結(jié)核性腦膜炎治療前后腦脊液動態(tài)變化的研究

吳年寶 曹 輝 王 欣

結(jié)核性腦膜炎（TBM）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的感染性疾病，是常見的致殘率與致死率頗高的重癥神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病。隨著世界性結(jié)核病的回升，TBM的發(fā)病率也明顯增加，成為威脅人類生命的主要肺外結(jié)核病，如不治療基本是100%的死亡［1］。到目前為止TBM的診斷仍然是一個挑戰(zhàn)。其腦脊液的培養(yǎng)敏感性是相當(dāng)?shù)?，且時間長，早期診斷、及時治療是抗結(jié)核性制度的關(guān)鍵因素，且最終決定患者的預(yù)后［2］。但僅根據(jù)常規(guī)腦脊液檢查、培養(yǎng)會給診斷帶來很大的困難，有很高的漏、誤診率。如臨床懷疑TBM而抗病毒、抗細(xì)菌治療無效果的情況下，試用抗結(jié)核藥物并比較治療前后臨床癥狀和CSF的變化成為診斷TBM比較可行的辦法之一。本研究對2009年4月～2011年6月南京腦科醫(yī)院診斷為TBM的42例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并比較抗結(jié)核治療前后CSF的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 男29例，女13例，最小的年齡21歲，最大的73歲，平均年齡（43±3.5）歲。既往有結(jié)核病接觸史4例。

1.2 臨床表現(xiàn) 急性起病6例，亞急性起病26例，慢性起病14例。有頭痛41例，發(fā)熱38例，體溫＞39℃有11例，體溫在38.1～38.9℃有19例，體溫在37.3～38℃度有8例。有嘔吐17例，精神癥狀3例，意識障礙5例，抽搐4例，外展神經(jīng)麻痹2例，視乳頭水腫12例，腦膜刺激征陽性26例。

1.3 實驗室及輔助檢查 胸部X線或胸部CT有結(jié)核或可疑有結(jié)核的6例，頭顱CT或MRI及增強有病灶者5例，腦積水1例。腦脊液或血液中ADA陽性13例，干擾素－γ陽性15例，結(jié)核抗體陽性6例，腦電圖異常以慢波為主16例，血生化有低Na＋和低Cl－者19例，CSF低Cl－、低糖者19例。

1.4 治療 入院后予靜滴異煙肼0.6 qd，口服異煙肼0.3，qd，po，利福平0.45，qd，po，吡嗪酰胺0.5，tid，po，乙胺丁醇0.75，qd，po，并予地塞米松10 mg靜滴，使用10～14 d，漸減量。如出現(xiàn)肝功能異常，使用谷胱甘肽保肝，如出現(xiàn)其他較嚴(yán)重的相關(guān)副作用，停相關(guān)的抗結(jié)核藥物，增加左氧氟沙星0.3靜滴，如顱內(nèi)壓較高，予甘露醇和甘油果糖脫水降壓。另外，予對癥、支持等治療。

1.5 CSF檢測 采取床邊側(cè)臥位腰椎穿刺法，分別于治療開始前、治療后7 d、治療后14 d行腰椎穿刺術(shù)，測定初壓，留取腦脊液送檢細(xì)胞學(xué)、常規(guī)、生化、免疫、ADA、干擾素－γ、結(jié)核抗體。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 16.00軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計數(shù)資料以百分率表示，采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié) 果

治療前、治療后1周及治療后2周CSF各項指標(biāo)見表1。治療1周后與治療前比較，細(xì)胞數(shù)、葡萄糖、蛋白、免疫白蛋白、免疫球蛋白、Cl－及壓力均下降（P＜0.05），治療2周后與治療前比較，除激活單核細(xì)胞數(shù)無明顯差異外，其他均有明顯差異（P＜0.05）。治療2周后雖然部分上述指標(biāo)呈進(jìn)一步下降趨勢，但與治療1周后比較，僅免疫白蛋白及免疫球蛋白的下降明顯（P＜0.05）。

