烯烴類衍生物的碘三氟甲基化反應(yīng)*

郭新花，俞偉，黃焰根

(東華大學(xué)化學(xué)化工與生物工程學(xué)院，上海 201620)

烯烴類衍生物的碘三氟甲基化反應(yīng)*

郭新花，俞偉，黃焰根

(東華大學(xué)化學(xué)化工與生物工程學(xué)院，上海 201620)

在ZnI2為催化劑，Togni試劑為三氟甲基化試劑，CHCl3為溶劑的條件下，以中等收率(30%～65%)實現(xiàn)烯烴的碘三氟甲基化反應(yīng)，合成了一系列既含碘又含三氟甲基的酯類、酮類、酰胺類、腈類等化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，19F NMR，IR，MS和HR-MS表征。其中4，4，4-三氟-2-碘丁酰胺，4，4，4-三氟-2-碘-N，N-二甲基丁酰胺和6，6，6-三氟-4-碘-3-己酮為新化合物。

碘三氟甲基化反應(yīng);高價碘試劑;碘化鋅;合成;自由基

三氟甲基作為一個重要的含氟基團，將其引入到有機分子中往往可以引起母體分子在物理、化學(xué)和生理性質(zhì)上的顯著變化。因此，發(fā)展高選擇性的向有機分子的特定部位引入三氟甲基的高效方法引起了有機氟化學(xué)家的廣泛興趣。目前，構(gòu)建三氟甲基化合物的方法主要分為以下幾類:親核三氟甲基化反應(yīng)［1］、親電三氟甲基化反應(yīng)［1］、經(jīng)由三氟甲基自由基的三氟甲基化反應(yīng)［1］和含三氟甲基砌塊法［4］等。

近年來，Togni等［5-7］合成了一系列高價碘三氟甲基化合物——1-(三氟甲基)-3-氧代-1，2-苯并碘氧雜戊環(huán)(Ⅰ)和3，3-二甲基-1-(三氟甲基)-1，2苯并碘氧雜戊烷(Ⅱ)。由于三氟甲基取代的高價碘試劑都是親電性的三氟甲基化試劑，其性質(zhì)與碳親電試劑(醛、α-烷氧羰基酮、亞胺、Michael受體)類似。據(jù)此我們設(shè)想，三氟甲基取代的高價碘試劑應(yīng)該可以通過MBH反應(yīng)實現(xiàn)缺電子烯烴α-位的三氟甲基化。而且三氟甲基取代的高價碘試劑合成方法相對簡單且容易操作，產(chǎn)率高。很多化合物均可與三氟甲基取代的高價碘試劑發(fā)生三氟甲基化反應(yīng)，如硫醇［8］、膦類化合物［9］、醇類［10］、活潑亞甲基類化合物［11］和芳香類化合物［12］等。但實驗結(jié)果都證明產(chǎn)物并非丙烯酸苯酯的三氟甲基取代產(chǎn)物，而是微量的碘三氟甲基化加成產(chǎn)物，其中碘容易離去，可與親核試劑發(fā)生親核取代反應(yīng)，也可發(fā)生消除反應(yīng)生成一系列含三氟甲基化合物，具有一定研究意義。

本文對烯烴類衍生物的碘三氟甲基化反應(yīng)進行探索。Ⅰ與末端取代烯烴(1a～1i)經(jīng)碘三氟甲基化反應(yīng)合成了一系列碘三氟甲基化加成產(chǎn)物(2a～2i，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，19F NMR，IR，MS和HR-MS表征。其中4，4，4-三氟-2-碘丁酰胺(2e)，4，4，4-三氟-2-碘-N，N-二甲基丁酰胺(2f)和6，6，6-三氟-4-碘-3-己酮(2g)為新化合物。并對反應(yīng)條件進行優(yōu)化。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AV 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標);Nicolet 380 FT-IR型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)。

所用試劑均為分析純。

1.22 a～2i合成(以2a為例)

氮氣保護下，在三口燒瓶中加入Ⅰ247 mg (1.5 mmol)，丙烯酸苯酯(1a)148 mg(1 mmol)，無水三氯甲烷25 mL，攪拌使其溶解;加入碘化鋅239 mg(1.5 mmol)，回流反應(yīng)3 h(TLC監(jiān)測)。加水淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙醚)=40∶1］純化得淡黃色液體2a 0.112g，收率65%。

