2，3，5-三甲基氫醌的合成研究進(jìn)展*

白元盛，李子成，王立新，彭林，徐小英

(1.四川大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，四川成都 610065;2.中國科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川成都 610041)

·綜合評述·

2，3，5-三甲基氫醌的合成研究進(jìn)展*

白元盛1，2，李子成1，王立新2，彭林2，徐小英2

(1.四川大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，四川成都 610065;2.中國科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川成都 610041)

綜述了2，3，5-三甲基氫醌的合成研究現(xiàn)狀，重點(diǎn)介紹了其合成方法:均三甲酚法、苯酚法、偏三甲苯法、2，3，6-三甲基苯酚法、異佛爾酮氧化法及二乙基酮法，總結(jié)了各種合成方法的優(yōu)缺點(diǎn)，并簡要分析了其工藝開發(fā)的最新動態(tài)。參考文獻(xiàn)47篇。

2，3，5-三甲基氫醌;維生素E;合成;綜述

2，3，5-三甲基氫醌(2，3，5-三甲基對苯二醌，TMHQ)是工業(yè)合成維生素E的重要中間體，可與異植醇縮合生產(chǎn)維生素E。維生素E又稱生育酚，是最主要的抗氧化劑之一，主要用作醫(yī)藥、飼料、食品和化妝品的添加劑，市場需求量大［1-3］。

TMHQ在空氣中極易被氧化，其主要來源為人工合成以及從石油化工等行業(yè)的下腳料中提取。提取方法因工藝復(fù)雜、產(chǎn)率較低及產(chǎn)品純度不高等問題，極大地限制了其應(yīng)用范圍;而人工合成方法因其原料易得、工藝相對簡單、轉(zhuǎn)化率高等優(yōu)點(diǎn)獲得了廣泛應(yīng)用。

本文綜述了2，3，5-三甲基氫醌的合成研究現(xiàn)狀，重點(diǎn)介紹了其合成方法:均三甲酚法、苯酚法、偏三甲苯法、2，3，6-三甲基苯酚法、異佛爾酮氧化法及二乙基酮法，總結(jié)了各種合成方法的優(yōu)缺點(diǎn)，并簡要分析了其工藝開發(fā)的最新動態(tài)。

1 均三甲酚法

均三甲酚法是以NaOH為催化劑，均三甲酚(1)在高壓氧氣中氧化為4-羥基-2，4，6-三甲基-2，5-環(huán)己二烯酮(2);2于250℃經(jīng)甲基轉(zhuǎn)位后再經(jīng)還原合成TMHQ(Scheme 1)，總收率47%。1可由苯酚甲基化合成，也可從合成2，6-二甲基苯酚的副產(chǎn)物中進(jìn)行提取，故均三甲酚法具有較大的實(shí)用價值。

該方法工藝流程短，但1價格較高，且僅依靠對2，6-二甲基苯酚副產(chǎn)物的提取難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。目前，美國和日本多采用該生產(chǎn)路線［4］。

2 苯酚法［5］

苯酚(3)和甲醇［n(苯酚)∶n(甲醇)=1∶5］分別氣化并混合后，進(jìn)入二段固定床等溫反應(yīng)器，于450℃～500℃進(jìn)行氣固相催化反應(yīng)，經(jīng)冷凝、蒸餾得1;1在碳酸鈉和氫氧化鈉溶液中通入蒸汽發(fā)生Bamberger轉(zhuǎn)位反應(yīng)得2;最后用堿處理得TMHQ(Scheme 2)，總收率60%。

該方法實(shí)際是對生產(chǎn)2，6-二甲基苯酚(合成PPO耐熱樹脂的單體)工藝的副產(chǎn)物1的回收利用。目前美國、日本等國采用該工藝生產(chǎn)TMHQ。

3 偏三甲苯法［6］

因偏三甲苯(4)價廉易得，綜合經(jīng)濟(jì)效益好，以4為原料制備2，3，5-三甲基苯醌(10)的生產(chǎn)工藝最為常見。該方法根據(jù)其合成TMHQ的技術(shù)路線可分為以下四種工藝。

3.1 偏三甲苯-異丙基法

偏三甲苯-異丙基法是先利用4與丙烯經(jīng)烷基化反應(yīng)制得5-異丙基偏三甲苯(5)［7］后經(jīng)磺化、堿熔、脫去異丙基合成TMHQ(Scheme 3)，總收率63%～68%。

