酒石酸美托洛爾延遲緩釋片的制備

孫小彤，譚一寧，李巧云，鄒梅娟，程 剛

(沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016)

酒石酸美托洛爾延遲緩釋片的制備

孫小彤，譚一寧，李巧云，鄒梅娟，程 剛*

(沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016)

目的制備有機(jī)酸誘導(dǎo)型酒石酸美托洛爾延遲緩釋片，研究影響藥物釋放的主要因素。方法 采用濕法制粒法制備含藥片芯，在片芯中加入有機(jī)酸，片芯外依次包裹Opadry?II隔離層和Eudragit RS30D時(shí)滯層薄膜衣，通過有機(jī)酸與Eudragit RS30D發(fā)生離子交換，增大膜的通透性來制備延遲緩釋片?？疾炝擞袡C(jī)酸的含量和種類、時(shí)滯層包衣增重、釋放介質(zhì)和槳的轉(zhuǎn)速等因素對(duì)藥物釋放的影響，并根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析藥物釋放原理。結(jié)果 使用不同種類不同含量的有機(jī)酸可以得到時(shí)滯時(shí)間和釋藥速率不同的延遲緩釋制劑，當(dāng)片芯中酒石酸含量為15%(w/w)，時(shí)滯層包衣增重為6%(w/w)時(shí)，延遲緩釋片的時(shí)滯時(shí)間(釋放10% 的藥物所需時(shí)間)約為6 h，而8、12、16 h的釋放度分別為20%～35%、50%～70%、≥75%，符合睡前服藥、白天緩慢釋藥，并且覆蓋高血壓發(fā)作的兩個(gè)高峰期的要求。結(jié)論 通過改變有機(jī)酸的含量、種類和時(shí)滯層包衣增重可以得到適合于治療高血壓的延遲釋藥制劑。

藥劑學(xué)；延遲緩釋；有機(jī)酸誘導(dǎo)；酒石酸美托洛爾；體外釋藥

延遲起效型口服給藥系統(tǒng)是建立在時(shí)辰藥理學(xué)及時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)的原理上，根據(jù)疾病發(fā)作的時(shí)間規(guī)律適時(shí)地釋放有效劑量藥物的一種藥物釋放形式。正常健康人24 h內(nèi)的動(dòng)態(tài)血壓有一定的晝夜節(jié)律，即早上6∶00～10∶00、下午16∶00～18∶00血壓最高，晚間2∶00～3∶00時(shí)血壓最低。有70%伴靶器官損傷者和老年高血壓患者的血壓在早晨起床后隨活動(dòng)增多而急劇上升，故患者應(yīng)在早晨起床前服藥[1]。但是此時(shí)服藥不方便，若在睡前服藥，可能會(huì)因夜間血壓過低，導(dǎo)致腦血栓等。因此，制備睡前服藥、早晨起效的延遲釋放制劑比普通制劑更適合此類患者。

酒石酸美托洛爾是選擇性β1受體阻滯劑，是心血管疾病治療的一線用藥。目前，市售的美托洛爾劑型有片劑(普通片和緩釋片)、膠囊劑、注射劑，尚無針對(duì)高血壓和心絞痛的時(shí)辰節(jié)律性的酒石酸美托洛爾延遲緩釋制劑上市。本研究制備的有機(jī)酸誘導(dǎo)型延遲緩釋制劑的構(gòu)成如下：片芯中含有藥物和有機(jī)酸，外層為時(shí)滯層薄膜衣(使用滲透性包衣材料Eudragit RS)。酒石酸美托洛爾是有機(jī)酸鹽，它可以與Eudragit RS發(fā)生離子交換，從而增大膜的通透性，使包衣片中的藥物在一定的時(shí)滯時(shí)間后緩慢釋放，但是，為了得到時(shí)滯時(shí)間和釋藥速率適合的制劑，需要另外加入少量的有機(jī)酸來調(diào)節(jié)藥物的釋放行為。本文制備的酒石酸美托洛爾延遲緩釋片的制劑處方工藝簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。