用類似方法合成2b～2i。

4，4，4-三氟-2-碘丁酸苯酯(2a):收率65%;1H NMR δ:7.44(t，J=7.9 Hz，2H)，7.35～7.22(m，1H)，7.14(d，J=7.8 Hz，2H)，4.75 (dd，J=10.1 Hz，4.3 Hz，1H)，3.37(dp，J= 15.4 Hz，9.8 Hz，1H)，2.97～2.75(m，1H);13C NMR δ:168.7，150.3，129.6，126.5，125.2 (q，J=276.9 Hz)，120.8，41.1(q，J=29.8 Hz)，5.7(q，J=3.1 Hz);19F NMR δ:-65.8(t，J=9.8 Hz，3F);IR ν:3 008，1 756，1 593，1 489，1 338，1 261，1 191，1 152，752，688 cm-1; Anal.calcd for C10H8O2F3I:C 34.98，H 2.37; found:C 34.91，H 2.34。

4，4，4-三氟-2-碘丁酸對甲氧基苯酯(2b):黃色液體，收率59%;1H NMR δ:7.06(d，J=8.8 Hz，2H)，6.94(d，J=8.8 Hz，2H)，4.74(dd，J=10.2 Hz，4.2 Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.37 (dp，J=15.6 Hz，9.8 Hz，1H)，2.95～2.80(m，1H);13C NMR δ:169.0，158.0，144.0，125.0 (q，J=276.9 Hz)，122.0，115.0，56.0，41.0 (q，J=29.7 Hz)，5.7(d，J=3.0 Hz);19F NMR δ:-65.72(t，J=9.8 Hz，3F);IR ν:2 960，1 755，1 503，1 259，1 190，1 148，1 111，810 cm-1;ESI-MS m/z:396.9{［M+Na］+};HRESI-MS m/z:Calcd for C11H10O3F3I{［M+Na］+} 396.952 4，found 373.962 7。

4，4，4-三氟-2-碘丁酸對硝基苯酯(2c):黃色絮狀固體，收率51%;1H NMR δ:8.32(d，J= 9.1 Hz，2H)，7.32(d，J=9.1 Hz，2H)，4.76 (dd，J=10.4 Hz，4.1 Hz，1H)，3.36(dp，J= 15.4 Hz，9.7 Hz，1H)，2.97～2.81(m，1H);13C NMR δ:168.0，155.0，146.0，126.0(q，J= 276.9 Hz)，125.0，122.0，41.0(q，J=29.9 Hz)，4.8(d，J=3.1 Hz);19F NMR δ:-65.79(t，J=9.7 Hz，3F);IR ν:3 085，2 924，1 761，1 526，1 345，1 259，1 147，857 cm-1;Anal. calcd for C10H7NO4F3I:C 30.87，H 1.81，N 3.60;found:C 31.18，H 1.99，N 3.60。

4，4，4-三氟-2-碘丁酸萘酯(2d):黃色固體，收率42%;1H NMR δ:7.94～7.81(m，3H)，7.61(s，1H)，7.53(dt，J=5.2 Hz，4.3 Hz，2H)，7.27(d，J=8.8 Hz，1H)，4.82(dd，J= 10.0 Hz，3.9 Hz，1H)，3.51～3.32(m，1H)，2.99～2.81(m，1H);13C NMR δ:169.0，148.0，133.63，132.0，130.0，128.0(d，J=9.6 Hz)，127.0，126.0，125.0(q，J=276.9 Hz)，120.0，118.0，41.0(q，J=29.8 Hz)，5.7(q，J=3.0 Hz);19F NMR δ:-65.65(t，J=9.8 Hz，3F); IR ν:3 061，2 919，2 851，1 754，1 258，1 148，803，750 cm-1;ESI-MS m/z:416.9{［M+ Na］+};HR-ESI-MS m/z:calcd for C14H10O2F3I{［M+Na］+}416.958 5，found 373.962 7。

2 e:淡黃色固體，收率35%;1H NMR δ: 4.65(dd，J=9.8 Hz，3.9 Hz，1H)，3.28～3.12 (m，1H)，2.87～2.70(m，1H);13C NMR δ: 173.0，126.0(q，J=277.8 Hz)，40.0(q，J= 29.2 Hz)，8.0(d，J=2.6 Hz);19F NMR δ: -67.32(t，J=10.3 Hz，3F);IR ν:3 442，3 315，1 662，1 255，1 101 cm-1;Anal.calcd for C10H7NO4F3I:C 18.13，H 1.89，N 5.24;found: C 17.99，H 1.89，N 5.25。