該方法反應(yīng)條件溫和，可在常壓下進(jìn)行，但反應(yīng)選擇性差，雜質(zhì)6-異丙基偏三甲苯(約17%)不易分離除去，目前已被淘汰。

3.2 偏三甲苯磺化、水解法

偏三甲苯磺化、水解法是以4為原料，用濃硫酸磺化后硝化制得2，4，5-三甲基-3，6-二硝基苯磺酸(8);8再經(jīng)加氫還原制得2，4，5-三甲基-3，6-二氨基苯磺酸鹽(9);9經(jīng)濃硫酸水解脫磺酸基后，用三氯化鐵氧化，加氫還原合成TMHQ(Scheme 4)，總收率59.2%［8］。張?zhí)煊溃?］等以Raney-Ni為催化劑在乙酸丁酯溶劑中，間歇催化10加氫合成TMHQ。結(jié)果表明，10的初始濃度為0.1g·mL-1，催化劑用量為10%，氫壓為0.7 MPa～0.8 MPa，于100℃反應(yīng)，加氫收率可達(dá)97.3%，且溶劑通過水蒸氣蒸餾回收，總收率93.1%。

該方法原料價廉易得、生產(chǎn)成本較低，是合成TMHQ的傳統(tǒng)工藝路線。但該工藝路線流程長、工序多，收率相對較低，且生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的大量含酚廢水嚴(yán)重污染環(huán)境。目前除前蘇聯(lián)和日本少數(shù)工廠采用外，已基本被淘汰。

3.3 偏三甲苯電解法

偏三甲苯電解法是以4為原料，直接在修飾鈦的鉑電極上電解生成10;10經(jīng)加氫還原合成TMHQ(Scheme 5)。俞晨秀［10］等在離子隔膜電解槽中采用循環(huán)伏安法和電解合成法將4在Ti/nano-TiO2-Pt電極上直接電解合成10，電流效率47%，4的總轉(zhuǎn)化率為58.8%。

電解法步驟短，廢水較少，具有應(yīng)用前景，但需解決收率低等問題。

3.4 偏三甲苯直接氧化法

偏三甲苯直接氧化法是在催化劑和綠色氧化劑(H2O2或過氧乙酸)的共同作用下將4氧化為10;10經(jīng)加氫還原轉(zhuǎn)化為TMHQ。該方法的關(guān)鍵技術(shù)是氧化劑和催化劑的選擇，這是造成10收率及后續(xù)分離存在較大差異的主要原因。張衛(wèi)東［11］等以4為原料，冰醋酸為溶劑，過氧化氫為氧化劑，直接合成10，TMHQ收率僅11.4%;陳紅［12］等以H2O2-AcOH-H2SO4為氧化體系，在70℃下反應(yīng)3 h制得10，純度92.3%，但收率也僅有11%;劉春艷［13］等以復(fù)合鐵鹵化絡(luò)合物為催化體系，H2O2為氧化劑，石油醚為溶劑，于40℃反應(yīng)4 h。當(dāng)催化劑用量為4 eq時，10的收率83.2%。該工藝收率雖然較高，但制備催化劑工藝較復(fù)雜，成本較高;李歲黨［14］等以γ-Al2O3作催化劑，以冰醋酸為溶劑，H2O2為氧化劑，10收率可達(dá)59.7%。該方法溶劑溫和，催化劑較易制備且價廉，有較好的工業(yè)應(yīng)用價值，但轉(zhuǎn)化率(45%)和收率(35%)均較低;張?zhí)煊溃?5］等采用水熱合成法合成了銅酞菁與γ-Al2O3復(fù)合的催化劑Y。以冰醋酸為溶劑，H2O2為氧化劑，用催化劑Y將4氧化成10，4轉(zhuǎn)化率72.8%，收率65.3%;Clara Saux［16］等在催化劑性能考察方面做了大量的研究，其中在以CoW12-ZSM-5為催化劑，H2O2為氧化劑，甲醇為溶劑于60℃反應(yīng)取得了非常好的效果。

該方法工藝過程簡單、設(shè)備投資少，符合綠色反應(yīng)工藝的要求，但收率問題有待提高。

4 2，3，6-三甲基苯酚法

2，3，6-三甲基苯酚法以2，3，6-三甲基苯酚(11)為原料合成10，依據(jù)原料來源及合成工藝，可分為以下三種方法。

4.1 2，3，6-三甲基苯酚電解法

在催化劑催化下，11在電極的陽極發(fā)生氧化生成10;10的粗品在陰極直接還原為TMHQ。潘傳智［17］等研究了電解11制備TMHQ的方法，采用板框式電解槽，用石墨作陽極，鎳作陰極，陽離子交換膜作隔膜，水、醇和醚作混合溶劑，電解溫度為10℃～50℃，陽極液為11及少量催化劑(由硫酸鹽及非離子表面活性劑構(gòu)成)，陰極液為前一次電解過的陽極液。電解后的陰極液為粗產(chǎn)品，之后按常規(guī)方法結(jié)晶、提純即可得TMHQ產(chǎn)品。

