培美曲塞與吉西他濱聯(lián)合卡鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的安全性和有效性臨床研究

吳雪婷 潘學(xué)兵 丁少波 萬惠青

[摘要] 目的 分析比較培美曲塞與吉西他濱聯(lián)合卡鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效和不良反應(yīng)，探討方案的可行性。方法 收集我院新院（2011年5月～2012年11月）收治的晚期經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的非小細(xì)胞肺癌患者37例，按治療方案隨機(jī)分為兩組：A組19例，采用培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案；B組18例，采用吉西他濱聯(lián)合卡鉑方案?；?周后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。結(jié)果 （1）A組ORR及DCR與B組比較差別不大，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。（2）A組PFS高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。1年總生存率與B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。（3）A組副反應(yīng)發(fā)生率低于B組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 培美曲塞聯(lián)合卡鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效與吉西他濱聯(lián)合卡鉑的療效相近，且耐受性較好，患者依從性明顯提高，可以推廣應(yīng)用于臨床。

[關(guān)鍵詞] 培美曲塞；吉西他濱；卡鉑；非小細(xì)胞肺癌

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）05-209-03

肺癌是全球發(fā)病率及死亡率最高的惡性瘤，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung canner，NSCLC）占肺癌的80%～85%。僅有20%～30%左右的患者可以手術(shù)切除，絕大多數(shù)是晚期患者需要接受化療或/和放射治療或靶向治療[1]。臨床上吉西他濱聯(lián)合鉑類方案為目前治療晚期NSCLC最常用的一線化療方案，其中吉西他濱+順鉑治療為常用的方案，可以提高患者的遠(yuǎn)期生存率[2]。但該方案常見的不良反應(yīng)為惡心嘔吐及腎功能損害等，很多患者因不能耐受而依從性下降，影響進(jìn)一步的治療。而培美曲塞+順鉑方案的毒副反應(yīng)明顯低于吉西他濱+順鉑，提高了患者的生活質(zhì)量及耐受性，在進(jìn)展期肺癌中顯示了其優(yōu)越性[3]。為進(jìn)一步探討培美曲塞+卡鉑是否更優(yōu)越于吉西他濱+卡鉑，我院在2011年5月～2012年11月采用培美曲塞和吉西他濱分別與卡鉑聯(lián)合治療晚期NSCLC患者，對(duì)比兩種方案的療效、不良反應(yīng)及患者的耐受性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011年5月～2012年11月我院收治的NSCLC患者共37例，其中男23例，女14例，年齡32～73歲，平均（53.1±8.7）歲。對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的患者采用數(shù)字隨機(jī)分組法分為兩組，A組和B組，分組方法：因新發(fā)患者入院為隨機(jī)性，依入院順序排為A組和B組，如第一個(gè)患者為A組，第二個(gè)患者就排為B組，依次類推。A組患者19例，B組患者18例，兩組患者在性別、年齡等一般資料方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確定的NSCLC，包括腺癌、細(xì)支氣管肺泡癌、大細(xì)胞癌；性別不限，年齡>18歲；ECOGps：0～1。排除合并有小細(xì)胞肺癌、鱗腺癌患者；預(yù)期壽命大于12周；既往未接受任何系統(tǒng)抗腫瘤治療；局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性NSCLC有可評(píng)價(jià)病灶；腦轉(zhuǎn)移需為無癥狀腦轉(zhuǎn)移，即無顱內(nèi)高壓，無惡心嘔吐，無頭痛，無癲癇發(fā)作，無認(rèn)知和情感障礙，能夠依從研究和隨訪程序。排除標(biāo)準(zhǔn)：任何不穩(wěn)定系統(tǒng)性疾病；進(jìn)行過系統(tǒng)抗腫瘤治療，有腦轉(zhuǎn)移癥狀；哺乳期婦女；血紅蛋白小于8g/dL，粒細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)小于75×109/L，血清肌酐大于正常值上限的1.5倍，或肌酐清除率小于50mL/min。

