炎癥性腸病的腸外表現(xiàn)及治療

韋明明+朱峰

[摘要] 炎癥性腸?。↖BD）是一種系統(tǒng)性疾病，不僅累及腸道，亦可出現(xiàn)多種腸外表現(xiàn)（EIM），易造成誤診，及時診斷及合理治療能夠改善患者的功能狀態(tài)和生活質(zhì)量，現(xiàn)將IBD腸外表現(xiàn)及治療方法作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 炎癥性腸??；腸外表現(xiàn)；治療

[中圖分類號] R574.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）05-50-05

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一組病因不明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括Crohn病（Crohns disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC），臨床表現(xiàn)多樣，可出現(xiàn)腸外表現(xiàn)（extraintestinal manifestation，EIM），累及多個系統(tǒng)。國外報道EIM發(fā)生率UC 15%～20%，CD 20%～40%[1]。EIM發(fā)生機(jī)制尚不清楚，與遺傳易感性、自身免疫因素有關(guān)，也可能是細(xì)菌感染及藥物副作用的結(jié)果。EIM發(fā)生率與疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)，一旦出現(xiàn)一種腸外表現(xiàn)，發(fā)生其他腸外表現(xiàn)的風(fēng)險隨之升高。某些腸外表現(xiàn)與腸道炎癥活動有關(guān)，如外周關(guān)節(jié)炎、皮膚病變、表層鞏膜炎、口腔潰瘍等；有些與腸道炎癥不相關(guān)，獨立于腸道病變，如原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）、虹膜炎及壞疽性膿皮?。≒G）。現(xiàn)將IBD腸外表現(xiàn)及治療方法作一綜述。

1 皮膚、黏膜

口腔病變主要包括阿弗他潰瘍、唇炎、牙齦炎、增殖性膿性口腔炎（pyostomatitis，PV）、口面部肉芽腫病、肉芽腫性腮腺炎等，其中以阿弗他潰瘍最常見，與疾病活動性相關(guān)，隨腸道癥狀的緩解而緩解。復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍是指反復(fù)發(fā)生的圓形或橢圓形、淺而小的潰瘍，常出現(xiàn)于頰黏膜、唇黏膜、口底及舌體，臨床特點為：紅（指潰瘍周圍黏膜發(fā)紅，呈“紅暈”）、黃（指潰瘍滲出物形成黃色假膜覆蓋潰瘍的底）、凹、痛，一般持續(xù)10～14d愈合，不留瘢痕。需要鑒別的是，腸道慢性失血出現(xiàn)缺鐵性貧血可伴發(fā)口角炎。局部治療主要依靠利多卡因等局麻藥物減輕疼痛，局部使用激素可促進(jìn)黏膜愈合，長期應(yīng)用增加口腔真菌感染的風(fēng)險。局部應(yīng)用他克莫司有效[2]。PV是一種罕見的口腔病變，黏膜及紅斑上有許多小的膿皰形成，破裂后形成廣泛的潰瘍和糜爛呈“蝸牛軌跡樣”外觀，被認(rèn)為是IBD的高特異性標(biāo)記，與UC的相關(guān)性最高[3]。