該方法過程簡單，收率在80%以上，純度達(dá)98%，電流效率90%，但具體原理尚待進(jìn)一步研究。

4.2 間甲酚法

間甲酚法以是間甲酚(12)為原料，與甲醇發(fā)生甲基化反應(yīng)制得11;在催化劑作用下，通入氧氣液相氧化生成10，再加氫還原得TMHQ (Scheme 7)。在固定床反應(yīng)器中，12在硝酸鉻和硝酸鉀等催化劑作用下甲基化生成11，轉(zhuǎn)化率98%，選擇性95%;11發(fā)生氧化反應(yīng)生成10，再還原得TMHQ。以12計(jì)，TMHQ的總收率為75%［18］。趙小敏［19］等以活性炭為載體、貴金屬Pd為活性組分，采用浸漬法制備了5.0 wt%Pd/ C催化劑，用氮?dú)馕胶蚑EM技術(shù)對催化劑經(jīng)行了表征，并研究10催化加氫動力學(xué)。結(jié)果表明，在消除內(nèi)外擴(kuò)散的影響下，該反應(yīng)對10的反應(yīng)級數(shù)為1，活化能為47.7 kJ·mol-1，建立的10催化加氫反應(yīng)動力學(xué)方程預(yù)測結(jié)果與實(shí)驗(yàn)值吻合良好。同時還研究了高效的Pd/MIL-101(Cr)［20］催化劑，其活性和穩(wěn)定性大大超過Pd/C催化劑。

該方法路線簡單，流程短，副反應(yīng)少，環(huán)境污染小，產(chǎn)品收率較高，易于工業(yè)化，在一定程度上解決了偏三甲酚來源不足的問題，是合成TMHQ的主要工藝路線，目前國外大公司普遍采用。

4.3 2，3，6-三甲基苯酚直接氧化法

2，3，6-三甲基苯酚直接氧化法是以11［21］為原料，直接氧化得10，再經(jīng)還原合成TMHQ (Scheme 7)［22］。該方法工藝簡單、原料來源豐富、11轉(zhuǎn)化率和收率均較高，因而得到了廣泛研究。

該方法的關(guān)鍵步驟是11的氧化，且氧化劑、溶劑和催化劑對氧化反應(yīng)的速率、轉(zhuǎn)化率以及產(chǎn)品收率均有較大影響。通常使用氧化劑或采用氧氣流直接氧化11為10。而在實(shí)驗(yàn)室研究和實(shí)際生產(chǎn)中，多以操作簡便、符合綠色工藝要求的H2O2為氧化劑。常用溶劑為甲苯、醚等有機(jī)溶劑。近年來，Guan［23］嘗試了用離子液體為溶劑的反應(yīng)過程，有效地解決了有機(jī)溶劑易揮發(fā)和易燃等問題，很大程度上提高了反應(yīng)物收率。

11氧化反應(yīng)的第一代催化劑為均相催化劑，如以CuCl2為主，(C2H5)3N·HCl或離子液體為輔的催化體系［24-25］，均相催化劑反應(yīng)活性好，選擇性較高，但催化劑不易分離回收，且產(chǎn)品純度不高。第二代催化劑為兩相催化劑。Kholdeeva［26］小組以磷鉬酸鹽為載體，質(zhì)子酸為催化劑，這種載體型的催化劑非常易于回收再生。Truhan［27］小組用負(fù)載有質(zhì)量分?jǐn)?shù)1.5%～2%Ti和V的催化劑生產(chǎn)10，選擇性高達(dá)86%，轉(zhuǎn)化率接近100%。但是第二代催化劑中的貴金屬易于和有機(jī)物絡(luò)合，影響產(chǎn)品純度和產(chǎn)率，并造成催化劑中毒。第三代催化劑為多相催化劑，是目前研究的熱點(diǎn)。Kholdeeva［28］小組研制了以Ti摻雜的微孔沸石TS-1催化劑，Ti質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.7%～6.5%時，11轉(zhuǎn)化率達(dá)98%。該類催化劑便于分離回收，但反應(yīng)物在催化劑的孔道內(nèi)擴(kuò)散較慢，產(chǎn)物易滯留在微孔內(nèi)而使催化劑鈍化，減弱其活性。隨后出現(xiàn)的大量介孔Ti-Si分子篩，如Ti-MCM-41，Ti-SBA-15，Ti-MMM-n，TiO2-SiO2氣凝膠等，有效改善了微孔沸石催化劑孔道擴(kuò)散慢且易滯留的問題，提高了催化劑的活性。如Kholdeeva［29］小組用溶膠-凝膠法制備的TiO2-SiO2氣凝膠催化劑可使11氧化為10，轉(zhuǎn)化率100%。但該類催化劑為非晶態(tài)結(jié)構(gòu)，骨架不規(guī)則，故水熱穩(wěn)定性較差，壽命較短，因此限制了其實(shí)際應(yīng)用。