2 f:淡黃色液體，收率39%;1H NMR δ: 4.69～4.58(m，1H)，3.39～3.32(m，1H)，3.03(s，3H)，2.97(s，3H)，2.87～2.66(m，1H);13C NMR δ:169.0，125.0(q，J=276.8 Hz)，41.0(q，J=29.1 Hz，1H)，38.0，37.0，5.9(d，J=2.9 Hz，1H);19F NMR δ:-65.52(t，J=10.1 Hz，3F);IR ν:2 931，1 655，1 258，1 143 cm-1;ESI-MS m/z:317.9{［M+Na］+}; HR-ESI-MS m/z:calcd for C6H9NO F3I{［M+ Na］+}317.957 6，found 294.968 1。

2 g:淡黃色液體，收率42%;1H NMR δ: 4.66(dd，J=7.8 Hz，4.4 Hz，1H)，3.44～3.16 (m，1H)，2.99(dq，J=14.8 Hz，7.2 Hz，1H)，2.70(ddd，J=14.7 Hz，11.7 Hz，7.3 Hz，1H)，2.58(td，J=15.5 Hz，7.5 Hz，1H)，1.18(t，J=7.2 Hz，3H);13C NMR δ:203.0，125.0(q， J=278.3 Hz)，39.0(q，J=29.5 Hz)，32.0，16.0(d，J=2.5 Hz)，8.5;19F NMR δ:-65.27 (t，J=10.1 Hz，3F);IR ν:2 983，2 940，1 716，1 256，1 141 cm-1;EI-MS m/z:280［M+］;HREI-MS m/z:calcd for C6H8OF3I［M+］279.957 3，found 279.957 2。

4，4，4-三氟-2-碘丁腈(2h):黃色液體，收率30%;1H NMR δ:4.42(dd，J=9.6 Hz，5.1 Hz，1H)，3.17～3.00(m，1H)，2.98～2.81(m，1H);13C NMR δ:124.0(q，J=276.7 Hz)，117.0，42.0(q，J=30.7 Hz)，31.0(d，J=121.5 Hz);19F NMR δ:-65.62(t，J=9.2 Hz，3F);IR ν: 2 969，2 243，1 374，1 258，1 165，607 cm-1;EIMS m/z:249.0［M+］;HR-EI-MS m/z:calcd for C4H3NF3I［M+］248.925 9，found 248.926 2。

1，1，1-三氟-2-碘正十三烷(2i):黃色液體，收率64%;1H NMR δ:4.38～4.07(m，1H)，3.00～2.84(m，1H)，2.78(dt，J=26.6 Hz，9.6 Hz，1H)，1.76(ddd，J=14.6 Hz，12.3 Hz，6.9 Hz，2H)，1.29(s，16H)，0.90(t，J=6.4 Hz，3H);13C NMR δ:126.0(q，J=279 Hz)，45.0 (q，J=28 Hz)，39.7，32.0，30.0(d，J=2.8 Hz)，29.4，29.4，29.3，28.5，23.0，21.8(d，J=2.8 Hz)，14.0;19F NMR δ:-63.98(t，J= 10.3 Hz，3F)。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

選擇較為經(jīng)濟的1a為模型底物，以Ⅰ為三氟甲基化試劑，其余反應(yīng)條件同1.2，對反應(yīng)條件進行優(yōu)化，考察溶劑、路易斯酸及三氟甲基化試劑對2a收率的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，ZnI2為路易斯酸，在CH2Cl2中回流反應(yīng)3 h(No.1)，收率54%(反應(yīng)液的19F NMR檢測，下同);以CHCl3為溶劑時收率提高至70%(No.2);用Ⅱ代替Ⅰ作三氟甲基化試劑可獲得理想產(chǎn)物，但產(chǎn)率只有約34%(No.3)，而加入Ruppert-Prakash試劑(TMSCF3)［13］卻基本無產(chǎn)物生成(No.4)。同時，還嘗試了其他路易斯酸，KI(15%，No.5)和LiI(11%，No.6)有單一的氟信號出現(xiàn)，ZnCl2(No.7)和Zn (OTf)2(No.8)無產(chǎn)物生成，說明產(chǎn)物中的碘來自ZnI2而非高價碘試劑。為了進一步優(yōu)化反應(yīng)條件，對溶劑進行了篩選，結(jié)果表明無論是非質(zhì)子溶劑(DMF，DMSO，THF，CH3CN和PhCH3)還是質(zhì)子性溶劑(CH3OH)收率均不及CHCl3為溶劑時高(No.9～No.14)。