常見的皮膚表現(xiàn)包括結(jié)節(jié)性紅斑（EN）、PG， 也有合并Sweet綜合征、銀屑病、壞死性皮膚血管炎的報道。EN是直徑1～5cm大小高出皮面的卵圓形紫紅色痛性結(jié)節(jié)，多見于小腿伸側(cè)，有時也出現(xiàn)在軀干和面部。主要依靠臨床診斷，通常不做皮膚活檢?？梢娪谑褂肧ASP治療的患者，可能是SASP引起的過敏反應(yīng)。EN的發(fā)生與腸道炎癥相關(guān)，可自行愈合，不留瘢痕。治療主要針對原發(fā)病，必要時全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，反復(fù)復(fù)發(fā)的患者可考慮免疫抑制劑和英夫利昔單抗（IFX）[4]。PG是一種少見的、嚴(yán)重的皮膚表現(xiàn)，發(fā)病率0.75%[5]，多見于下肢和口腔頜面部，發(fā)病突然，皮膚迅速出現(xiàn)丘疹、水皰或膿皰，進(jìn)而破潰不斷向周圍發(fā)展，與周圍病變?nèi)诤?，潰瘍面可達(dá)10cm以上，導(dǎo)致大面積的組織壞死，形成壞疽，可反復(fù)發(fā)作。診斷依賴病史和組織活檢，病理可見表皮壞死、炎細(xì)胞浸潤等。IBD活動期和靜止期均可出現(xiàn)，僅有半數(shù)病例與腸道炎癥平行[6]。創(chuàng)面常繼發(fā)感染，常合并膿毒敗血癥，使病情無法控制。輕度、局限性病變可局部治療（糖皮質(zhì)激素、他克莫司等）[7]。然而，大部分患者需要全身系統(tǒng)性治療，糖皮質(zhì)激素0.5～2mg/（kg·d）是一線治療方案，其他的治療方案還包括驍悉、環(huán)孢素（CsA）及血漿置換[8]。對難治性PG，IFX[9]、阿達(dá)木單抗[10]是新的、有效的治療選擇。結(jié)直腸切除術(shù)對廣泛結(jié)腸型UC合并重度難治性PG的病例有效，但術(shù)后PG仍有復(fù)發(fā)的風(fēng)險。Sweet綜合征又稱急性發(fā)熱性嗜中性皮膚病，表現(xiàn)為面部、四肢及軀干皮膚凸出皮面的質(zhì)軟結(jié)節(jié)，有時伴有發(fā)熱及其他器官損害，起病較急，活檢可見較多中性粒細(xì)胞浸潤，而無血管炎證據(jù)。對口服糖皮質(zhì)激素反應(yīng)較好[11]。吳曦等[12]總結(jié)國內(nèi)IBD腸外表現(xiàn)特點，發(fā)現(xiàn)一種較為特殊的皮膚表現(xiàn)：轉(zhuǎn)移性CD。轉(zhuǎn)移性CD是一種結(jié)節(jié)型或潰瘍性皮膚損害，常出現(xiàn)于陰莖、外陰、乳房下、前腹壁皺褶、腋窩、肢體末端等，活檢見非干酪樣肉芽腫，可應(yīng)用甲硝唑治療。

2 肌肉、骨骼系統(tǒng)

肌肉骨骼系統(tǒng)病變在IBD患者中的發(fā)生率為33%[13]。無關(guān)節(jié)炎證據(jù)的單純關(guān)節(jié)痛可被視為活動性疾病的一部分，隨腸道炎癥的緩解而緩解。IBD相關(guān)性關(guān)節(jié)炎分為外周型和中央型，其中外周型關(guān)節(jié)炎較多見，又分為2個亞型[14]：Ⅰ型常累及膝、踝、肩、腕等大關(guān)節(jié)，受累關(guān)節(jié)數(shù)目少（<5個關(guān)節(jié)），不對稱性，與IBD活動相關(guān)，一般不引起關(guān)節(jié)畸形；Ⅱ型以對稱性小關(guān)節(jié)受累為主，受累關(guān)節(jié)數(shù)目多于5個，與IBD活動關(guān)系不密切，僅反映其慢性病程，類風(fēng)濕因子陰性。CD較UC更易發(fā)生外周關(guān)節(jié)炎。中央型關(guān)節(jié)炎包括強(qiáng)直性脊椎炎（AS）和骶髂關(guān)節(jié)炎，兩者可同時或單獨發(fā)病。AS的臨床和影像表現(xiàn)與原發(fā)性AS相似，多數(shù)患者HLA-B27陽性。AS的自然病程與IBD無關(guān)，可出現(xiàn)于結(jié)腸炎前后或同時，病變累及整個脊柱，導(dǎo)致脊柱畸形、活動受限。其他關(guān)節(jié)周圍病變還包括肌腱炎、骨膜炎及關(guān)節(jié)和骨肉芽腫病變。IBD相關(guān)關(guān)節(jié)病的治療幾乎全部來自于其他形式的關(guān)節(jié)炎/脊柱關(guān)節(jié)病。Ⅰ型周圍型關(guān)節(jié)病的治療主要針對原發(fā)病，非甾體類抗炎藥（NSAIDs）可用于止痛，但長期應(yīng)用加重腸道損傷[15]，柳氮磺胺吡啶（SASP）能夠緩解關(guān)節(jié)炎癥，并減少復(fù)發(fā)。Ⅱ型周圍型關(guān)節(jié)病則需要長期治療，SASP效果不佳可考慮甲氨蝶呤（MTX），全身糖皮質(zhì)激素能夠改善癥狀，重癥患者可以關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素。AS的治療措施包括強(qiáng)化的物理治療和NSAIDs藥物，SASP、MTX和硫唑嘌呤的效果有限。研究證實生物制劑如IFX和阿達(dá)木單抗（adalimumab）能有效地治療外周及中央型關(guān)節(jié)炎，并且阿達(dá)木單抗能夠用于IFX治療失敗者[16-18]。endprint