近年來報(bào)道了多種新型催化劑，綜合了沸石類催化劑的活性和水熱穩(wěn)定性及介孔分子篩的大孔道吸附性能，表現(xiàn)出優(yōu)良的催化活性和選擇性。Zhou J［30］等用水熱結(jié)晶法制備的新型復(fù)合介孔材料沸石催化劑(c-Ti-TUD-1)，具有較高的比表面積(456 m2·g-1)，較大的孔體積(0.97 cm3· g-1，孔徑11.2 nm)，綜合了TS-1的水熱穩(wěn)定性。該催化劑活性較好，可使99%的11轉(zhuǎn)化為10［31］，二次循環(huán)使用時，11的選擇性仍可達(dá)86%，三次循環(huán)使用時，其選擇性保持在80%以上。

該法工藝簡單、過程易控制，便于規(guī)模化生產(chǎn)。

5 異佛爾酮氧化法

異佛爾酮氧化法是丙酮(13)首先聚合為異佛爾酮(14);14經(jīng)重排氧化得氧代異佛爾酮(16);16經(jīng)?；?、重排反應(yīng)得三甲基氫醌二乙酸酯(17);17經(jīng)皂化、水解得TMHQ(Scheme 8)。

該法原料廉價易得、工藝簡單、環(huán)境污染較小、便于規(guī)?；a(chǎn)，是一種綠色環(huán)保的生產(chǎn)工藝。但反應(yīng)路線較長、操作繁瑣、綜合成本較高。且德國和荷蘭等國的研究者在中國申請了大量專利［32-37］，也會增加國內(nèi)維生素E的生產(chǎn)成本。

該工藝的技術(shù)關(guān)鍵在于14的氧化［38-41］及16的重排和?；?。目前β-異佛爾酮的氧化主要以過渡金屬的有機(jī)配位化合物和無金屬催化體系為催化劑，以分子氧或空氣氧化，并加入適量添加劑(比如助溶劑等)。所采用的催化劑主要有:過渡金屬鹽催化劑、過渡金屬席夫堿催化劑、過渡金屬的乙酰丙酮配合物催化劑、離子液體支載的乙酰丙酮金屬復(fù)合物催化劑、過渡金屬的卟啉或酞菁配合物催化劑、全金屬催化劑和無金屬催化體系催化劑等。Martin Jochen Klatt等［42-43］使用席夫堿及乙酸鋰或乙酸銨催化，該方法容易產(chǎn)生3，5，5-三甲基-環(huán)己-2-烯-1-酮和2，2，6-三甲基環(huán)己烷-1，4-二酮等副產(chǎn)物，大大降低了反應(yīng)的選擇性和氧代異佛爾酮收率，而且這些副產(chǎn)物性質(zhì)與產(chǎn)物相似，與產(chǎn)物分離相當(dāng)困難;Nobuhiko Ito等［44］使用鐵、鈷、銅、錳的卟啉或酞菁配合物為催化劑。該方法收率很高，但是催化劑相當(dāng)昂貴，且在反應(yīng)中易毒失活，導(dǎo)致該工藝成本較高。

