熱熔擠出技術(shù)制備硝苯地平固體分散體的研究

姚 情，唐 星

(沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016)

熱熔擠出技術(shù)制備硝苯地平固體分散體的研究

姚 情，唐 星*

(沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016)

目的利用熱熔擠出技術(shù)制備硝苯地平固體分散體，以增加其溶出速度和溶出度。方法 分別以PVP-VA64、PVP-S630和Soluplus為載體采用熱熔擠出技術(shù)制備固體分散體；利用熱分析法、X-射線粉末衍射、掃描電鏡和紅外光譜進(jìn)行表征，并按照《中華人民共和國(guó)藥典》的方法測(cè)定了硝苯地平、硝苯地平與載體的物理混合物以及硝苯地平固體分散體的體外溶出度。結(jié)果硝苯地平以無(wú)定形狀態(tài)存在于以PVP-VA64和PVP-S630為載體制備的固體分散體中，溶出速率和溶出度遠(yuǎn)高于以Soluplus為載體的固體分散體。結(jié)論 利用熱熔擠出技術(shù)，以PVP-VA64和PVP-S630為載體制備的固體分散體可以顯著提高硝苯地平的溶出速率和溶出度。

藥劑學(xué)；固體分散體；硝苯地平；熱熔擠出

硝苯地平是一種黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，無(wú)味，遇光不穩(wěn)定。硝苯地平為二氫吡啶類(lèi)鈣離子內(nèi)流阻滯劑或慢通道阻滯劑。經(jīng)過(guò)多年的臨床應(yīng)用和不斷地深入研究，目前硝苯地平已成為治療高血壓和心絞痛的首選藥物之一。由于硝苯地平在室溫下、在水中的溶解度僅為10 ng·mL-1，口服生物利用度很低，而且個(gè)體差異也較大，使其臨床應(yīng)用受到了限制，因此，尋求一種提高硝苯地平的溶出度[1]和生物利用度的方法，同時(shí)又能適合大量生產(chǎn)、適合患者服用的劑型是一個(gè)亟待解決的課題。

提高難溶性藥物溶出度常用的方法有微粉化技術(shù)和固體分散技術(shù)。藥物微粉化以后，表面自由能較大，有自發(fā)聚結(jié)的趨勢(shì)，降低了微粉化效果[2]；固體分散技術(shù)在改善藥物溶出方面有著突出的效果，但由于制備方法存在工藝復(fù)雜、重現(xiàn)性低、有機(jī)溶劑殘留等問(wèn)題[3]，使得工業(yè)化推廣難度較大。熱熔擠出技術(shù)(hot-melt eхtrusion technique, HME)是固體分散體技術(shù)中的一種，其工藝簡(jiǎn)單、自動(dòng)化程度高，該項(xiàng)技術(shù)不使用有機(jī)溶劑，克服了溶劑殘留問(wèn)題，又因其獨(dú)特的混合機(jī)理，使藥物在載體中能夠高度分散。通過(guò)優(yōu)選載體，可以使藥物以無(wú)定形狀態(tài)分散在載體中，或者是以分子狀態(tài)溶解在載體中，因此，HME技術(shù)用于提高難溶性藥物的溶出度，進(jìn)而在提高藥物的生物利用度方面有著明顯的優(yōu)勢(shì)[4]。

本研究采用HME技術(shù), 分別以PVP-VA64、PVP-S630和Soluplus三種水溶性載體制備硝苯地平固體分散體，并采用差示掃描量熱(DSC)法、粉末X-射線衍射(XPRD)法，以及紅外光譜(IR)法對(duì)三種固體分散體進(jìn)行了表征。結(jié)果顯示，硝苯地平與PVP-VA64和PVP-S630載體間有分子間作用力，藥物以無(wú)定形狀態(tài)分散在載體中，使藥物的溶出度大大提高，而在Soluplus為載體的固體分散體中，硝苯地平與載體無(wú)明顯的分子間作用力，藥物以部分微晶形式分散于載體中，藥物的溶出速率和溶出度均比在另外兩種載體中要小。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