1 儀器與材料

1.1 儀器

DP-120型單沖壓片機(jī)(東港市制藥設(shè)備廠)；BY300A型小型包衣機(jī)(上海黃海藥檢儀器廠)；UV-2000 紫外-可見分光光度計(jì)(美國(guó) Uuico 公司)；ZRS-8L 智能溶出試驗(yàn)儀(天津天大天發(fā)有限公司)；16 ～ 80 目(0.18～1.25 mm)標(biāo)準(zhǔn)分樣篩(河北安平縣分樣篩總廠)；SUNG-150 型電子天平(廈門恒協(xié)電子衡器有限公司)；BS110S 分析天平(北京塞多利斯儀器系統(tǒng)有限公司)；LD2025型空氣壓縮機(jī)(龍海力霸通用機(jī)械公司)。

1.2 材料

酒石酸美托洛爾(武漢鑫佳靈生物科技有限公司)；酒石酸、檸檬酸、丁二酸(天津市博迪化工有限公司)；dl-蘋果酸(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司)；Eudragit?RS30D(Evonik Rohm GmbH公司)；檸檬酸三乙酯(北京精求化工有限責(zé)任公司)；微晶纖維素(江蘇常熟藥用輔料有限公司)；Polyplasdone?XL-10(ISP Technologies, Inc.)；超細(xì)滑石粉(廣西龍勝華美滑石開發(fā)有限公司)；Opadry?II(上?？房蛋录夹g(shù)有限公司)；磷酸鈉(汕頭市西隴化工有限公司)；無水乙醇(山東禹王化工有限公司)；硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 酒石酸美托洛爾延遲起效型緩釋片的制備

2.1.1 含藥片芯的制備

片芯的基礎(chǔ)處方：每片中藥物含量為40%(w/w)，酒石酸含量為15%(w/w)，微晶纖維素含量為38% (w/w)，交聯(lián)聚維酮含量為5%(w/w)，硬脂酸鎂含量為2%(w/w)。

制備工藝：按基礎(chǔ)處方的配比稱量藥物和輔料(硬脂酸鎂除外)，過80目(0.18 mm)篩混合，以65%(v/v)乙醇溶液為潤(rùn)濕劑，制軟材，過16目(1.25 mm)篩制濕顆粒。在40 ℃ 烘箱中干燥3 h。過16目(1.25 mm)篩整粒，加入硬脂酸鎂混合后壓片。

2.1.2 隔離層包衣

包衣液處方：Opadry?II包衣粉用水配制成固體含量為20%(w/w)的包衣液。

制備工藝：將卡樂康的包衣粉Opadry?II過100目(0.154 mm)篩后均勻分散在水中，包衣過程中不斷攪拌，待片芯表面溫度達(dá)到約45 ℃ 后，控制包衣鍋轉(zhuǎn)速為10 ～15 r·min-1，包隔離層薄膜衣，理論包衣增重為4%(w/w)。

2.1.3 時(shí)滯層包衣

包衣液處方：Eudragit RS30D用量為40 g，檸檬酸三乙酯 2.4 g，超細(xì)滑石粉 6 g，水 72 g。

制備工藝：將超細(xì)滑石粉過100目(0.154 mm)篩后，均勻分散在檸檬酸三乙酯的水溶液中，將Eudragit RS30D均勻分散在上述溶液中即得到時(shí)滯層包衣液。包衣過程中不斷攪拌，待片芯表面溫度達(dá)到約37 ℃ 后，控制包衣鍋轉(zhuǎn)速為15 r·min-1左右，即可包裹時(shí)滯層薄膜衣，理論包衣增重為6%(w/w)。最后，將已經(jīng)包裹時(shí)滯層的片劑放入50 ℃ 烘箱中老化12 h，使時(shí)滯層薄膜衣老化后即得到酒石酸美托洛爾延遲緩釋片。