表1 不同時期CSF細(xì)胞學(xué)各項指標(biāo)的比較

表2 不同時期CSF生化各項指標(biāo)的比較

3 討 論

我國是結(jié)核病高發(fā)國家之一，而診斷結(jié)腦的金標(biāo)準(zhǔn)為腦脊液找到結(jié)核桿菌（TB），但長期的臨床工作實踐表明，通過各種方法均未能提高腦脊液TB菌的檢出率［3］，TB菌培養(yǎng)雖可提高TB菌陽性率，但培養(yǎng)時間長（1～2個月），不利于及時診斷。聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測TB菌DNA片段快速診斷，靈敏度為30%～90%和特異性為95%～100%［4］，但其技術(shù)設(shè)備要求高。早期結(jié)腦患者頭顱CT及頭顱MRI掃描可完全正常，不利早期診斷，本組頭顱影像學(xué)檢查陽性為6例（14.2%），遠(yuǎn)低于文獻(xiàn)報道［5］，其可能與檢查較早有關(guān)。本組患者中腦電圖明顯異常者16例（38%），而腦電圖異常比臨床癥狀出現(xiàn)得早，有助于預(yù)后的判定但不能作為TB定性診斷的有效方法，可較好地反映患者病情輕重、病程經(jīng)過、治療效果及歸轉(zhuǎn)變化［6］。而診斷TBM仍主要靠腦脊液相關(guān)檢查，TB的腦脊液典型的表現(xiàn)：三高二低（高顱壓、多細(xì)胞、高蛋白、低糖、低氯），并有毛玻璃樣改變。但本組42例患者中無1例呈毛玻璃樣改變。本組典型三高二低的改變只有22例（45.45%）。所以其誤診率較高，有報道稱這種誤診率高達(dá)22%～30%［7］。目前不典型的原因主要有多個方面：人體對結(jié)核桿菌產(chǎn)生的變態(tài)反應(yīng)，出現(xiàn)腦膜刺激征需一定時間；在確診前不規(guī)范抗結(jié)核治療，早期濫用喹諾酮類或氨基糖甙類抗生素，單一應(yīng)用二線抗結(jié)核藥不能控制結(jié)核桿菌繁殖，卻使癥狀變得不典型；另外自身的免疫功能低等。臨床上TBM有時難與病毒性腦膜炎或化膿性腦膜炎鑒別，而治療的時間決定患者的預(yù)后。

Ramachandran等發(fā)現(xiàn)結(jié)腦開始治療時病期不同其病死率則明顯不同，早期開始治療病死率為9%，中期為25%，晚期為73%［8］。而治療的時間與患者的預(yù)后有很大的關(guān)系，高度懷疑結(jié)腦，早期抗結(jié)核治療后腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查的異常改變，特別是異常水平的動態(tài)變化，對結(jié)核性腦膜炎病情監(jiān)測、療效判斷均有較高價值。TBM早期以嗜中性粒細(xì)胞為主混合細(xì)胞，后期以淋巴細(xì)胞為主的混合性細(xì)胞學(xué)反應(yīng)。本組經(jīng)治療患者細(xì)胞總數(shù)下降，尤其第1次復(fù)查明顯（P＜0.05），且細(xì)胞學(xué)提示典型的改變，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。TBM腦脊液葡萄糖會降低是由于結(jié)核桿菌及炎癥反應(yīng)消耗了葡萄糖。但本組葡萄糖經(jīng)治療后2次復(fù)查無明顯提高，第1次反而下降，可能與患者起病時應(yīng)激狀態(tài)血糖升高或患者本身有糖尿病，應(yīng)激過后且經(jīng)調(diào)控血糖等治療，引起CSF葡萄糖順應(yīng)下降有關(guān)，所以早期CSF葡萄糖的改變可能不作為好轉(zhuǎn)的指標(biāo)，而根據(jù)Thwaites等對診斷結(jié)腦的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］，比較治療前后CSF糖／血糖的比值可能更有臨床意義。TBM腦脊液蛋白較高，是由于炎癥引起血－腦屏障發(fā)生改變，一般大于1～2 g，如腦脊液循環(huán)障礙，其蛋白可能高達(dá)10～20 g［10］，在本組患者中蛋白越高癥狀越嚴(yán)重，療程越長，預(yù)后越差，本組患者經(jīng)治療前后2次復(fù)查蛋白下降，2次復(fù)查差異都有統(tǒng)計學(xué)意義。TBM腦脊液中大部分會有低氯，研究表明其發(fā)生率較病腦和化腦發(fā)生率要高得多［11］。此是由于結(jié)核桿菌破壞了血—腦屏障中對氯離子起到主動轉(zhuǎn)運作用的酶，而使腦脊液中氯化物濃度降低，如炎癥會影響到丘腦下部視上核和室旁核也可引起低鈉、低氯血癥，本組患者中出現(xiàn)19例（占45.2%），較文獻(xiàn)報道偏低［10］。本組病例經(jīng)治療后CSF的氯持續(xù)升高，2次復(fù)查差異都有統(tǒng)計學(xué)意義。研究表明化膿性腦膜炎和結(jié)核性腦膜炎腦脊液中免疫蛋白（Ig）含量均明顯高于病毒性腦膜炎，甚至化膿性腦膜炎Ig M升高較結(jié)核性腦膜炎更顯著，故CSF中Ig測定有助于TBM診斷，但不能作為結(jié)核性腦膜炎診斷的確切依據(jù)［12，13］。本組治療前后2次比較免疫蛋白，其水平明顯改善，說明其對于病情好轉(zhuǎn)及預(yù)后有意義。對于腦脊液壓力，由于與醫(yī)師的操作、使用脫水藥物等因素有相關(guān)，臨床是否作為好轉(zhuǎn)的指標(biāo)，有待進(jìn)一步研究。如結(jié)合ADA及干擾素－γ等檢測對結(jié)核性腦膜炎的診斷也有較大的幫助。Correa等將CSF－ADA界定值為8.0 U／L時，對結(jié)核性腦膜炎診的敏感度為80%，特異性為91%［14］。馮品寧等設(shè)定大于6 U／L為陽性，則CSF的ADA測定對結(jié)核性腦膜炎診斷的敏感度為86%，特異性為93［15］。Luca等通過檢測 TBM患者CSF中的干擾素－γ輔助診斷TBM，其敏感性為96.1%［16］。