同向雙螺桿擠出機(jī)TE–20(德國(guó)科倍隆–南京科亞分公司)；FA–1104 電子天平(上海民橋精密科學(xué)儀器有限公司)；DSC–60差示掃描量熱分析儀(日本島津公司)；熱重分析儀TGA–50(日本島津公司)；D/Maх–2400型X–射線熒光光譜儀(日本理學(xué)株式會(huì)社)；Bruker 6–55型紅外光譜儀(德國(guó)布魯克光譜儀器公司)；熱TM–1000型掃描電鏡(日本日立公司)；ZRS–8G藥物溶出度儀(天大天發(fā)科技有限公司)；HITACHI L–2000高效液相色譜儀(日本日立公司)。

1.2 試藥

原料硝苯地平(NFP，天津中安藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：TN2011130)；PVP-VA64(德國(guó)巴斯夫公司)；PVP-S630(上海卡樂(lè)康公司)；Soluplus(德國(guó)巴斯夫公司)。其他試劑為色譜純或分析純。

2 方法

2.1 物理混合物和固體分散體的制備

分別精密稱(chēng)取硝苯地平、PVP-VA64、PVP-S630 和 Soluplus( NFP 與載體的質(zhì)量比為 3∶7)，并在聚乙烯袋中混合 10 min，即得物理混合物 PM-VA64、PM-S630、PM-Solu。設(shè)定同向雙螺桿擠出機(jī)各區(qū)段至機(jī)頭的溫度依次為 120 ℃→180 ℃→180 ℃→180 ℃，螺桿轉(zhuǎn)速為 40 r·min-1，將硝苯地平與載體的物理混合物 200 g 置于加料斗中，物料經(jīng)擠出后由機(jī)頭?？滓詶l狀物形狀擠出。將擠出物盛接于鋁盤(pán)中，室溫冷卻，粉碎，過(guò) 80 目(0.180 mm)篩，得到固體分散體 SD-VA64、SD-S630 和SD-Solu，備用。

2.2 溶解度參數(shù)的計(jì)算

藥物和載體之間的相容性是影響熱熔擠出效果的一個(gè)關(guān)鍵因素。 相容性是指藥物和載體之間在不發(fā)生化學(xué)作用的前提下，分子間相互作用強(qiáng)弱的一個(gè)指標(biāo)。近年來(lái)，由 Hildebrand 提出的溶解度參數(shù)與熱力學(xué)及光譜學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，溶解度參數(shù)可以精確評(píng)價(jià)化合物之間的相容性。Hansen 等又進(jìn)一步提出了溶解度參數(shù)的計(jì)算法，即：將化合物的液態(tài)內(nèi)聚能視為色散力、極性力和氫鍵三種分子間作用力貢獻(xiàn)之和，其表達(dá)式如下：δ2t =δ2d +δ2p +δ2h。其中，δ2t 為總?cè)芙舛葏?shù)，δ2d 為色散溶解度參數(shù)，δ2p 為極性溶解度參數(shù)，δ2h 為氫鍵溶解度參數(shù)Fd、Fp、Ed 分別代表色散力、偶極相互作用、氫鍵相互作用，V 是藥物的摩爾體積或聚合物的重復(fù)結(jié)構(gòu)單元的體積。一般認(rèn)為當(dāng)兩種化合物的溶解度參數(shù)差時(shí)，兩者會(huì)顯示出良好的相容性，而當(dāng)時(shí)兩種物質(zhì)很可能不會(huì)相容。

2.3 固體分散體的表征

2.3.1 差示掃描量熱(DSC)法

采用 DSC–60 差示掃描量熱(differential scanning calorimetry，DSC)分析儀進(jìn)行測(cè)定。取硝苯地平原料藥或硝苯地平固體分散體適量，置于分析儀的鋁盤(pán)中，以氧化鋁為參比物，置氮?dú)饬髦?，溫度?30 ～ 200 ℃，以 5 ℃·min-1的速率升溫掃描。

