX40L、MMP-9測(cè)定 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定血清sOX40L、MMP-9水平。人sOX40L試劑盒購自上海朗頓生物技術(shù)有限公司，MMP-9試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司。嚴(yán)格按說明書進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用±s表示，組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用SNK-q檢驗(yàn)，同一組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（％）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前，20 mg和10 mg組sOX40L、MMP-9均高于對(duì)照組，2個(gè)治療組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療2周后，10 mg組和20 mg組sOX40L、MMP-9均較治療前降低（均P＜0.01），但2個(gè)治療組仍高于對(duì)照組；20 mg組sOX40L、MMP-9低于10 mg組。治療前后，對(duì)照組sOX40L、MMP-9差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

Tab.1 Comparison of sOX40L and MMP-9 concentrations before and after treatment between three groups表1 3組治療前后sOX40L、MMP-9的比較

3 討論

3.1 瑞舒伐他汀的作用及在ACS的應(yīng)用進(jìn)展 瑞舒伐他汀是新一代他汀類藥物，與同類藥物相比能更有效地降低血漿中低密度脂蛋白膽固醇，同時(shí)降低膽固醇、載脂蛋白B，并且顯著增加高密度脂蛋白膽固醇。不僅如此，瑞舒伐他汀還具有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等作用，這些非降脂作用在冠心病的防治中占有重要地位[4]。2011年歐洲心臟病學(xué)會(huì)關(guān)于ACS患者他汀類藥物使用的指南推薦，ACS患者無論基線膽固醇水平高低，均應(yīng)于入院后早期并持續(xù)大劑量使用他汀治療[5]。

3.2 OX40L致ACS斑塊不穩(wěn)定 OX40L是一種較新的炎癥指標(biāo)，與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切。OX40L 系OX40的配體，屬腫瘤壞死因子（TNF）超家族成員，為Ⅱ型跨膜糖蛋白，主要表達(dá)于活化的抗原提呈細(xì)胞（APC）；OX40則主要表達(dá)于活化的CD4+CD28null T細(xì)胞表面。OX40與OX40L結(jié)合后，通過核因子（NF）-κB和促分裂素原活化蛋白（MAP）激酶通路使活化的CD4+CD28null T細(xì)胞誘導(dǎo)透膜蛋白和顆粒酶B的脫顆粒和釋放，后者刺激CD4+CD28null T細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子γ干擾素（IFN-γ）和TNF-α，進(jìn)而觸發(fā)巨噬細(xì)胞的活化及基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌，導(dǎo)致ACS冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽的降解，斑塊的不穩(wěn)定和破裂[6]。

3.3 MMP-9降解斑塊纖維帽 ECM是構(gòu)成斑塊纖維帽的主要成分，決定了斑塊的穩(wěn)定性?；|(zhì)金屬蛋白酶系（MMPs）是一族鋅和鈣依賴性蛋白酶，具有強(qiáng)大的膠原酶和（或）明膠酶活性，是降解ECM和內(nèi)彈力膜最重要的酶類。MMPs能降解所有的細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原，使纖維帽變脆弱，致使動(dòng)脈粥樣斑塊破裂[7]。研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定斑塊尤其是斑塊的肩區(qū)MMP-9蛋白及酶活性明顯增加，是造成斑塊不穩(wěn)定并引發(fā)ACS發(fā)生的主要降解酶[8]。

3.4 較大劑量瑞舒伐他汀穩(wěn)定ACS易損斑塊的優(yōu)越性及可能機(jī)制 本研究使用不同劑量瑞舒伐他汀治療ACS患者2周。結(jié)果顯示，治療前ACS患者血清sOX40及MMP-9水平明顯增高，使用10 mg及20 mg瑞舒伐他汀治療均可以降低ACS患者血清中sOX40L及MMP-9水平。而20 mg與10 mg相比降低更為明顯。這一結(jié)果印證了2011年歐洲心臟病學(xué)會(huì)關(guān)于ACS患者他汀類藥物使用的指南推薦。靶向治療OX40可能抑制斑塊的不穩(wěn)定，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[6]。結(jié)合本研究結(jié)果，推測(cè)瑞舒伐他汀通過抑制 OX40/OX40L表達(dá)而抑制 CD4+CD28null T細(xì)胞釋放細(xì)胞毒因子，減少M(fèi)MP-9的分泌，從而起到減少基質(zhì)成分降解，穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈易損斑塊的作用，且劑量越大，作用越明顯。

綜上，ACS患者早期使用較大劑量瑞舒伐他汀可以明顯減輕炎性反應(yīng)，穩(wěn)定易損斑塊，從而更有助于降低嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生率，改善ACS患者的預(yù)后。

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（2013-11-14收稿 2014-04-18修回）

（本文編輯 李鵬）

Effects of Different Doses of Rosuvastatin on Serum Levels of sOX40L and MMP-9 in Patients with Acute Coronary Syndrome

WANG Linjun
Department of Cardiology,Lianyungang T.C.M.Hospital Affiliated to Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Jiangsu 222002,China

ObjectiveTo explore effects of different doses of rosuvastatin on serum soluble OX40 ligand(sOX40L), matrix metalloproteinase-9(MMP-9)in patients with acute coronary syndrome(ACS).MethodsSixty patients with ACS were evenly divided into 20 mg rosuvastatin treatment group(20 mg group)and 10 mg rosuvastatin treatment group(10 mg group).Twenty healthy volunteers were randomly assigned to control group.The serum levels of sOX40L and MMP-9 were measured and analyzed before and after treatment in three groups.ResultsThe levels of sOX40L and MMP-9 before treatment were significantly higher in two treatment groups than those in control group(P＜0.01).After two-week treatment with rosuvastatin,serum levels of sOX40L and MMP-9 decreased significantly in two treatment groups compared with those of pre-treatment(P＜0.01).Moreover,the levels of sOX40L and MMP-9 were significantly lower in 20 mg group than those in 10 mg group after two-week treatment with rosuvastatin(P＜0.05).But the levels of sOX40L and MMP-9 were still higher than control group(P＜0.01).ConclusionLarger doses of rosuvastatin may decrease the degradation of extraceller matrix of coronary atherosclerotic plaque and inflammatory reaction,stabilize coronary atherosclerotic vulnerable plaque,and play an important role in improving prognosis in patients with ACS.

rosuvastatin；coronary artery disease；matrix metalloproteinase 9；soluble OX40 ligand

R543.3

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.09.025

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬連云港市中醫(yī)院心內(nèi)科（郵編222002）