促紅細(xì)胞生成素對(duì)缺血再灌注損傷心肌保護(hù)作用的研究進(jìn)展

龐靖

摘要：

心肌缺血屬于心血管疾病中常見(jiàn)病種，可嚴(yán)重影響患者的微循環(huán)系統(tǒng)及心肌健康情況。臨床治療多利用促紅細(xì)胞生成素（EPO），且其在針對(duì)貧血及心血管疾病治療效果顯著。本文就EPO在患者缺血再灌注過(guò)程中，參與的心肌保護(hù)作用情況進(jìn)行綜合分析，根據(jù)當(dāng)前的具體研究現(xiàn)狀整理并指導(dǎo)臨床實(shí)際操作及應(yīng)用，提高心血管疾病的診治水平。

關(guān)鍵詞：促紅細(xì)胞生成素； 心肌缺血； 再灌注； 心肌保護(hù)； 進(jìn)展

【中圖分類(lèi)號(hào)】

R749.053 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1002-3763（2014）05-0034-01

心肌缺血患者在臨床治療過(guò)程中多采用經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入再灌注，此過(guò)程中可能會(huì)對(duì)患者的心肌功能產(chǎn)生各種損傷情況，引起各種較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及治療效果^[1]。臨床對(duì)患者行再灌注治療過(guò)程中多采用促紅細(xì)胞生成素，抑制其細(xì)胞的凋亡、氧化并促進(jìn)心血管的生成，以保護(hù)并改善患者的心肌功能，對(duì)患者的治療情況起著一定的輔助作用。

1促紅細(xì)胞生成素（EPO）的生物學(xué)特征

促紅細(xì)胞生成素是一種由人體腎、肝臟所分泌的激素形態(tài)物質(zhì)，作為細(xì)胞因子作用于骨髓造血微環(huán)境，有效促進(jìn)血紅細(xì)胞生成，可歸類(lèi)于集落刺激因子^[2]。促紅細(xì)胞生成素的分子量為34KD，由165個(gè)氨基酸殘基結(jié)合形成循環(huán)動(dòng)態(tài)，其生物活性基礎(chǔ)為多位數(shù)的半胱氨酸之間作用形成的二硫鍵，二硫鍵如果遭到損壞，或烷基化半胱氨酸巰基則會(huì)影響甚至喪失促紅細(xì)胞生成素的生物活性。

促紅細(xì)胞生成素中的受體基因?yàn)?9號(hào)染色體的短臂24區(qū)位置，存在507個(gè)氨基酸殘基與1個(gè)類(lèi)型1跨膜蛋白域，氨基酸殘基中的前24個(gè)組成一個(gè)信號(hào)肽，后236個(gè)內(nèi)域與223個(gè)外域連同1個(gè)信號(hào)肽組成跨膜域^[3]。促紅細(xì)胞生成素的受體關(guān)鍵分化功能域，由Trp-Ser-X-Trp-Ser近膜結(jié)構(gòu)和半胱氨酸殘基共同作用，受體胞內(nèi)域由兩個(gè)保守區(qū)（BOX1、BOX2）組成，無(wú)酪氨酸激酶活性。

促紅細(xì)胞生成素受體復(fù)合體的工作模型，基本為促紅細(xì)胞生成素二聚化單體后，通過(guò)蛋白結(jié)合聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素中的介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)是對(duì)心肌保護(hù)的關(guān)鍵作用，主要通過(guò)促紅細(xì)胞生成素受體復(fù)合體的工作模型。磷酸化酪氨酸分子被胞內(nèi)蛋白Src同源2區(qū)引致受體，激活信號(hào)傳導(dǎo)域轉(zhuǎn)錄激活因子-5^[4]。此系列細(xì)胞運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致目標(biāo)細(xì)胞發(fā)生系列反應(yīng)并由G1期過(guò)渡至S1期，持續(xù)30min促紅細(xì)胞生成素介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)后，磷酸化受體結(jié)合SH-PTP1中SH2區(qū)完成傳導(dǎo)。