2.3.2 紅外光譜( FT-IR)法

采用紅外光譜法分析藥物分子和輔料分子之間的相互作用。波數(shù)范圍為4 000～400cm-1，溴化鉀壓片法。

2.3.3 X-射線粉末衍射(XPRD)法

工作條件：CuKa 靶石墨單色器衍射束單色比，高壓 56 kV，單流 182 mA，掃描 2θ 角度為 5～45 °，掃描速度為 0.2 °·min-1。

2.3.4 掃描電鏡(SEM)法

將硝苯地平及其固體分散體黏附于鋁臺(tái)表面，表面噴金后，采用 5 kV 的加速電壓掃描其表面，并進(jìn)行拍照。

2.4 體外溶出度的測(cè)定

取硝苯地平 30 mg 及含有相同量藥物的物理混合物、固體分散體，采用《中華人民共和國(guó)藥典》2010 年版二部附錄 XC 規(guī)定的溶出度測(cè)定項(xiàng)下第二法裝置，以脫氣的蒸餾水為溶出介質(zhì)，水浴溫度為（37±0.5）°C，轉(zhuǎn)速為 100 r·min-1。分別于 5、15、30、45、60、120 min 取樣 5 mL，同時(shí)補(bǔ)加同溫度介質(zhì) 5 mL，用 0.8 μm 的濾頭過(guò)濾，得到續(xù)濾液備用。采用 HPLC 法測(cè)定各樣品中硝苯地平的含量，計(jì)算藥物累積釋放百分率。測(cè)定波長(zhǎng)為 235 nm，流動(dòng)相為甲醇-水(體積比 55 ∶ 45)，流速為 1.0 mL·min-1。

3 結(jié)果與討論

3.1 硝苯地平熱穩(wěn)定性和熔點(diǎn)

藥物的熔點(diǎn)和熱穩(wěn)定性是藥物進(jìn)行熱熔擠出操作時(shí)需要明確的重要參數(shù)和性質(zhì)。藥物的熱穩(wěn)定性決定著藥物是否可以應(yīng)用熱熔擠出技術(shù)進(jìn)行前處理，而擠出溫度的確定和載體的選擇都要根據(jù)藥物的熔點(diǎn)、熱穩(wěn)定性來(lái)進(jìn)行篩選。硝苯地平原料藥的熱重分析(TGA)及差示掃描量熱分析(DSC)測(cè)試結(jié)果見(jiàn)圖 1。結(jié)果顯示，藥物在 176 ℃ 附近有一明顯的吸熱峰，即為藥物的熔點(diǎn)；TGA 圖顯示藥物從 200 ℃ 開(kāi)始失重，因此藥物在處方研究過(guò)程中溫度應(yīng)低于 200 ℃，結(jié)合 TGA、DSC 的結(jié)果，最終選擇熱熔擠出溫度為 180 ℃。

圖 1 硝苯地平的熱分析結(jié)果(a DSC；b TGA)Fig.1 Thermograms of NFP(a DSC；b TGA)

3.2 三種載體的溶解度參數(shù)值

根據(jù)溶解度參數(shù)原理計(jì)算硝苯地平和三種水溶性載體 PVP-VA64、PVP-S630、Soluplus 的溶解度參數(shù)值(表 1)。結(jié)果顯示，三種水溶性載體與硝苯地平的溶解度參數(shù)之差Δδt 均小于7，表明三種載體材料與硝苯地平有較好的相容性，適合用作固體分散體的載體。

表 1 藥物和聚合物載體的溶解度參數(shù)計(jì)算Table 1 Calculated solubility parameters of NFP and polymers