表1 碘三氟甲基化反應(yīng)條件的優(yōu)化*Table 1Process optimization of iodotrifluoromethylation reaction

2.2 底物拓展

在最優(yōu)實驗條件下(ZnI21.5 eq，Ⅰ1.5 eq和末端烯烴1.0 eq)，對底物進行了拓展，實驗結(jié)果顯示，Ⅰ與1a、丙烯酸萘酯(1d)、苯環(huán)含供電子取代基(1b)和吸電子取代基(1c)的丙烯酸取代苯酯均能發(fā)生反應(yīng)，并以良好收率(42%～65%)獲得相應(yīng)的碘三氟甲基化產(chǎn)物2a～2d;丙烯酰胺(1e)、N，N-二甲基丙烯酰胺(1f)、乙基乙烯基酮(1g)及丙烯腈(1h)為底物時，2e～2h收率有所降低(30%～42%);1-十二烯(1i)為底物時2i收率65%。

實驗中我們還嘗試了以1，2-二取代烯烴為底物時的反應(yīng)，但反應(yīng)未發(fā)生，可能是取代基的位阻阻止了反應(yīng)的進行。

2.3 反應(yīng)機理

為了證明反應(yīng)機理，對該反應(yīng)開展了驗證試驗。在反應(yīng)體系中加入Ⅰ和ZnI2后，接著加入2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO，一種常用的自由基捕獲劑)，攪拌下加入1a，利用TLC跟蹤反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)沒有新的點出現(xiàn)，并且從反應(yīng)混合液的19F NMR譜分析發(fā)現(xiàn)沒有目標產(chǎn)物的氟信號，而是在-55.71處出現(xiàn)了一個新的氟信號。根據(jù)相關(guān)文獻［14］證明TEMPO-CF3的氟化學(xué)位移就是-55.71。說明加入TEMPO后抑制了反應(yīng)的進行，證明了該反應(yīng)體系為自由基反應(yīng)機理。

2.4 三氟甲基化產(chǎn)物的衍生化

將所得碘三氟甲基化產(chǎn)物進行衍生化(以2a為例)。2a和1，8-二氮雜二環(huán)［5.4.0］十一碳-7-烯(DBU)在二氯甲烷中于室溫反應(yīng)0.5 h得4，4，4-三氟丁烯酸苯酯(3，Scheme 2)，收率75%。β-三氟甲基-α，β-不飽和酯是一種非常實用的含氟化合物，可被用作合成其他含氟的化合物，由于三氟甲基是一種強吸電子基團，使得C=C的活性增強，可提高其作為Michael加成受體的活性。

3 結(jié)論

以較高收率(30%～65%)合成了一系列既含碘又含三氟甲基的酯類、酮類、酰胺類、腈類等化合物，對β-三氟甲基-α-碘羰基化合物發(fā)生消除成反應(yīng)進行了初步嘗試，成功獲得β-三氟甲基的α，β-不飽和羰基化合物，為合成其他含三氟甲基基團的化合物提供了很好的中間體。

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Iodotrifluoromethylation Reaction of Olefin Derivatives

GUO Xin-hua，YU Wei，HUANG Yan-gen

(College of Chemistry，Chemical Engineering and Biotechnology，Donghua University，Shanghai 201620，China)

Iodotrifluoromethylation reactions of alkenes were achieved with Togni's hypervalent iodine reagent and ZnI2as the trifluoromethyl group and iodine sources，respectively，affording trifluoromethylated alkyl iodides in moderate yields(30%～65%).The structures were characterized by1H NMR，13C NMR，19F NMR，IR，MS and HR-MS.4，4，4-Trifluoro-2-iodo-butyramide，4，4，4-trifluoro-2-iodo-N，N-dimethyl-butyramide and 4，4，4-trifluoro-2-iodo-ethyl hydride isopropyl ketone were new compounds.

iodotrifluoromethylation;hypervalent iodine;ZnI2;synthesis;free radical

O622.2;O621.3

A

1005-1511(2014)03-0350-05

2013-02-25;

2014-04-14

中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費專項資金資助項目;上海市教委科研創(chuàng)新項目(13ZZ047)

郭新花(1984-)，女，漢族，山東濟寧人，碩士研究生，主要從事有機合成的研究。

黃焰根，博士，副教授，Tel.021-67792612，E-mail:hyg@dhu.edu.cn