與β-異佛爾酮相比較，α-異佛爾酮結(jié)構(gòu)中存在烯醇共軛體系，穩(wěn)定性高，反應(yīng)活性低，直接催化氧化合成16比較困難。到目前為止，α-異佛爾酮的催化氧化按催化體系不同可分為兩大類:均相催化體系和多相催化體系。均相催化系有:磷鉬酸或硅鉬酸/CuSO4催化體系，磷鉬酸/二甲亞砜/叔丁醇鉀催化體系，金屬-鄰羥基苯甲醛絡(luò)合物，乙酰丙酮釩，釩酸鈉，四苯基卟啉錳氯和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺/CuCl2等。多相催化體系有:負(fù)載的金屬配體，釕負(fù)載的鎂鋁水滑石，Cu/Co/ Fe負(fù)載的鎂鋁水滑石和鉬釩磷酸鹽負(fù)載的活性炭等。在催化劑存在下，16與酰化劑(如酰酐、酰鹵或烯醇酯)經(jīng)酰化反應(yīng)生成TMHQ-DA，再經(jīng)皂化反應(yīng)得三甲基氫醌醋酸酯(TMHQ-1-MA)或者TMHQ。TMHQ-1-MA可直接與異植物醇反應(yīng)生成維生素E的主要成分α-維他命E。重排和酰化的傳統(tǒng)催化劑是路易斯酸和布氏酸，如HF、三氟甲基磺酸、氯磺酸、多磷酸、發(fā)煙硫酸以及這些酸的混合物。該類催化劑反應(yīng)活性很高，但腐蝕性太強(qiáng)，易形成酸氣流，且在中和反應(yīng)后生成大量鹽，不利于產(chǎn)品提純和凈化。因固體酸不易腐蝕設(shè)備，反應(yīng)后容易分離回收，受到廣泛關(guān)注。研究較多的固體酸催化劑是銦鹽，優(yōu)選三價銦鹽，如InCl3及全氟化的磺酸樹脂。該類催化劑具有和硫酸一樣高的活性，可使原料轉(zhuǎn)化率達(dá)100%，但不耐高溫，穩(wěn)定性較弱，不便于重復(fù)利用。目前研究的熱點(diǎn)是具有優(yōu)異催化性能的高氟離子交換樹脂［45-47］，如Nafion NR 50(由四氟乙烯和CF2CFSO3H聚合而成)，其酸含量為0.95 mmol·g-1，化學(xué)表面積僅為0.02 m2·g-1，催化性能穩(wěn)定，但在氣相和非溶脹溶劑中反應(yīng)活性較低。目前出現(xiàn)了Nafion與可溶性SiO2相結(jié)合的催化劑，耐溫性可達(dá)320℃，且減少了對環(huán)境的污染，便于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，有很好的應(yīng)用前景。

6 二乙基酮法［5］

二乙基酮法是以甲苯為溶劑，二乙基酮(18) 與1-氨基-2-乙烯基甲基酮(19)［n(18)∶n(19)= 1∶1～10∶1］在芐基三甲基銨氫氧化物堿試劑存在下，一步反應(yīng)制得11。19的轉(zhuǎn)化率為89%，11的選擇性為63%;11經(jīng)氧化得10;最后在酸性介質(zhì)中用10%Pd/C催化劑加氫還原得TMHQ (Scheme 9)。

該方法芳構(gòu)化反應(yīng)溫度較高、對設(shè)備及能耗要求高、成本較高。

7 結(jié)束語

近年來，隨著維生素E的臨床用途迅速擴(kuò)大及其與食品、飼料、日用化工品的關(guān)系日益密切，其市場需求量持續(xù)增加，使維生素E及其相關(guān)化工產(chǎn)品的生產(chǎn)面臨前所未有的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。目前國外采用偏三甲苯以及2，3，6-三甲基苯酚直接氧化法，即通過兩步反應(yīng)合成TMHQ，工藝先進(jìn)，且隨著新型催化劑的研制，氧化反應(yīng)的收率將不斷提高。國內(nèi)TMHQ的生產(chǎn)工藝相對落后，大多采用多步反應(yīng)，工藝路線復(fù)雜，產(chǎn)品收率低，環(huán)境污染大，急需改進(jìn)工藝，提高經(jīng)濟(jì)效益。

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Research Progress on the Synthesis of 2，3，5-Trimethylhydroquinone

BAI Yuan-sheng1，2，LI Zi-cheng1，WANG Li-xin2，PENG Lin2，XU Xiao-ying2

(1.College of Chemical Engineering，Sichuan University，Chengdu 610065，China; 2.Chengdu Institute of Organic Chemistry，the Chinese Academy of Sciences，Chengdu 610041，China)

Research progress on the synthesis of 2，3，5-trimethylhydroquinone were reviewed with 47 references.The synthetic method including 2，4，6-trimethylphenol method，phenol method，1，2，4-trimethylbenzene method，2，3，6-trimethylphenol method，isophorone oxidation and 3-pentanone method were discussed in detail，and the advantages and disadvantages of each synthetic method were highlighted.The process development is briefed.

Vitamine E;2，3，5-trimethylhydroquinone;synthesis;review

O625.4

A

1005-1511(2014)03-0423-06

2014-03-22

白元盛(1982-)，男，漢族，四川綿陽人，工程碩士研究生，主要從事不對稱合成的研究。

王立新，研究員，博士生導(dǎo)師，Tel.028-85255208，E-mail:wlxioc@cioc.ac.cn