2EPO對(duì)心肌缺血患者行再灌注損傷的心肌保護(hù)作用

2.1 EPO的抗凋亡作用：

心肌缺血患者在行再灌注治療過(guò)程中多出現(xiàn)各種細(xì)胞凋亡情況，嚴(yán)重?fù)p傷其心功能并造成心肌梗死等癥狀。經(jīng)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，患者在治療過(guò)程中的抗凋亡情況直接影響其灌注損傷程度^[5]。其中EPO的生理效應(yīng)可作為抗凋亡的的基礎(chǔ)，針對(duì)促紅細(xì)胞生成素受體（EPO-R）具有一定的作用效果，組織未成熟的紅細(xì)胞的凋亡，并誘導(dǎo)各種不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，EPO主要是通過(guò)激活JAK2-STAT5及MAPK的信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活，調(diào)節(jié)人體內(nèi)部的細(xì)胞增殖情況^[6]。即EPO與EPO-R之間的相互作用有效抑制促凋亡蛋白及Caspase酶家族，在對(duì)凋亡信號(hào)的途徑中抑制其激活作用，對(duì)凋亡信號(hào)過(guò)程中的下傳信息進(jìn)行阻斷作用。

2.2 EPO的抗氧化作用：

EPO可在短時(shí)的灌注及預(yù)處理過(guò)程中實(shí)現(xiàn)抗脂質(zhì)的過(guò)氧化作用，減少氧自由基（SOD）的同時(shí)減輕心肌損傷情況。實(shí)驗(yàn)室通過(guò)對(duì)臨床模型實(shí)現(xiàn)腹腔注射，研究過(guò)程中顯示EPO能夠有效增加SOD的活力，降低MDA的含量，同時(shí)反映患者受氧自由基的攻擊程度降低^[7]。心肌細(xì)胞凋亡過(guò)程中以氧化應(yīng)激作為重要的介導(dǎo)因素，而EPO可抑制生成氧自由基的情況，成為有效的抗氧化機(jī)制?？沟蛲龅鞍啄軌蜃柚咕€粒體的破壞，而PKB阻止其極化現(xiàn)象，兩者同時(shí)作用可有效阻止釋放細(xì)胞色素C，穩(wěn)定線粒體及完成呼吸鏈以抑制氧自由基。EPO可通過(guò)間接減輕Bcl-XL、Bcl-2等對(duì)鈣的超載情況，增加線粒體外排的同時(shí)穩(wěn)定pH及細(xì)胞鈣，減少氧自由基生成。

2.3 EPO的其它作用：

EPO在再灌注損傷心肌作用中可有效促進(jìn)血管新生作用，使其提前12-24h完成。EPO保持患者血管中內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，促進(jìn)新毛細(xì)血管的發(fā)生及形成，有效恢復(fù)患者的心功能并保護(hù)其心室內(nèi)的重構(gòu)情況。有研究資料表明EPO可增加上皮細(xì)胞間質(zhì)金屬蛋白酶-2的生成情況，促進(jìn)接到早期及晚期血管的形成，其發(fā)生的可能原因是EPO將內(nèi)皮祖細(xì)胞與骨髓相互分離^[8]。

EPO可有效減少炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)及致炎因子的釋放，完成治療過(guò)程的抗炎效果。EPO的預(yù)處理可有效抑制心肌細(xì)胞及基因的表達(dá)，抑制中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)作用，調(diào)節(jié)NF-kB及髓過(guò)氧化物酶的活性以完成抗炎過(guò)程，有效預(yù)防心肌梗死情況。