3.3 固體分散體的物相鑒別

3.3.1 差示掃描量熱(DSC)分析

原料硝苯地平、硝苯地平與三種載體的物理混合物(PM)和硝苯地平與載體的固體分散體(SD)的DSC 測(cè)定結(jié)果見(jiàn)圖 2。由圖 2 可知，硝苯地平的物理混合物均有結(jié)晶峰存在，但是在水溶性載體作用下，其結(jié)晶峰位置較原料藥有所提前。在以VA64和S630水溶性載體形成的固體分散體中，藥物的結(jié)晶峰消失，并且有明顯的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變點(diǎn)，分別為78.9 ℃和73.8 ℃；而在Soluplus為載體的固體分散體中，其玻璃化轉(zhuǎn)化溫度為79.8 ℃，但是在171.8 ℃ 左右仍然有一個(gè)小熔融峰存在，表明硝苯地平在Soluplus載體中部分以微晶狀態(tài)存在。

圖 2 硝苯地平、物理混合物和固體分散體的DSC圖譜Fig.2 DSC thermograms of NFP, SD and PM

3.3.2 X-射線粉末衍射(XPRD)分析

原料硝苯地平、硝苯地平與三種載體的物理混合物(PM)和硝苯地平與載體的固體分散體(SD)的XPRD 測(cè)定結(jié)果見(jiàn)圖 3。由圖 3 可見(jiàn)，硝苯地平為典型的晶體化合物，在 8.086°、10.392°、11.746°、14.637°、16.208°、17.010°、19.550°、24.597° 處均存在明顯的晶體衍射峰。在物理混合物中，藥物的結(jié)晶峰都存在，而在固體分散體中，藥物的衍射峰消失，呈現(xiàn)載體性質(zhì)。結(jié)合 DSC 的結(jié)果可知，在 VA64 和 S630 載體中，藥物在固體分散體中以無(wú)定形狀態(tài)存在。由于 XPRD 的儀器靈敏度較低，一般認(rèn)為在結(jié)晶物質(zhì)低于 10% 時(shí)無(wú)法檢測(cè)，而在 SD-Solu 中硝苯地平以部分微晶形式存在，含量較低，故也沒(méi)有明顯的晶體衍射峰。

圖 3 硝苯地平、物理混合物和固體分散體的XPRD圖譜Fig.3 X-ray diffraction patterns of NFP, SD and PM

3.3.3 紅外光譜 ( FT-IR)分析

原料硝苯地平、硝苯地平與三種載體的物理混合物(PM)和硝苯地平與載體的固體分散體(SD)的FT-IR 測(cè)定結(jié)果見(jiàn)圖 4。由圖 4可見(jiàn)，在SD-VA64和SD-S630中，藥物的C=O特征峰從1 679 cm-1紅移至1 681 cm-1，且峰形變寬，強(qiáng)度變?nèi)?，此? 331 cm-1處的N-H峰在固體分散體中消失，提示在這兩種固體分散體中，藥物和載體之間存在著分子間作用力。而SD-Solu與PM-Solu相比無(wú)明顯的峰位移動(dòng)，表明硝苯地平與Soluplus在熱熔擠出之后，兩者并未產(chǎn)生分子間作用力或者是相互分子間作用力較小。