2.2 藥物含量的測(cè)定

取10片樣品研細(xì)，精密稱量細(xì)粉，用水溶解，過濾，于274 nm處測(cè)定吸光度值。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程：A= 0.003 8 C + 0.003 5(r=0.999 8)，計(jì)算每片中的藥物含量。

2.3 體外釋放度的測(cè)定

采用《中華人民共和國(guó)藥典》2010版二部附錄XC溶出度測(cè)定法第二法的裝置， 按照XD釋放度測(cè)定法第二法進(jìn)行測(cè)定。取本品，精密稱重后放入溶出杯中，介質(zhì)溫度為 (37± 0.5) ℃，轉(zhuǎn)速為50 r·min-1。釋放介質(zhì)在前2 h為750 mL鹽酸(0.1 mol·L-1)，2 h后加入250 mL磷酸鈉溶液(0.2 mol·L-1)，并調(diào)pH值至6.8，每小時(shí)取樣10 mL，并即時(shí)補(bǔ)充同溫度下的釋放介質(zhì)10 mL，樣品過0.8 μm微孔濾膜，取續(xù)濾液，按照紫外-可見分光光度法在274 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度值，根據(jù)當(dāng)天的標(biāo)準(zhǔn)曲線求算不同時(shí)間的樣品濃度。每個(gè)批次樣品做3個(gè)平行實(shí)驗(yàn)，取各組的平均值計(jì)算不同時(shí)間藥物的累積釋放百分率。

2.4 體外藥物釋放的影響因素考察

2.4.1 有機(jī)酸種類對(duì)體外釋藥的影響

在固定片芯處方中其他組分及包衣層不變的情況下，考察片芯中的有機(jī)酸分別為琥珀酸、dl-蘋果酸、酒石酸和檸檬酸時(shí)對(duì)制劑體外釋藥行為的影響，結(jié)果見圖1。

圖1 不同種類的有機(jī)酸對(duì)藥物釋放的影響Fig.1 Effects of different kinds of organic acid on the drug release profiles

由圖1可見，加入不同的有機(jī)酸時(shí)，藥物釋放的快慢順序?yàn)椋虹晁?、dl-蘋果酸、酒石酸、檸檬酸，同時(shí)，時(shí)滯時(shí)間也由短到長(zhǎng)。其中使用酒石酸的時(shí)滯時(shí)間(釋放10% 的藥物所需時(shí)間)為6 h，16 h時(shí)的累積釋藥量超過75%，符合治療高血壓的時(shí)滯要求，故選擇酒石酸作為該延遲緩釋制劑的有機(jī)酸。

Eudragit RS聚合物骨架中有季胺基團(tuán)，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，Eudragit RS膜在水中可以發(fā)生膨脹，其原理是：陰離子基團(tuán)之間相互排斥，形成微小的孔道，水分子可通過孔道滲入膜內(nèi)[2]。有機(jī)酸誘導(dǎo)型延遲制劑的釋藥機(jī)制的研究表明，釋放介質(zhì)通過滲透性包衣膜(Eudragit RS)上的孔道進(jìn)入片芯內(nèi)，使片芯中的藥物和有機(jī)酸溶解，溶解出的有機(jī)酸根陰離子與Eudragit RS的氯離子發(fā)生離子交換[3-4]。由于膜周圍的陰離子環(huán)境發(fā)生了改變，使膜的水化作用和滲透性均改變，進(jìn)而使釋藥速率發(fā)生了變化。Narisawa等[3]研究了有機(jī)酸根陰離子的濃度與釋放出的氯離子之間的關(guān)系，研究顯示，兩者呈線性正比關(guān)系，進(jìn)一步證明發(fā)生了離子交換作用。使用不同的有機(jī)酸，其離子交換效率也不同，故釋藥行為也不同。文獻(xiàn)報(bào)道[3-4]，有機(jī)酸的pKa1值越大，離子交換效率越高，Eudragit RS包衣膜的水化程度越大，滲透性越大，藥物釋放越快；除檸檬酸外(pKa1=3.13)，琥珀酸、dl-蘋果酸、酒石酸的pKa1值依次為4.21、3.40、3.03，隨著pKa1值的逐漸減小，藥物釋放依次減慢，該結(jié)果與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。因此，通過選用不同的有機(jī)酸或有機(jī)酸組合，可以得到不同時(shí)滯時(shí)間和不同釋藥速率的延遲緩釋制劑。