總之，TBM是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中致殘、致死率較高的疾病，高度疑診TBM，早期診斷性抗結(jié)核治療臨床癥狀好轉(zhuǎn)，再結(jié)合腦脊液前后比較及ADA和干擾素－γ，對于確診TB有重要的臨床意義，且避免進(jìn)一步誤診、誤治。

1 Katti MK.Pathogenesis，diagnosis，treatment，and outcome aspects of cerebral tuberculosis.Med Sci Monit，2004，10（5）：215－229.

2 Venkataswamy MM，Rafi W，Nagarathna S，Ravi V，Chandramuki A.Comparative evaluation of Bactec 460TB system and Lowenstein Jensen medium for the isolation of M.tuberculosis from cerebrospinal fluid samples of tuberculous meningitis pa－tients.Ind J Med Microbiol，2007，25（3）：236－240.

3 王翠蘭，劉梅仕.結(jié)核性腦膜炎腦脊液檢測項目研究的進(jìn)展.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2002，15（5）：314.

4 Desai D，Nataraj G，Kulkarni S，et al.Utility of the polymerase chain reaction in the diagnosis of tuberculous meningitis.Res Microbiol，2006，157（8）：967－970.

5 李 毅，王 仲.結(jié)核性腦膜炎的早期診斷標(biāo)準(zhǔn)分析.中華內(nèi)科雜志，2007，46（3）：217－219.

6 郭小藍(lán)，肖芝豹.38例結(jié)核性腦膜炎的臨床與腦電圖分析.實用醫(yī)技雜志，2008，8（23）：3085－3086.

7 魏澄云.成人結(jié)核性腦膜炎誤診問題（附26例報告）［J］.中華結(jié)核和呼吸系統(tǒng)疾病雜志，1998，7（3）：70.

8 Rmachandran P，Duraipndian M，Nagaraian M，et al.Three chemotherapy studies of tuberculous meningitis in children.Tubercle，1986，67（1）：17－19.

9 Thwaites GE，Bang ND，Dung NH，et al.Dexamethasone for the treatment of tuberculous meningitis in adolescents and adults.N Engl Med，2004，351（10）：1741－1751.

10 姜泗長，牟善初，黃志強，等.神經(jīng)內(nèi)科疾病病案分析.北京：科學(xué)出版社2010.79.

11 俞宏真，王治平，陳 瑩.兒童顱內(nèi)病變所致抗利尿激素分泌異常綜合征24例分析.臨床神經(jīng)電生理學(xué)雜志，2008，5（17）：297－300.

12 吳勝軍，周美霞，管茶英.腦脊液中免疫球蛋白、乳酸脫氫酶及腺苷脫氨酶檢測鑒別腦膜炎.全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2006，11（4）：446－448.

13 孟兆華.結(jié)核性腦膜炎的腦脊液免疫學(xué)診斷新進(jìn)展.國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志2006，27（5）：443－445.

14 Correa MF，Amiss E，Diaz D，et al.Diagnosis of tuberculosis Meningitis by detection of adenosine deaminase activity and amplify Ication of nucleotide sequences with PCR.Acta Cient Venez，2001，52（3）：52－54.

15 馮品寧，龍偉清，高 玲，等.腦脊液腺昔脫氨酶測定在結(jié)核性腦膜炎患者診斷中的價值.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報，2005，18（11）：114－116.

16 Luca MC，Petrovici CM，Vata A，et a1.Gamma interferon testing in blood and cerebrospinal fluid－rapid method for the diagnosis of tuberculous meningitis.Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi，2008，112（1）：108－110.