1.3 方法

A組：培美曲塞（0.5g/瓶，Lilly France，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20110035，批號(hào)A805881D）500mg/m2+卡鉑AUC=5，化療3周。B組：吉西他濱（200mg/支，Eli Lilly And Company，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20110535，批號(hào)A795451C）1000mg/m2+卡鉑AUC=5，兩組均在化療前1周補(bǔ)充維生素B12 1000μg/次，7d/次，葉酸350～1000mg/（次·d），連續(xù)服到培美曲塞化療結(jié)束后21d。在用藥的前1d、當(dāng)天和后1d，口服地塞米松4mg/次，bid。化療期間常規(guī)水化和利尿。

1.4 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

所有患者在化療2周期后均復(fù)查胸部（CT或MRT），測(cè)量客觀病灶，按照RECIST實(shí)體瘤標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）；客觀緩解率（ORR）=CR+PR；疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD；不良事件的描述，包括骨髓抑制（白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少）、乏力、惡心嘔吐、食欲下降、發(fā)熱、皮疹、肝腎功能異常等。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料用（）表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用x2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

A組ORR及DCR與B組比較差別不大，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=0.851、0.496，P>0.05）。見表2。

2.2 兩組生存情況比較

A組的無進(jìn)展生存期（PFS）為10.5個(gè)月（95%CI：7.185～13.402），B組為8.1個(gè)月（95%CI：6.263～11.794），A組高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.173，P<0.05）。A組的1年總生存率與B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（63.16% vs 61.11%，x2=1.935，P>0.05）。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

A組共有10例患者有不良反應(yīng)發(fā)生，發(fā)生率為52.63%，B組共有17例患者有不良反應(yīng)發(fā)生，發(fā)生率為94.44%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=4.285，P<0.05），其中胃腸道反應(yīng)、皮疹、免疫力低下、肝功能異常發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而兩組骨髓抑制發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

目前肺癌是全世界發(fā)病率及死亡率最高的腫瘤[4]，在我國的發(fā)病率也有逐年升高的趨勢(shì)。在肺癌病理類型中非小細(xì)胞肺癌所占比例約為80%，在就診時(shí)部分患者已經(jīng)不適合采用手術(shù)切除治療，對(duì)

該類患者的治療主要依靠以化療為主的綜合治療使其局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率降低，臨床緩解率提高，生存期延長，也有利于生活質(zhì)量的提高，并且經(jīng)治療后部分患者能獲得手術(shù)的機(jī)會(huì)[5-7]。但是大部分患者仍然預(yù)后不理想，5年生存率較低，中位生存時(shí)間較短[8]。因此對(duì)局部晚期NSCLC患者來講，合適的治療方案的選擇對(duì)療效的提高及相關(guān)副作用的降低均有重要的意義。

采用第3代新藥含鉑方案治療非小細(xì)胞肺癌與老的化療方案比較療效雖然有所改善，但是緩解率仍然較低，在一線化療后絕大部分患者迅速復(fù)發(fā)。吉西他濱為細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于S期細(xì)胞，在一定的條件下吉西他濱可以阻止G1期向S期進(jìn)展[5，9]?！凹魉麨I+順鉑”為晚期非磷非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，它能使患者的遠(yuǎn)期生存率提高，臨床有報(bào)道表明患者對(duì)卡鉑的耐受性由于順鉑，能使患者的抗腫瘤治療依從性提高。培美曲塞是一種新型的多靶點(diǎn)抗代謝類抗腫瘤藥物[10]，是在經(jīng)典的抗代謝類藥物甲氨蝶呤及氟尿嘧啶基礎(chǔ)上研制而成的，能使胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶及甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶的活性受到抑制，從而降低嘌呤及腫瘤細(xì)胞嘧啶合成，使腫瘤細(xì)胞DNA的合成受到影響，抑制腫瘤的生長[11]。該藥物有較好的耐受性，治療非小細(xì)胞肺癌效果較為明顯。本次結(jié)果表明，A組ORR、DCR、1年總生存率與B組比較差別不大，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。A組PFS高于B組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于B組，除骨髓抑制外，培美曲塞聯(lián)合卡鉑不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于吉西他濱組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說明培美曲塞+卡鉑與吉西他濱+卡鉑方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌效果相近。該結(jié)果與王智輝等[5]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，培美曲塞+卡鉑與吉西他濱+卡鉑方案均可作為治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效方案，但培美曲塞安全性更高，患者更易于接受。

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（收稿日期：2014-01-21）