圖 4 硝苯地平、物理混合物和固體分散體的紅外光譜圖Fig.4 FT-IR spectra of NFP, SD and PM

3.3.4 掃描電鏡(SEM)分析

原料硝苯地平、硝苯地平與三種載體的固體分散體(SD)的 SEM 觀測(cè)結(jié)果見(jiàn)圖 5。

圖 5 硝苯地平和固體分散體的SEM照片F(xiàn)ig.5 SEM images of NFP and SD

3.4 固體分散體的溶出度

原料硝苯地平、硝苯地平與三種載體的物理混合物(PM)和硝苯地平與載體的固體分散體(SD)的體外溶出度測(cè)定結(jié)果見(jiàn)圖 6。

圖 6 硝苯地平、物理混合物和固體分散體的溶出曲線圖Fig.6 Dissolution profiles of NFP, PM and SD

從溶出結(jié)果可知，硝苯地平原料在水中、120 min內(nèi)僅溶出10%，而三種物理混合物和固體分散體的溶出度均有顯著提高。其中，SD-VA64、SD-S630的溶出度最高，在15 min即可達(dá)到全部釋放，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于不能完全釋放的PM-VA64和PM-S630。而以Soluplus為載體制備的SD-Solu在120 min可釋放80%，較其物理混合物的42% 也有明顯提高。說(shuō)明以PVP-VA64、PVP-S630、Soluplus為載體制備的固體分散體均能提高硝苯地平的溶出速率和溶出度，但是SD-Solu與SD-VA64和SD-S630相比，其溶出速率和溶出度均較低。這可能是由于Soluplus與藥物分子間無(wú)明顯分子間作用力，在30% 載藥量情況下就有結(jié)晶態(tài)的硝苯地平存在，限制了其溶出能力的提高和改善。

4 結(jié)論

本研究以溶解度參數(shù)驗(yàn)證了硝苯地平與PVP-VA64、PVP-S630和Soluplus的相容性。采用熱熔擠出法制備的固體分散體經(jīng)X-射線粉末衍射、掃描電鏡和紅外光譜鑒別藥物在載體中的狀態(tài)，證明了在PVP-VA64、PVP-S630載體中硝苯地平是以無(wú)定形狀態(tài)存在，且與載體有分子間作用力存在；而在與Soluplus的固體分散體中，一部分藥物以微晶狀態(tài)存在。體外溶出度試驗(yàn)結(jié)果表明，所選擇的3種固體分散體均可以增加藥物的溶出速率和溶出度，而且PVP-VA64和PVP-S630比Soluplus效果更佳明顯，說(shuō)明PVP-VA64和PVP-S630更適合作為硝苯地平利用熱熔擠出法制備固體分散體的載體。

參考文獻(xiàn)：

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[3] 楊睿,唐星,黃惠鋒. 熱熔擠出技術(shù)提高水飛薊素溶出度的初步研究[J]. 中國(guó)新藥雜志,2005,14(11)∶1305–1308.

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Study on nifedipine solid dispersion prepared by hot-melt extrusion

YAO Qing, TANG Xing*
(School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)

ObjectiveTo prepare and characterize solid dispersions of nifedipine with PVP-VA64，PVP-S630 and Soluplus with the intention to improve the dissolution profiles of nifedipine. Methods The solid dispersions were prepared by hot-melt eхtrusion. The properties of the solid dispersions was evaluated by DSC, XPRD, IR, SEM and dissolution studies. Results The results indicated that nifedipine was in the amorphous state when dispersed in the SD-VA64 or SD-S630, and partially in microcrystal state in the SD-Solu. The solid dispersions of nifedipine with PVP-VA64 and PVP-S630 markedly enhanced drug dissolution compared with pure nifedipine, physical miхture. Conclusions Dissolution of nifedipine was improved in solid dispersion using PVP-VA64 and PVP-S630 prepared by hot-melt eхtrusion.

∶pharmaceutics; solid dispersion; nifedipine; hot-melt eхtrusion

R94

A

（2014）06–0177–08

(本篇責(zé)任編輯：秦 昕)

2014–03–19

姚情(1987–), 女(漢族), 浙江嘉興人, 碩士研究生, Tel. 13504995261，E-mail yqpharm@163.com;

*通訊作者：唐星(1964– ), 男(漢族), 陜西商縣人, 教授, 主要從事口服微粒緩控釋制劑、中藥有效成分純品小分子注射劑、載藥脂肪乳劑、口服速釋制劑、難溶性藥物前處理等方面的研究，Tel. 024–23986343, E-mail tangpharm@sina.com。