2.4.2 酒石酸含量對(duì)體外釋藥的影響

在固定片芯處方中其他組分及包衣層不變的情況下，考察酒石酸的含量分別為0%、5%、10%、15% 和20%(w/w)時(shí)對(duì)制劑釋藥行為的影響，結(jié)果見圖2。

圖2 不同酒石酸含量對(duì)藥物釋放的影響Fig.2 Effects of different amounts of tartaric acid on the drug release profiles

由圖2可見，當(dāng)固定包衣增重時(shí)，隨著片芯中酒石酸含量的增加，釋藥速率先增加后減小，在酒石酸含量為10%(w/w)時(shí)釋藥速率最快。但是，酒石酸含量為15%(w/w)時(shí)釋藥行為更加平穩(wěn)，且16 h時(shí)釋藥量約為80%，能覆蓋高血壓發(fā)作的兩個(gè)高峰期，故選擇酒石酸含量為15%(w/w)制備該延遲緩釋制劑。加入酒石酸后藥物的釋放速率先加快后減小，原因是：1) 離子交換使Eudragit RS膜的水化作用增強(qiáng)、滲透性增加、釋藥速率加快；2) 隨著酒石酸濃度的增加，交換出的氯離子增多，膜兩側(cè)的離子濃度差變小，滲透壓減小，水化程度降低，釋藥速率減慢。

2.4.3 時(shí)滯層包衣增重對(duì)體外釋藥的影響

在固定片芯處方及隔離層不變的情況下，考察時(shí)滯層Eudragit RS的理論包衣增重分別為4%、6%、8%(w/w)時(shí)對(duì)制劑釋藥行為的影響，結(jié)果見圖3。

圖3 時(shí)滯層包衣增重對(duì)藥物釋放的影響Fig.3 Effects of different coating levels of Eudragit RS30D on the drug release profiles

由圖3可見，隨著時(shí)滯層包衣增重的增加，時(shí)滯時(shí)間(釋放出10% 藥物所需的時(shí)間T10)也隨之延長(zhǎng)，釋藥速率減慢。當(dāng)包衣增重為4%(w/w)時(shí)，時(shí)滯后有明顯的突釋；包衣增重為6%(w/w)時(shí)，釋藥較平穩(wěn)；包衣增重為8%(w/w)時(shí)，18 h藥物釋放量為63%，釋放過慢。由此推測(cè)，當(dāng)包衣增重為4%(w/w)時(shí)，還未形成完整的包衣膜，釋藥過快；當(dāng)包衣增重為 8%(w/w)時(shí)，包衣膜太厚，釋藥路徑太長(zhǎng)，藥物釋放也比較慢，因此選擇時(shí)滯層包衣增重為 6%(w/w)制備該延遲緩釋制劑。

確定最終處方為：片芯中酒石酸含量為15%(w/w)，隔離層包衣增重為4%(w/w)，時(shí)滯層包衣增重為6%(w/w)。本文制備的酒石酸美托洛爾延遲緩釋制劑體外藥物釋放的時(shí)滯時(shí)間為6 h、16 h時(shí)釋藥量超過75%，因此，可以達(dá)到睡前服藥、日間緩慢釋藥的要求。

2.4.4 工藝重現(xiàn)性

根據(jù)最終處方和制備工藝條件，制備了3批酒石酸美托洛爾延遲緩釋片，進(jìn)行體外釋放度試驗(yàn)，結(jié)果見圖4。結(jié)果顯示，第一批與第二批、第一批與第三批制劑的相似因子分別為83.2和67.6，均大于50，可見本實(shí)驗(yàn)的制備工藝重現(xiàn)性良好。