臨床根據(jù)急性MI患者的用藥情況進(jìn)行相關(guān)性的研究，直接對(duì)患者予以患者300μg的darbepoetinα，發(fā)現(xiàn)其紅細(xì)胞狀況并未出現(xiàn)明顯差別，但其內(nèi)皮祖細(xì)胞明顯增多，未出現(xiàn)其他明顯的不良反應(yīng)及副作用情況^[9]。說(shuō)明其使用過(guò)程具有良好的耐受性及安全性，可有效降低患者的出現(xiàn)心肌梗死概率，其主要與作用過(guò)程中的凋亡抑制及保存心肌細(xì)胞的能力代謝及APT相關(guān)。

3促紅細(xì)胞生成素（EPO）給藥時(shí)機(jī)與劑量

促紅細(xì)胞生成素的實(shí)際應(yīng)用中，需要注意給藥時(shí)機(jī)與劑量的合理控制，以促進(jìn)其對(duì)心肌保護(hù)的作用效果，在缺血前后與再灌注過(guò)程中的給藥兩個(gè)給藥階段需要格外注意時(shí)機(jī)控制。常規(guī)來(lái)說(shuō)，促紅細(xì)胞生成素的首次靜脈注射劑量應(yīng)持較低劑量，約在50-100IU/kg，3次/w，在持續(xù)4w靜脈注射中觀察患者的血細(xì)胞比容、網(wǎng)狀紅細(xì)胞計(jì)數(shù)以及血紅蛋白水平。若以上各指標(biāo)水平未觀察到有效的改善，則可根據(jù)患者實(shí)際情況逐量遞增，持續(xù)觀察各指標(biāo)改善情況，若血細(xì)胞比容任何2w內(nèi)增加比例>4%，達(dá)到30-33%，或觀察血紅蛋白水平達(dá)到100-120g/L，則體現(xiàn)其作用達(dá)到，可逐漸減少劑量。相關(guān)研究證明，抗缺血再灌注損傷中的治療中，可進(jìn)行促紅細(xì)胞生成素單次給藥1000-5000U/kg，可有效達(dá)到心肌保護(hù)作用。

4促紅細(xì)胞生成素（EPO）應(yīng)用注意事項(xiàng)

促紅細(xì)胞生成素在缺血再灌注損傷的心肌保護(hù)中，存在許多需要注意的問(wèn)題與不良反應(yīng)，比如血壓升高與心悸，偶爾會(huì)出現(xiàn)皮疹、瘙癢、痤瘡等皮膚不良反應(yīng)，眩暈、惡心、嘔吐等腸胃不良反應(yīng)，與COT、GPT、血鉀升高、發(fā)熱等并發(fā)癥^[10]。促紅細(xì)胞生成素應(yīng)用中需要排除血液透析、白血病、病毒感染、鉛中毒患者，以及藥物過(guò)敏與變態(tài)反應(yīng)體質(zhì)者，同時(shí)，治療中還需要嚴(yán)格檢測(cè)患者的各項(xiàng)血壓指標(biāo)與血管的栓塞情況，及時(shí)予以血壓控制藥物與肝素藥物。促血紅細(xì)胞生成素在缺血再灌注損傷治療中，還需時(shí)刻關(guān)注患者的血液營(yíng)養(yǎng)情況，若出現(xiàn)缺鐵則需及時(shí)補(bǔ)鐵，使患者血液中轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度≥20%。

5結(jié)語(yǔ)

隨著國(guó)內(nèi)促紅細(xì)胞生成素治療的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展，許多學(xué)者認(rèn)為促紅細(xì)胞生成素不僅可以促進(jìn)紅細(xì)胞存活、分化、增值，更能夠保護(hù)細(xì)胞因子在器官缺血再灌注與炎癥中的損傷情況，促進(jìn)心肌保護(hù)作用，減少心肌壞死面積，提高恢復(fù)效率。但上述學(xué)說(shuō)基礎(chǔ)均在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，因此，促血紅細(xì)胞生成素對(duì)缺血再灌注心肌保護(hù)的臨床效果還需進(jìn)行進(jìn)一步研討，對(duì)機(jī)制與劑量系統(tǒng)分析，作為重點(diǎn)研究方向。

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