骨質(zhì)疏松和骨軟化是某些IBD治療藥物的不良反應(yīng)，但作為IBD的腸外表現(xiàn)已得到公認(rèn)。骨質(zhì)疏松與腸道炎癥的活動度正相關(guān)，同時還與患者年齡、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用以及性腺機(jī)能是否減退等因素有關(guān)，補(bǔ)充鈣劑（1000～1500mg/d）和維生素D（400～800IU/d）、日光浴、磷酸鹽和甲狀旁腺素[19]等有一定的療效。

有個別報道IBD合并肌炎[20]，表現(xiàn)為肌痛、肌無力，與疾病活動性無關(guān)聯(lián)。血清肌酸激酶（CK）升高，肌電圖可正?；蛱崾炯∪鈸p害。肌活檢可見肌炎、間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤及肌壞死。

3 眼部表現(xiàn)

眼部EIM見于2%～5%的IBD患者[21]，常與關(guān)節(jié)及皮膚病變相伴出現(xiàn)。以表層鞏膜炎（peiscleritis）、葡萄膜炎（uveitis）最為常見，角膜潰瘍、視網(wǎng)膜血管炎視神經(jīng)炎及眶肌炎等較少見。鞏膜炎表現(xiàn)為鞏膜和結(jié)膜充血，不影響視力，與IBD活動性平行，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可減輕刺激癥狀[22]。葡萄膜炎與IBD的活動性不平行，常累及雙眼，出現(xiàn)眼痛、視物模糊、畏光、頭痛等癥狀，影響視力，甚至導(dǎo)致失明。散瞳藥，局部和全身糖皮質(zhì)激素為常用的治療藥物，硫唑嘌呤、MTX、IFX僅見于個案報道。后葡萄膜炎對局部糖皮質(zhì)激素?zé)o反應(yīng)，可考慮球后注射。眼部表現(xiàn)大多為非特異性，易被忽視，應(yīng)與下列并發(fā)癥鑒別：長期應(yīng)用激素所致白內(nèi)障、開角型青光眼，腸外營養(yǎng)所致視力下降，CsA相關(guān)的視神經(jīng)炎、眼肌麻痹等。

4 肝膽系統(tǒng)

IBD伴發(fā)的肝膽疾病可分為3類：（1）與IBD發(fā)病機(jī)制相同的疾病，如PSC，膽管周圍炎、自身免疫性肝炎；（2）IBD結(jié)構(gòu)及病理生理改變所致疾病，包括膽石癥、脂肪肝、門靜脈血栓、肝膿腫等；（3）可能與IBD相關(guān)的肝膽疾病，如肝臟淀粉樣變、肉芽腫性肝炎及原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）。膽石癥多見于CD或回腸切除術(shù)后出現(xiàn)的膽鹽吸收障礙[23]。脂肪肝與腸道吸收功能受損、蛋白丟失和藥物所致肝脂肪沉積有關(guān)。PSC是肝內(nèi)外膽管炎性纖維化和硬化性損害，引起膽管阻塞，UC患者多見，病毒感染可能是其病因之一。Parlak等[24]報道2.3%的UC患者和3.6%的CD患者可伴發(fā)PSC。PSC臨床表現(xiàn)為膽汁淤積性黃疸、瘙癢、上腹部不適及肝脾腫大等，也有患者僅肝功能生化指標(biāo)異常（首先表現(xiàn)為堿性磷酸酶增高）而不出現(xiàn)任何臨床癥狀，可通過膽管造影確診。PSC是一種癌前病變，增加罹患膽管癌等風(fēng)險，目前尚無治愈方法，熊去氧膽酸（UDCA）10～15mg/（kg·d）能夠改善肝功能指標(biāo)，Eaton等[25]提出高劑量UDCA如28～30mg/（kg·d）增加患者結(jié)直腸癌的風(fēng)險。病情進(jìn)展迅速、黃疸進(jìn)行性加深或疑有膽管癌時需內(nèi)鏡下治療。PSC末期可考慮肝移植，但也有學(xué)者認(rèn)為肝移植對IBD的病情是有害因素[26]。

5 泌尿系統(tǒng)

主要包括泌尿系結(jié)石、泌尿道梗阻和盆腔瘺管形成，腎臟損害有腎小管損傷、腎小球腎炎、淀粉樣變性等。CD患者回腸吸收脂肪酸功能受損，脂肪酸在腸道與鈣鹽結(jié)合，草酸被腸道吸收形成草酸鈣結(jié)石，因而腎結(jié)石發(fā)病率高。UC患者無腎結(jié)石形成的高危因素，發(fā)生率低。泌尿道梗阻主要為右側(cè)輸尿管梗阻，與CD好發(fā)于回腸末端有關(guān)。盆腔瘺管多起源于回腸、乙狀結(jié)腸或直腸，男性多見。治療上以保守治療為主，也有學(xué)者推薦手術(shù)切除瘺管及相關(guān)病變腸段[27]。