圖4 三批延遲緩釋片的藥物釋放曲線(n=3)Fig.4 Drug release of three batches of delayed-onset sustained-release tablets (n=3)

2.4.5 釋放介質(zhì)對(duì)藥物釋放的影響

按最終處方和工藝制備一批酒石酸美托洛爾延遲緩釋片，考察了藥物在水、0.1 mol·L-1鹽酸和pH 值為 6.8 的磷酸鹽緩沖液(PBS)三種釋放介質(zhì)中的釋藥行為，結(jié)果見圖5。

圖5 釋放介質(zhì)對(duì)延遲緩釋片藥物釋放的影響(n=3)Fig.5 Effects of different media on the release behaviors of the delayed-onset sustained-release tablets (n=3)

由圖5可見，延遲緩釋片在水中和在pH 值為 6.8 的磷酸鹽緩沖液中制劑的相似因子為70.5，大于50，說明兩者無顯著差異；但是在0.1 mol·L-1鹽酸中，該延遲緩釋片的時(shí)滯時(shí)間為8 h，比在水中和pH值為 6.8的磷酸鹽緩沖液中延長(zhǎng)約2 h，且釋藥速率更快。因此，釋放介質(zhì)的最佳選擇方案是，前2 h用 0.1 mol·L-1的鹽酸，2 h后加入磷酸鈉溶液，并調(diào)節(jié)pH值為6.8，這樣更貼近人體生理環(huán)境。

2.4.6 槳轉(zhuǎn)速對(duì)藥物釋放的影響

按最終處方和工藝制備一批酒石酸美托洛爾延遲緩釋片，考察槳轉(zhuǎn)速分別為50、75、100 r·min-1時(shí)對(duì)制劑釋藥行為的影響，結(jié)果見圖6。結(jié)果顯示，50 r·min-1與75 r·min-1、50 r·min-1與100 r·min-1轉(zhuǎn)速下藥物釋放的相似因子分別為65.8和56.1，均大于50，可見轉(zhuǎn)速對(duì)藥物的釋放沒有顯著影響。

圖6 槳轉(zhuǎn)速對(duì)延遲緩釋片藥物釋放的影響(n=3)Fig.6 Effects of rotation speed on the release behaviors of the delayed-onset sustained-release tablets (n=3)

3 討論

本文制備的延遲緩釋片的處方中，酒石酸美托洛爾的含量為40%(w/w)，約相當(dāng)于9%(w/w)的酒石酸，即藥物本身參與了離子交換，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示酒石酸起到了延遲釋藥的效果，進(jìn)一步證實(shí)了有機(jī)酸在延遲制劑中的作用。同時(shí)，有機(jī)酸誘導(dǎo)法也適用于非有機(jī)酸鹽類藥物的延遲緩釋制劑的制備，例如：Narisawa等[5]制備了茶堿S型口服控釋小丸；Zhang 等[4]制備了法莫替丁口服脈沖釋藥微丸；Bodmeier等[6]制備了鹽酸地爾硫卓脈沖釋藥小丸。

有機(jī)酸誘導(dǎo)型定時(shí)給藥系統(tǒng)的釋藥機(jī)制可歸納為以下3點(diǎn)：1) 有機(jī)酸陰離子與Eudragit RS/RL的氯離子發(fā)生離子交換，膜的親水性改變，水化程度改變；2) 由于膜兩側(cè)的離子濃度差發(fā)生改變，滲透壓受到了影響，從而影響釋藥速率；3) 離子交換后，有機(jī)酸的憎水基團(tuán)的加入提高了膜的柔韌性，降低了膜對(duì)水化作用的斥力。

研究表明，有機(jī)酸的種類、含量組合不同，對(duì)藥物釋藥行為的影響也不同，可根據(jù)這一特點(diǎn)制備適用于不同疾病的緩釋制劑。在制備延遲緩釋制劑的過程中發(fā)現(xiàn)，隨著片芯中藥物和有機(jī)酸含量的增加，當(dāng)以水為黏合劑時(shí)，軟材的黏性逐步增大，顆粒的流動(dòng)性變差?？紤]到藥物和有機(jī)酸在乙醇中的溶解度比在水中要小，故選擇不同濃度的乙醇溶液作為黏合劑，結(jié)果顯示，隨著藥物和有機(jī)酸含量的增加，逐漸增加乙醇的濃度，可以得到流動(dòng)性好、符合制劑要求的的顆粒。

[1] 匡玉霞，付曉琴，劉生友. 高血壓病的最佳給藥時(shí)間探討[J].中國(guó)藥師, 2008,11(9)∶1113–1114.

[2] OKOR R S. Effect of polymer cation content on certain film properties[J]. J Pharm Pharmacol, 1982, 34(2)∶ 83–86.

[3] NARISAWA S, NAGATA M, HIRAKAWA Y, et al. An organic acid-induced sigmoidal release system for oral controlled-release preparations. 2. Permeability enhancement of Eudragit RS coating led by the physico-chemical interactions with organic acid[J]. J Pharm Sci, 1996, 85(3)∶ 184–188.

[4] ZHANG Li, CHEN Da-wei, GAO Zi-bin. Drug release mechanism of famotidine time-controlled release pellets[J]. Acta Pharm Sin, 2006, 41(9)∶873–877.

[5] NARISAWA S, NAGATA C, DANYOSHI H, et al. An organic acid-induced sigmoidal release system for oral controlledrelease preparations[J]. Pharm Res, 1994, 11(1)∶111–116.

[6] BODMEIER R, GUO X, SARABIA R E, et al. The influence of buffer species and strength on diltiazem HCl release from beads coated with the aqueous cationic polymer dispersions, Eudragit RS, RL 30D[J]. Pharm Res, 1996, 13(1)∶52–56.

Preparation of delayed-onset sustained-release metoprolol tartrate tablets

SUN Xiao-tong, TAN Yi-ning, LI Qiao-yun, ZOU Mei-juan, CHENG Gang*
(School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)

ObjectiveTo prepare organic acid-induced type delayed-onset sustained-release metoprolol tartrate tablets and to investigate the main factors affecting the in vitro release. Methods Wet granulation compression method was used to prepare tablet core with different amount of organic acid, then the tablet cores were coated with Opadry?II as the inner coating layer and Eudragit RS30D as the outer coating layer. Delayed release effect was based on increased membrane permeability by ion eхchange between organic acid and Eudragit RS30D. The factors including organic species, content of tartaric acid, coating levels of Eudragit RS30D, media and rotation speed, which influence the release behavior, were studied. Eхplore the mechanism of “organic acid-induced type drug delivery system” from the analysis of the results. Results Multiple lag time and drug release rates were achieved using different amounts of organic acid and different kinds of organic acids. The results of the in vitro drug release tests suggest that after the lag time (time to release 10% of the drug required) of 6 h, the amounts of drug release was more than 75% within 16 h when the weight gain of time-lag layer was 6%. Conclusion Delayed-release dosage forms that suitable for the treatment of high blood pressure can be obtained by the adjustment of amounts of organic acid, kinds of organic acids and coating levels of time-lag layer.

pharmaceutics; delayed-onset sustained-release; organic acid-induce; metoprolol tartrate; in vitro drug release

R94

A

(2014)06–0185–08

(本篇責(zé)任編輯：秦 昕)

2014–04–15

孫小彤(1991-)，女(漢族)，河南周口人，碩士研究生，E-mail tongerregnot@163.com;

*通訊作者：程剛(1963-)，男(漢族)，遼寧康平人，教授，博士，博士生導(dǎo)師，主要從事藥劑學(xué)研究，Tel.024-23986180, E-mail chenggang63@hotmail.com。