6 血液系統(tǒng)

血栓性疾病在UC中的發(fā)病率為1%～2%，通常發(fā)生于高齡和腸道病變嚴(yán)重者[28]。血栓栓塞部位多變，動、靜脈均可累及，常見部位有腹腔、下肢和顱腦，偶有淺表游走性血栓靜脈炎。IBD患者發(fā)生深靜脈血栓（DVT）或肺栓塞（PE）的風(fēng)險為常人的3倍[29]。血栓形成歸因于血液高凝狀態(tài)（HCS），HCS表現(xiàn)為血小板計數(shù)升高，血小板內(nèi)顆粒內(nèi)容物增多，因子Ⅴ、Ⅷ及纖維蛋白原增高，抗凝血酶Ⅲ水平降低。血清維生素B6水平下降導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥也是發(fā)生血栓的危險因素之一[30]。動、靜脈血栓的確診依靠血管造影。急性DVT及PE均需要抗凝治療，療程至少3個月，初始治療可選用低分子肝素、普通肝素或X因子抑制物，逐步過渡為維生素K拮抗劑。反復(fù)發(fā)作DVT者需考慮長期抗凝。預(yù)防措施包括避免口服避孕藥和吸煙等。

其他血液系統(tǒng)表現(xiàn)包括貧血、骨髓炎、血小板減少性紫癜（ITP）等。貧血以缺鐵性貧血最為常見，還包括巨幼細(xì)胞貧血和溶血性貧血（自身免疫性溶血，微血管病性溶血及柳氮磺胺吡啶所致海因氏小體溶血）。IBD促炎因子能夠抑制紅細(xì)胞生成素（EPO）的生成以及EPO對紅系前體細(xì)胞的刺激作應(yīng)，是IBD患者貧血發(fā)病的重要原因之一。國內(nèi)有報道IBD合并骨髓增生異常綜合征（MDS）的病例，以CD居多，發(fā)病時間多晚于IBD，不論IBD是否緩解，MDS病情很難緩解。CsA可能是UC合并MDS患者的一種有效治療藥物[31]。

7 呼吸系統(tǒng)

IBD的肺部表現(xiàn)較其他腸外表現(xiàn)少見，隨著近年來IBD相關(guān)肺部病變的報道越來越多，人們對此類疾病的認(rèn)識也逐漸加深。IBD肺部表現(xiàn)包括氣道病變、瘺管、肉芽腫性疾病、自身免疫和血栓栓塞性疾病?？赡艿陌l(fā)病機(jī)制是胚胎時期肺與胃腸道擁有相同起源，即共同抗原理論[32]。藥物相關(guān)肺部病變也歸屬于EIM，如氨基水楊酸制劑所致嗜酸細(xì)胞性肺炎；嘌呤類似物、MTX及生物制劑相關(guān)的間質(zhì)性肺病及機(jī)會感染等。肺血管炎是否與IBD有關(guān)尚存在爭議。氣道病變包括細(xì)支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、慢性排痰性咳嗽等。少數(shù)CD患者會出現(xiàn)肺部瘺管，如食管支氣管瘺、回腸支氣管瘺、結(jié)腸支氣管瘺[33-34]。CD與結(jié)節(jié)病臨床及免疫學(xué)特點具有一定的相似性，兩者均能在肺部形成肉芽腫性病變，可合并存在[35]，對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)較好。

8 心血管系統(tǒng)

IBD累及心血管系統(tǒng)罕見，最多見的是心包炎，與IBD活動平行[36]，也可能與應(yīng)用水楊酸制劑有關(guān)。心肌炎常表現(xiàn)為充血性心力衰竭或反復(fù)發(fā)作的心律失常。此外也有IBD合并大動脈炎、主動脈關(guān)閉不全的報道[37]。endprint

9 內(nèi)分泌系統(tǒng)

IBD患者甲狀腺體積較正常人增大，抗甲狀腺球蛋白抗體和抗甲狀腺過氧化物酶抗體升高[38]，也有學(xué)者認(rèn)為甲狀腺功能異常與IBD無關(guān)[39]。

IBD是一類系統(tǒng)性疾病，臨床表現(xiàn)不僅僅局限于腸道，EIM的表現(xiàn)多無特異性，可先于腸道表現(xiàn)以首發(fā)癥狀出現(xiàn)，極易造成誤診。嚴(yán)重的EIM影響患者的功能狀態(tài)和生活質(zhì)量，甚至威脅生命的器官功能衰竭。臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)及早發(fā)現(xiàn)并對其合理治療。

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（收稿日期：2014-01-11）endprint